Диабетический кетоацидоз

Диабетический кетоацидоз — это острое метаболическое неотложное состояние, обусловленное выраженным абсолютным или относительным дефицитом инсулина в сочетании с избытком контринсулярных гормонов, прежде всего глюкагона, катехоламинов, кортизола и гормона роста. Результатом становится чётко определённая патофизиологическая триада: гипергликемия, гиперкетонемия и метаболический ацидоз с высокой анионной разницей. Традиционно это состояние считается типичным для сахарного диабета 1-го типа, однако оно может возникать и при сахарном диабете 2-го типа на фоне тяжёлого метаболического стресса, инфекций, прекращения инсулинотерапии, панкреатита, инфаркта миокарда, инсульта, беременности или лечения ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2). Клиническое повреждение обусловлено не одним изменённым показателем, а сочетанием обезвоживания, общего дефицита электролитов, прогрессирующего ацидоза, нарушения тканевой перфузии и активации системных катаболических механизмов, которые без быстрого устранения могут привести к шоку, органной недостаточности и смерти.

С эпидемиологической точки зрения диабетический кетоацидоз является одной из основных причин экстренной госпитализации при диабете, особенно у молодых пациентов с диабетом 1-го типа, однако сегодня его клиническое значение велико и у взрослых с диабетом 2-го типа, у лиц с впервые диагностированным диабетом и у пациентов, подвергшихся воздействию ятрогенных или интеркуррентных провоцирующих факторов. В последние годы несколько исследований зафиксировали увеличение числа госпитализаций по поводу диабетического кетоацидоза; это связано как с ростом распространённости диабета, так и с увеличением выживаемости сложных пациентов, применением препаратов, способных способствовать развитию эугликемических форм, а также сохранением образовательных, социальных и организационных проблем, препятствующих профилактике. В системах здравоохранения с высокими ресурсами летальность среди своевременно леченных взрослых в настоящее время обычно ниже 1%, но возрастает при пожилом возрасте, задержке диагностики, тяжёлых сопутствующих заболеваниях, сепсисе, органной недостаточности, беременности и смешанных формах с гиперосмолярным состоянием. У детей прогноз при правильном лечении обычно благоприятный, однако наиболее опасным осложнением остаётся повреждение головного мозга, связанное с кетоацидозом, — редкое событие, сопровождающееся значительной летальностью и возможными стойкими неврологическими последствиями.

Причинная последовательность, приводящая к диабетическому кетоацидозу, почти всегда начинается с клинически значимого дефицита инсулина. При сахарном диабете 1-го типа он может быть следствием полного прекращения или выраженного уменьшения дозы экзогенного инсулина, неисправности инсулиновой помпы, ошибок в ведении терапии либо первым проявлением заболевания у ранее не диагностированного пациента. При сахарном диабете 2-го типа остаточная секреция инсулина обычно защищает от выраженного кетогенеза, однако этот барьер может быть преодолён при резком увеличении потребности в инсулине или при уже существенно сниженной эндогенной секреции. В таких обстоятельствах действуют хорошо известные провоцирующие факторы: инфекции, интеркуррентные заболевания с лихорадкой, пневмония, инфекции мочевых путей, сепсис, острый инфаркт миокарда, инсульт, острый панкреатит, хирургические вмешательства, травмы, злоупотребление алкоголем, применение глюкокортикоидов, симпатомиметиков или антипсихотических препаратов, продолжительная рвота, длительное голодание, беременность и применение ингибиторов SGLT2.

После развития дефицита инсулина метаболизм переходит из анаболического состояния в катаболическое. Ослабление действия инсулина в периферических тканях уменьшает утилизацию глюкозы мышцами и жировой тканью, тогда как повышение уровней глюкагона, адреналина, кортизола и гормона роста усиливает печёночные глюконеогенез и гликогенолиз. Таким образом, печень начинает избыточно продуцировать глюкозу именно тогда, когда инсулинозависимые ткани теряют способность её поглощать. Это приводит к быстрому росту гликемии выше почечного порога, вызывая глюкозурию и осмотический диурез. Потеря воды с мочой сопровождается потерей натрия, калия, хлора, фосфатов, магния и других растворённых веществ, что вызывает прогрессирующее уменьшение объёма внеклеточной жидкости и снижение почечного кровотока. Это ещё больше усугубляет гипергликемию, поскольку почки выводят меньше глюкозы и кетоновых тел, формируя самоподдерживающийся порочный круг.

