Сахароснижающие препараты и сердечно-сосудистый риск

Взаимосвязь между сахароснижающими препаратами и сердечно-сосудистым риском стала одним из основополагающих аспектов лечения сахарного диабета 2 типа, поскольку сегодня уже недопустимо оценивать лекарственное средство только по его способности снижать гликемию. В течение многих лет лечение было ориентировано почти исключительно на глюкозоцентрическую цель: снизить уровень гликированного гемоглобина, ограничить прогрессирование микрососудистых осложнений и скорректировать хроническую гипергликемию. Однако со временем стало очевидно, что реальное прогностическое бремя сахарного диабета 2 типа в значительной степени определяется его макрососудистыми осложнениями, такими как инфаркт миокарда, ишемический инсульт, сердечная недостаточность, сердечно-сосудистая смерть и прогрессирование кардиоренального заболевания. Следовательно, современный сахароснижающий препарат необходимо оценивать и по тому, как он влияет на судьбу сердца и сосудистой системы, а не только по его биохимическому воздействию на гликемию.

Эта смена парадигмы стала возможной благодаря крупным исследованиям сердечно-сосудистых исходов — рандомизированным исследованиям, предназначенным для оценки сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающего класса или его способности обеспечивать прогностическое преимущество. Эти исследования сформировали значительно более сложную картину, чем традиционные представления. Одни классы оказались в целом нейтральными в отношении крупных сердечно-сосудистых событий. Другие продемонстрировали специфические преимущества при атеросклеротическом заболевании. Третьи особенно заметно повлияли на риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности и кардиоренальную траекторию пациента. Поэтому в современной практике выбор препарата при сахарном диабете 2 типа должен учитывать конкретный сердечно-сосудистый фенотип: преобладание атеросклероза, сердечной недостаточности, диабетической нефропатии, ожирения с высоким кардиометаболическим риском либо предрасположенность к гипогликемии и аритмиям.

Сахарный диабет 2 типа представляет собой состояние хронического нарушения обмена веществ, одновременно ускоряющее атерогенез, эндотелиальную дисфункцию, сосудистое воспаление, окислительный стресс, тромбогенность, фиброз миокарда, ремоделирование желудочков и микрососудистое повреждение. Стойкая гипергликемия способствует образованию конечных продуктов гликирования, нарушает биодоступность оксида азота, усиливает сосудистую жёсткость и формирует провоспалительную среду, делающую атеросклеротическую бляшку менее стабильной. К этому добавляются инсулинорезистентность, висцеральное ожирение, гипертриглицеридемия, снижение холестерина липопротеинов высокой плотности, артериальная гипертензия и метаболический стеатоз печени — целый биологический комплекс, многократно увеличивающий риск сосудистых событий.

Сердце пациента с диабетом подвержено не только ишемическому риску. При сахарном диабете 2 типа часто формируется особая предрасположенность к сердечной недостаточности, обусловленная различными сочетаниями микроангиопатии, липотоксичности миокарда, нарушения энергетического обмена сердца, интерстициального фиброза, нейрогормональной активации и гемодинамической перегрузки. Поэтому у пациента могут развиваться не только инфаркт миокарда и инсульт, но и сердечная недостаточность как со сниженной, так и с сохранённой фракцией выброса. Это принципиально важно, поскольку объясняет, почему сахароснижающие препараты нельзя считать эквивалентными: одни классы преимущественно влияют на атеротромботический риск, другие более выраженно воздействуют на сердечную недостаточность, а третьи остаются нейтральными.

Гипогликемия также имеет сердечно-сосудистое значение. Лечение, повышающее частоту тяжёлых гипогликемических эпизодов, может провоцировать выброс катехоламинов, аритмии, ишемию, гемодинамическую нестабильность и ухудшение прогноза, особенно у пожилых пациентов, больных ишемической болезнью сердца или автономной нейропатией. Отсюда следует центральный принцип современной диабетологии: благоприятным для сердечно-сосудистой системы является не только препарат, снижающий риск инфаркта или сердечно-сосудистой смерти, но и средство, позволяющее контролировать диабет без добавления ятрогенных гемодинамических и аритмических рисков.