Одновременно в жировой ткани отсутствие тормозящего действия инсулина активирует гормончувствительную липазу и ускоряет липолиз. Высвобождающиеся в кровоток свободные жирные кислоты поступают в печень, где подвергаются митохондриальному бета-окислению. При высоком соотношении глюкагон/инсулин печёночный метаболизм направляет большие количества ацетил-коэнзима A на кетогенез, а не в цикл Кребса. В результате образуются ацетоацетат и бета-гидроксибутират со вторичным образованием ацетона. При диабетическом кетоацидозе бета-гидроксибутират часто становится преобладающим кетоновым телом, поскольку митохондриальное окислительно-восстановительное состояние способствует превращению ацетоацетата в его восстановленную форму. Это имеет большое клиническое значение: распространённые мочевые тесты на основе нитропруссида выявляют главным образом ацетоацетат и ацетон, но недооценивают уровень бета-гидроксибутирата, поэтому его прямое определение в крови надёжнее для диагностики и мониторинга.

Накопление кетоновых тел вызывает метаболический ацидоз с высокой анионной разницей. Ацидемия снижает сократимость миокарда, способствует вазодилатации и гемодинамическим нарушениям, стимулирует дыхательный центр с появлением характерного дыхания Куссмауля и способствует развитию тошноты, рвоты, боли в животе и изменения психического статуса. Организм пытается нейтрализовать кислотную нагрузку за счёт расходования бикарбоната, но когда образование кетонов превышает компенсаторные возможности, ацидоз быстро прогрессирует. Состояние усугубляется гиповолемией, которая повышает продукцию лактата вследствие относительной гипоперфузии и снижает почечный клиренс органических кислот.

Патофизиология обмена калия требует особого внимания, поскольку его исходный уровень в сыворотке может быть нормальным или повышенным при наличии выраженного общего дефицита калия в организме. Дефицит инсулина и ацидоз способствуют перемещению калия из внутриклеточного пространства во внеклеточное, тогда как осмотический диурез увеличивает его потерю с мочой. После начала инсулинотерапии и коррекции ацидоза калий возвращается в клетки, и его концентрация в крови может быстро снизиться, если не проводить мониторинг и восполнение. Это один из наиболее критических этапов лечения, поскольку ятрогенная гипокалиемия способна вызвать аритмии, мышечную слабость и дыхательную недостаточность.

Существуют патофизиологические варианты, требующие отдельного подхода. Наиболее важный из них — эугликемический диабетический кетоацидоз, при котором ацидоз и кетоз присутствуют даже без выраженного повышения гликемии. Этой форме способствуют голодание, рвота, беременность, ограниченное потребление углеводов, частичное введение инсулина и особенно ингибиторы SGLT2 — препараты, усиливающие выведение глюкозы с мочой и способные маскировать тяжесть кризиса. Клиническая опасность у таких пациентов заключается в задержке диагностики: отсутствие выраженной гипергликемии может привести к недооценке развивающегося кетоацидоза. Другой вариант — смешанная форма с гиперосмолярным гипергликемическим состоянием, при которой одновременно присутствуют тяжёлое обезвоживание, гиперосмоляльность и значимый кетоз. В таких случаях прогноз обычно хуже, а мониторинг должен быть ещё более тщательным.

У детей и подростков патофизиологический процесс аналогичен, однако развивающийся мозг, по-видимому, более уязвим к быстрым осмотическим, воспалительным и перфузионным изменениям. Повреждение головного мозга при кетоацидозе нельзя объяснить только изолированным осмотическим отёком; сегодня его рассматривают как результат сочетания исходной церебральной гипоперфузии, реперфузии, нарушения гематоэнцефалического барьера, действия воспалительных медиаторов, изменений транспорта воды и растворённых веществ, а в некоторых случаях — ятрогенных факторов, связанных со слишком агрессивной коррекцией отдельных показателей. Поэтому ведение детей требует строгих протоколов, постепенной коррекции и непрерывного неврологического наблюдения.