Таким образом, сердечно-сосудистый риск при сахарном диабете 2 типа не определяется одним механизмом и не может быть скорректирован одним показателем. Идеальный препарат должен воздействовать на эту сложную сеть, улучшая гликемию, массу тела, функцию почек, гемодинамическую нагрузку, метаболизм миокарда и безопасность в отношении гипогликемии. Именно из такого комплексного подхода формируется современная иерархия сахароснижающих классов с точки зрения сердечно-сосудистого риска.

Оценка сердечно-сосудистого риска должна предшествовать назначению препарата, а не следовать за ним. Первый шаг — установить наличие документированного атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, то есть инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, коронарной или периферической реваскуляризации, ишемического инсульта, транзиторной ишемической атаки либо симптомного заболевания периферических артерий в анамнезе. В этом контексте сахароснижающая терапия становится частью вторичной профилактики, а выбор смещается в сторону препаратов с доказанным благоприятным влиянием на крупные сердечно-сосудистые события.

Второй этап — определить наличие сердечной недостаточности, даже при отсутствии явного коронарного заболевания. Госпитализации по поводу сердечной недостаточности, снижение переносимости физической нагрузки, отёки, повышение натрийуретических пептидов или эхокардиографические признаки систолической либо диастолической дисфункции глубоко меняют стратегию. При таком фенотипе препараты, уменьшающие риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности, приобретают приоритет, который может превосходить значение чистой сахароснижающей эффективности.

Третий элемент — наличие хронической болезни почек, поскольку при диабете сердце и почки имеют чрезвычайно тесную патогенетическую связь. Альбуминурия, снижение расчётной скорости клубочковой фильтрации, прогрессирование нефропатии и кардиоренальная перегрузка придают особую ценность препаратам, одновременно защищающим оба органа. Поэтому современная оценка сердечно-сосудистого риска при диабете фактически является кардиоренальной оценкой.

Наконец, необходимо учитывать ожирение, возраст, хрупкость, риск гипогликемии, панкреатит в анамнезе, желудочно-кишечную переносимость, предрасположенность к инфекциям мочеполовой системы, артериальное давление, волемический статус и общий терапевтический контекст. Пациенту с висцеральным ожирением и высоким атеросклеротическим риском требуется иной препарат, чем пожилому пациенту с сердечной недостаточностью, сниженной фильтрацией и частыми гипогликемиями. Правильный кардиометаболический выбор всегда зависит от фенотипа.

• Наличие клинически манифестного атеросклероза.
• Наличие сердечной недостаточности или высокого риска госпитализации.
• Наличие хронической болезни почек с альбуминурией или без неё.
• Риск гипогликемии, масса тела, возраст, хрупкость и переносимость.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа глубоко изменили лечение сахарного диабета 2 типа, доказав, что сахароснижающий препарат способен улучшать сердечно-сосудистый прогноз посредством механизмов, выходящих далеко за рамки снижения гликемии. Воздействуя на проксимальные почечные канальцы, эти препараты уменьшают реабсорбцию глюкозы и натрия, вызывая глюкозурию, натрийурез и перестройку канальцево-клубочковой обратной связи. Клинически это приводит к уменьшению объёмной перегрузки, снижению внутриклубочкового давления, небольшому снижению артериального давления, умеренной потере массы тела и улучшению кардиоренальной физиологии.

Исследование EMPA-REG OUTCOME показало, что эмпаглифлозин у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием снижал риск комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт, с особенно выраженным эффектом в отношении сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. Впоследствии CANVAS и DECLARE-TIMI 58 подтвердили профиль класса, несмотря на различия популяций и величины эффекта по отдельным конечным точкам. Клинический вывод оказался однозначным: ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа не только безопасны для сердечно-сосудистой системы, но и обладают защитным действием при определённых фенотипах.