По данным анамнеза диабетический кетоацидоз часто представляет собой конечный этап продромального периода ухудшения метаболического контроля. В предшествующие часы или дни пациент обычно отмечает полиурию, выраженную полидипсию, нарастающую астению, быстрое снижение массы тела, сухость во рту и ухудшение контроля гликемии. По мере развития кризиса появляются тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, выраженная слабость и снижение переносимости физической нагрузки. У пациентов с впервые диагностированным диабетом эти симптомы могли сохраняться неделями, оставаясь нераспознанными; у пациентов с уже известным диабетом анамнез часто выявляет пропуски введения инсулина, неисправность инфузионного устройства, недавнее инфекционное заболевание, обезвоживание или состояние острого стресса.

Респираторные проявления нередко характерны. Пациент может жаловаться на одышку или ощущение нехватки воздуха, однако при объективном обследовании прежде всего выявляется дыхание Куссмауля — глубокое, регулярное и напряжённое дыхание, представляющее собой компенсаторную попытку вывести углекислый газ и уменьшить ацидемию. Выдыхаемый воздух может иметь классический фруктовый запах ацетона, хотя этот признак непостоянен и сам по себе недостаточен для диагностики. Боль в животе иногда бывает очень интенсивной и имитирует острый хирургический живот; однако при тяжёлом ацидозе и выраженном кетозе она часто является частью метаболической картины и уменьшается по мере коррекции кризиса. Тем не менее нельзя автоматически объяснять боль только кетоацидозом, поскольку острый панкреатит, абдоминальный сепсис или другое неотложное хирургическое состояние могут быть его провоцирующей причиной.

При объективном обследовании преобладают признаки обезвоживания и нарушения кровообращения. Слизистые сухие, тургор кожи снижен, глаза запавшие, частота сердечных сокращений повышена, артериальное давление нормально-низкое или, в наиболее тяжёлых случаях, выраженно снижено. Диурез, если он ещё сохраняется, уменьшается по мере усугубления гиповолемии. Температура тела может быть нормальной или пониженной даже при инфекции, поэтому отсутствие лихорадки не исключает септический провоцирующий фактор. Психический статус варьирует от сохранённого бодрствования до сонливости, спутанности сознания, оглушения и комы; вероятность неврологических нарушений возрастает с тяжестью ацидоза, гиперосмоляльности и сопутствующих заболеваний.

Клиническая картина частично зависит от контекста. При впервые выявленном диабете 1-го типа, особенно у детей, кетоацидоз может стать дебютом заболевания и проявляться быстрым снижением массы тела, вторичным энурезом, неутолимой жаждой, рвотой и необычным дыханием. У взрослого с диабетом 2-го типа он может возникнуть на фоне тяжёлой инфекции, сепсиса, инфаркта миокарда или терапии ингибиторами SGLT2 и иметь менее классический профиль — иногда с менее выраженной гипергликемией, но значимым кетозом. При беременности настороженность должна быть ещё выше, поскольку кетоацидоз может возникать раньше, прогрессировать быстрее и в немалой доле случаев сопровождаться незначительным повышением гликемии.

У детей и подростков клиническая оценка должна быть направлена на раннее выявление любых признаков возможного поражения головного мозга. Нарастающая головная боль, раздражительность, психомоторная заторможенность, снижение балла по шкале комы Глазго, относительная брадикардия, артериальная гипертензия, неукротимая рвота, внезапное недержание мочи, дезориентация и очаговая неврологическая симптоматика требуют немедленной повторной оценки, поскольку могут предшествовать клинически явному повреждению мозга. У взрослых изменение психического статуса также является признаком тяжести и требует более интенсивного уровня помощи.