С практической точки зрения наиболее устойчивое и воспроизводимое преимущество этого класса относится к сердечной недостаточности и кардиоренальной траектории. Поэтому у пациентов с установленной сердечной недостаточностью или хронической болезнью почек данный класс сегодня обычно занимает приоритетное положение. Его преимущества частично не зависят от снижения гликемии, что объясняет сохранение пользы даже при уменьшении сахароснижающей эффективности по мере ухудшения клубочковой фильтрации.

Обратной стороной является необходимость избирательного подхода к безопасности. Эти препараты требуют осторожности у пациентов, предрасположенных к эугликемическому диабетическому кетоацидозу, обезвоживанию, артериальной гипотензии, генитальным грибковым инфекциям, а также при снижении потребления пищи и остром стрессе. Поэтому их сердечно-сосудистую ценность нельзя трактовать как автоматическое показание к назначению вне клинического контекста. Класс обладает мощным прогностическим эффектом, но требует обучения пациента, временной отмены в дни острого заболевания и правильного отбора больных.

Тем не менее в общей оценке ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа сегодня являются классом с наиболее убедительным обоснованием, когда сахарный диабет 2 типа сочетается с сердечной недостаточностью, диабетической нефропатией или необходимостью структурной кардиоренальной защиты.

Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 открыли второе крупное направление сердечно-сосудистой защиты при сахарном диабете 2 типа. В отличие от ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, их отличительное действие в большей степени связано со снижением атеротромботического риска, массы тела и артериального давления, а также с благоприятным влиянием на многие компоненты кардиометаболического риска. Эти препараты усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, уменьшают неадекватную секрецию глюкагона, в различной степени замедляют опорожнение желудка и усиливают чувство насыщения. Однако их сердечно-сосудистое действие нельзя объяснить только улучшением гликемического контроля или снижением массы тела: вероятно, оно включает также сосудистые, противовоспалительные и антиатерогенные эффекты.

Исследование LEADER показало, что лираглутид снижает частоту крупных сердечно-сосудистых событий — комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт, — у пациентов высокого риска. SUSTAIN-6 продемонстрировало сердечно-сосудистую пользу семаглутида, а REWIND показало, что дулаглутид способен снижать сердечно-сосудистый риск и в популяции, менее строго отобранной для чистой вторичной профилактики и более близкой к реальной клинической практике. Эти данные вывели класс в число приоритетных средств у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием или очень высоким риском.

В клинической практике агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 особенно ценны при сочетании с ожирением, высоким атеросклеротическим риском, необходимостью существенно снизить гликированный гемоглобин и стремлением избежать гипогликемии. Способность уменьшать массу тела часто делает их более стратегически значимыми, чем классы с высокой сахароснижающей эффективностью, но нейтральным или неблагоприятным влиянием на массу тела.

К этому классу добавился тирзепатид — двойной агонист рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и глюкагоноподобного пептида-1. Он обладает особенно выраженным метаболическим действием в отношении гликемии и массы тела. В исследовании SURPASS-CVOT у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием тирзепатид продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с дулаглутидом в отношении комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт, но не показал превосходства по той же первичной конечной точке. Следовательно, сегодня тирзепатид является очень сильным кардиометаболическим вариантом благодаря влиянию на гликемию и массу тела, однако его сердечно-сосудистое место следует интерпретировать с учётом сравнения не с плацебо, а с активным препаратом, уже обладающим кардиопротективным действием.

Основными ограничениями этих методов лечения остаются желудочно-кишечная переносимость, необходимость постепенной титрации, осторожность при выраженном гастропарезе и поиск баланса между эффективностью и клинической приемлемостью. Несмотря на это, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ожирением и атеросклеротическим риском инкретиновая терапия является одним из наиболее рациональных столпов современной сердечно-сосудистой медицины.

Метформин сохраняет важную роль в лечении сахарного диабета 2 типа благодаря низкому риску гипогликемии, невысокой стоимости, хорошей начальной эффективности и длительному клиническому опыту. Исторически он считался базовым препаратом также из-за потенциальной сердечно-сосудистой пользы, отмеченной в ранних исследованиях, однако в современной парадигме его положение изменилось: он остаётся весьма полезным, но сам по себе уже недостаточен для формирования кардиоренальной стратегии. У пациента с атеросклерозом, сердечной недостаточностью или нефропатией метформин часто служит базовой поддержкой, а не главным фактором прогностического преимущества.

Пиоглитазон требует более тонкой оценки. Как агонист гамма-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом, он улучшает чувствительность к инсулину и изменяет метаболизм жировой ткани и печени. В исследовании PROactive отмечен благоприятный сигнал по некоторым вторичным макрососудистым конечным точкам, что указывает на возможную антиатеросклеротическую пользу у отдельных пациентов с выраженной инсулинорезистентностью. Однако отёки, увеличение массы тела и риск ухудшения или провокации сердечной недостаточности существенно ограничивают его применение у пациентов с гемодинамической уязвимостью. Поэтому пиоглитазон нельзя безусловно исключать по сердечно-сосудистым причинам, но применять его следует только после тщательной оценки клинического фенотипа.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 продемонстрировали преимущественно нейтральный сердечно-сосудистый профиль. Исследования TECOS с ситаглиптином, EXAMINE с алоглиптином и CARMELINA с линаглиптином подтвердили общую сердечно-сосудистую безопасность, но не выявили снижения атеротромботических событий. Саксаглиптин отличается от остальных: в SAVOR-TIMI 53 было отмечено увеличение числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, что обусловило необходимость осторожности, особенно у пациентов с уже существующей сердечной недостаточностью или высоким риском её развития. Поэтому класс сохраняет значение для пациентов, которым важны простота, пероральный приём и низкая вероятность гипогликемии, но не является первым выбором, когда главная задача — сердечно-сосудистая защита.

Производные сульфонилмочевины исторически занимают промежуточное и более спорное положение. Опасения по поводу сердечно-сосудистой токсичности в основном относились к препаратам старых поколений и трудным для интерпретации наблюдательным данным. Более современные исследования, включая CAROLINA для глимепирида, поставили под сомнение неизбежное повышение частоты крупных сердечно-сосудистых событий и показали скорее общую нейтральность по сравнению с препаратом сравнения. Однако главной проблемой класса остаются повышенный риск гипогликемии и возможное увеличение массы тела — два фактора, способных косвенно ухудшать сердечно-сосудистый профиль хрупкого пациента. Поэтому сегодня производные сульфонилмочевины менее привлекательны при наличии альтернатив с низким риском гипогликемии и доказанной кардиоренальной пользой.

Инсулин нельзя упрощённо считать «хорошим» или «плохим» для сердечно-сосудистой системы. Исследования ORIGIN и DEVOTE продемонстрировали общую сердечно-сосудистую нейтральность соответственно гларгина и деглудека; различия преимущественно касались риска гипогликемии, а не крупных сердечно-сосудистых событий. В клинической практике инсулин остаётся незаменимым при необходимости быстрого контроля, очень высокой гликемии или тяжёлом истощении резерва бета-клеток. Однако у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском стратегия, основанная только на инсулине без препаратов с доказанной кардиоренальной пользой, может быть менее современной с прогностической точки зрения.

У пациента с манифестным атеросклерозом, то есть инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или заболеванием периферических артерий в анамнезе, выбор обычно склоняется в пользу агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 с доказанным благоприятным влиянием на крупные сердечно-сосудистые события; при наличии кардиоренальных показаний их можно сочетать с ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2 типа. При таком фенотипе лечение не должно ограничиваться гликемией, а должно включать высокоинтенсивную терапию статинами, антиагрегантную терапию при наличии показаний, контроль артериального давления и отказ от курения. Сахароснижающий препарат становится одним из компонентов вторичной профилактики.