Диагностический алгоритм при диабетическом кетоацидозе должен быть быстрым, последовательным и направленным на подтверждение трёх компонентов: гипергликемии или диабета в анамнезе, значимой кетонемии и метаболического ацидоза. Первичное обследование включает определение глюкозы плазмы или капиллярной крови, газовый анализ венозной или артериальной крови, электролитов сыворотки, бикарбоната, креатинина, азота мочевины, расчётной или измеренной осмоляльности, бета-гидроксибутирата крови, общий анализ крови, анализ мочи, электрокардиограмму и непрерывный мониторинг жизненно важных показателей. Определение бета-гидроксибутирата в крови сегодня считается наиболее прямым и патофизиологически обоснованным показателем кетоза, тогда как исследование только кетонов мочи может вводить в заблуждение как в начале заболевания, так и во время лечения.

Дифференциальную диагностику метаболического ацидоза с высокой анионной разницей следует проводить всегда, однако в клинической практике сочетание гипергликемии или диабета в анамнезе, повышенной кетонемии и сниженного бикарбоната делает диабетический кетоацидоз весьма вероятным. Тем не менее его необходимо отличать от алкогольного кетоацидоза, кетоза при длительном голодании, лактацидоза, далеко зашедшей почечной недостаточности, отравления салицилатами, метанолом или этиленгликолем и других форм ацидоза с высокой анионной разницей. Эугликемический диабетический кетоацидоз требует особого внимания, поскольку гликемия может не достигать классически ожидаемых значений. В таких случаях подозрение возникает при сочетании ацидоза, кетоза и соответствующего клинического контекста, особенно терапии ингибиторами SGLT2, беременности, голодания, рвоты или уменьшенного потребления углеводов.

После подтверждения кризиса необходимо определить его тяжесть, провоцирующий фактор и возможные осложнения. Уровень натрия следует интерпретировать с поправкой на гипергликемию, поскольку измеренное значение может быть ложно изменено вследствие осмотического сдвига. Оценка калия требует крайней осторожности: нормальная калиемия не исключает выраженного общего дефицита калия в организме. Анионная разница полезна для подтверждения наличия неизмеряемых кислот и наблюдения за динамикой, но не заменяет определение бета-гидроксибутирата. При лихорадке, значительном лейкоцитозе, респираторных симптомах, дизурии, боли в животе или гемодинамической нестабильности активно ищут провоцирующие факторы с помощью посевов крови, посева мочи, рентгенографии грудной клетки, определения липазы, тропонина и других исследований, выбранных в соответствии с клинической ситуацией.

Согласно международному консенсусному докладу 2024 года по гипергликемическим кризам у взрослых, диагностика диабетического кетоацидоза требует одновременного наличия гипергликемии или диабета в анамнезе, значимого кетоза и метаболического ацидоза. В педиатрии рекомендации Международного общества детского и подросткового диабета сохраняют сходное по основным принципам биохимическое определение, уделяя особое внимание измерению бета-гидроксибутирата и выделению случаев, требующих интенсивного лечения.

Официальные диагностические критерии диабетического кетоацидоза

• Глюкоза плазмы ≥200 мг/дл либо известный сахарный диабет в анамнезе, с учётом того, что при эугликемических формах гликемия может быть ниже
• Значимая кетонемия с уровнем бета-гидроксибутирата ≥3,0 ммоль/л либо умеренная или выраженная кетонурия, если определение в крови недоступно
• Метаболический ацидоз с pH венозной или артериальной крови <7,30 либо бикарбонатом сыворотки <18 ммоль/л

Классификация тяжести у взрослых основывается на выраженности ацидоза, степени гиперкетонемии и психическом статусе. На практике разделение на лёгкую, среднетяжёлую и тяжёлую формы помогает определить место лечения, интенсивность мониторинга и показания к госпитализации в отделение интенсивной или промежуточной терапии. Формы с нарушением психического статуса, артериальной гипотензией, шоком, значимым острым повреждением почек, гипоксемией, инфарктом миокарда, сепсисом или сочетанием с гиперосмолярным состоянием требуют более высокого уровня помощи. При лёгких неосложнённых формах некоторые рекомендации и недавние исследования допускают у отобранных пациентов применение быстродействующего инсулина подкожно по структурированным протоколам, однако такая стратегия требует опытного персонала, тщательного мониторинга и отсутствия признаков нестабильности.