У пациента с сердечной недостаточностью, особенно при наличии госпитализаций в анамнезе или клинических признаков застоя, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа приобретают особый приоритет. В этой ситуации инкретиновый класс может быть полезен для гликемического контроля и снижения массы тела, но наиболее непосредственно риск госпитализации и кардиоренальную динамику изменяет ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 типа. Напротив, пиоглитазон обычно неблагоприятен, а саксаглиптин требует осторожности.

У пациента с кардиоренальным заболеванием, то есть диабетом в сочетании со сниженной фильтрацией, альбуминурией и высоким сердечно-сосудистым риском, наиболее эффективной часто является комбинированная логика: метформин при возможности, ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 типа для кардиоренальной защиты и, при необходимости дополнительного гликемического контроля и антиатеросклеротической пользы, добавление длительно действующего агониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1 с доказанным сердечно-сосудистым эффектом. Этот подход отражает современную концепцию мультитаргетной терапии.

У пациента с клинически значимым ожирением и высоким сердечно-сосудистым риском инкретиновые агонисты и тирзепатид приобретают дополнительную ценность, поскольку снижение массы тела само становится сердечно-сосудистым вмешательством. Уменьшение висцеральной жировой ткани, артериального давления, метаболического стеатоза печени и системного воспаления может глубже изменить траекторию риска, чем простое снижение гликированного гемоглобина препаратами, нейтральными в отношении массы тела.

У пожилого и хрупкого пациента, при падениях в анамнезе или аритмической уязвимости главным критерием может стать предотвращение гипогликемии. В этом случае производные сульфонилмочевины и сложные схемы инсулинотерапии становятся менее привлекательными, а предпочтение отдаётся препаратам с низким риском гипогликемии при условии их совместимости с функцией почек, нутритивным статусом и общей переносимостью.

Сердечно-сосудистый риск сахароснижающего препарата зависит не только от исследований жёстких конечных точек, но и от его косвенного влияния на факторы, определяющие прогноз. Первый из них — гипогликемия. Препарат, повышающий риск тяжёлых гипогликемических эпизодов, способен провоцировать ишемические, аритмические или травматические события, особенно у пожилых пациентов, больных ишемической болезнью сердца или автономной нейропатией. Поэтому преимуществом метформина, ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1, тирзепатида и ингибиторов дипептидилпептидазы-4 является также косвенная сердечно-сосудистая безопасность.

Вторая переменная — масса тела. Препараты, способствующие её увеличению, такие как инсулин, а иногда производные сульфонилмочевины или пиоглитазон, могут усугублять кардиометаболический риск при отсутствии чёткого компенсирующего обоснования. Напротив, инкретиновая терапия и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа способны снижать массу тела или как минимум не допускать дальнейшего накопления жировой ткани, что благоприятно отражается на артериальном давлении, обструктивном апноэ сна, воспалительном статусе и функции сердца.

Третья переменная — артериальное давление и управление объёмом жидкости. Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа часто обеспечивают небольшое, но клинически полезное снижение давления и деконгестивный эффект. Это преимущество следует использовать у пациентов с сердечной недостаточностью или объёмной перегрузкой, но применять с осторожностью у хрупких больных и лиц с риском гипотензии, особенно уже получающих диуретики.

Четвёртый фактор — приверженность лечению. Высокоэффективный, но плохо переносимый, дорогой или воспринимаемый как чрезмерно сложный препарат может оказаться неэффективным в реальной жизни. С сердечно-сосудистой точки зрения даже лучшая молекула теряет прогностическую эффективность, если пациент прекращает лечение, принимает препарат нерегулярно или не понимает, как действовать при интеркуррентном заболевании. Поэтому сердечно-сосудистая медицина диабета неотделима от терапевтического обучения.

Ни один сахароснижающий препарат сам по себе не устраняет весь сердечно-сосудистый риск пациента с сахарным диабетом 2 типа. Даже при использовании средства с доказанным влиянием на крупные сердечно-сосудистые события результат зависит от сочетания со всеми остальными компонентами профилактики. Статины, контроль артериального давления, ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при наличии показаний, антиагрегантная терапия в соответствующих клинических ситуациях, отказ от курения, физическая активность, средиземноморский рацион, снижение массы тела и лечение хронической болезни почек остаются обязательными.

Следовательно, сахароснижающий препарат следует рассматривать как часть комплексной сердечно-сосудистой стратегии. Например, у пациента с перенесённым инфарктом и ожирением агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 или тирзепатид может действовать синергично со статином и антигипертензивной терапией. У пациента с сердечной недостаточностью и альбуминурией ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 типа входит в терапевтическую систему, включающую контроль давления, нефропротекцию и мониторинг объёма жидкости. У пожилого хрупкого пациента выбор может быть ориентирован на безопасность в отношении гипогликемии и упрощение терапии.

Это означает, что правильный вопрос заключается не только в том, какой препарат абстрактно «полезен для сердца», а в том, какой препарат лучше всего соответствует реальному сердечно-сосудистому профилю пациента. Персонализация — не организационная формальность, а наиболее строгая форма доказательной медицины. Современные рекомендации сходятся именно в этом: у пациентов с сахарным диабетом 2 типа медикаментозное лечение следует всегда строить исходя из сердечно-сосудистых и почечных сопутствующих заболеваний, а не только из уровня гликемии.

Сегодня выбор сахароснижающего препарата имеет конкретное прогностическое значение. Речь идёт уже не только о том, насколько снизится гликированный гемоглобин в ближайшие месяцы, но и о влиянии на риск инфаркта миокарда, инсульта, сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу сердечной недостаточности и прогрессирования кардиоренального синдрома в последующие годы. Эта трансформация сблизила диабетолога и терапевта с кардиологом и нефрологом, поскольку назначение сахароснижающей терапии стало актом профилактической сердечно-сосудистой медицины.

В практическом отношении классы сахароснижающих препаратов сегодня можно расположить вдоль определённого спектра. Некоторые преимущественно кардиопротективны при конкретных фенотипах: ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа — при сердечной недостаточности и для кардиоренальной защиты, а некоторые агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 — при атеросклерозе и для снижения частоты крупных сердечно-сосудистых событий. Другие преимущественно сердечно-сосудисто нейтральны, то есть не причиняют вреда, но и не обеспечивают убедительной защиты по жёстким конечным точкам; к ним относятся многие ингибиторы дипептидилпептидазы-4, базальный инсулин и, согласно современным данным, глимепирид. Третьи требуют тщательного отбора, поскольку благоприятный метаболический профиль может ограничиваться сердечно-сосудистым контекстом, как в случае пиоглитазона.

Прогноз зависит и от времени выбора. Слишком позднее назначение препаратов с кардиоренальной ценностью означает утрату клинически значимого окна защиты. Аналогично, длительное продолжение менее стратегичной терапии после развития у пациента атеросклероза, сердечной недостаточности или хронической болезни почек означает приверженность устаревшей диабетологии. Поэтому современное лечение сахарного диабета 2 типа требует непрерывного обновления знаний, критической оценки исследований и умения интегрировать препарат в естественное течение заболевания.

В заключение следует отметить, что взаимосвязь между сахароснижающими препаратами и сердечно-сосудистым риском превратила лечение диабета в дисциплину, всё больше ориентированную на прогноз и всё меньше — исключительно на гликемию. Лучшим является не препарат, сильнее всех снижающий гликированный гемоглобин вообще, а средство, которое у конкретного пациента одновременно улучшает метаболический контроль, безопасность, массу тела, защиту сердца и защиту почек.