Кризис можно считать разрешившимся только после фактической коррекции кетоза и ацидоза. Нормализации гликемии недостаточно, поскольку гипергликемия часто устраняется раньше кетоацидотического компонента. Поэтому инсулинотерапию нельзя прекращать, основываясь только на уровне глюкозы. Согласно консенсусному докладу 2024 года, разрешение диабетического кетоацидоза определяется достижением очень низкой кетонемии — уровня бета-гидроксибутирата менее 0,6 ммоль/л — в сочетании с венозным pH не менее 7,3 или бикарбонатом не менее 18 ммоль/л. Это принципиально важно, поскольку слишком раннее прекращение инфузии инсулина создаёт риск рецидива.

Лечение диабетического кетоацидоза основано на четырёх неразделимых компонентах: восполнении жидкости, введении инсулина, коррекции электролитных нарушений и выявлении провоцирующего фактора. Ни один из этих компонентов сам по себе не является достаточным. Начальная инфузионная терапия направлена на восстановление тканевой перфузии, улучшение клубочковой фильтрации и начало снижения гликемии за счёт разведения и увеличения почечного клиренса глюкозы. У взрослых обычно применяют изотонические кристаллоиды, выбирая раствор и скорость введения с учётом гемодинамики, скорректированного натрия, функции сердца и почек. У детей регидратацию следует проводить более осторожно, рассчитывая и распределяя её во времени по специальным протоколам, чтобы снизить риск повреждения головного мозга при ненадлежащей коррекции.

Инсулин является патогенетической терапией, поскольку подавляет липолиз и кетогенез, снижает продукцию глюкозы печенью и способствует её периферической утилизации. Основным методом при среднетяжёлых и тяжёлых формах остаётся непрерывная внутривенная инфузия обычного инсулина, тогда как при лёгких неосложнённых формах у отобранных пациентов можно рассмотреть частое подкожное введение быстродействующих аналогов. Однако до начала инсулинотерапии необходимо знать уровень калия в сыворотке, поскольку при выраженно низкой калиемии введение инсулина следует отложить до начала адекватной коррекции. Когда во время лечения гликемия снижается, внутривенно добавляют глюкозу не потому, что кризис уже разрешился, а чтобы продолжать инсулинотерапию до полного устранения кетоацидоза.

Коррекция калия — наиболее сложный аспект лечения. Почти у всех пациентов с диабетическим кетоацидозом имеется общий дефицит калия в организме, даже если при поступлении калиемия выглядит нормальной или даже повышенной. Восполнение подбирают с учётом исходного значения, функции почек, диуреза и темпа коррекции. Уровни фосфата и магния следует контролировать, однако рутинное введение фосфата не рекомендуется, поскольку не показало общего клинического преимущества; оно обосновано при тяжёлой гипофосфатемии, дыхательной недостаточности, дисфункции миокарда или гемолитической анемии. Бикарбонат также не следует применять систематически: при стандартных формах он не улучшает исходы и может увеличить риск гипокалиемии и парадоксального внутриклеточного ацидоза. Его использование ограничивается отдельными случаями крайнего ацидоза в соответствии со специализированными протоколами.

Лечение провоцирующего фактора является неотъемлемой частью помощи. Инфекция требует целенаправленной антимикробной терапии, острый коронарный синдром — соответствующего кардиологического ведения, панкреатит необходимо распознать и лечить как таковой, неисправность инсулиновой помпы следует немедленно устранить, а ингибиторы SGLT2 при подозрении на кетоацидоз — отменить. При беременности необходима тесная координация неотложной медицины, диабетологии, акушерства и анестезиологии, поскольку стабилизация состояния матери является первой мерой для улучшения прогноза плода. В периоперационном периоде пациенты, принимающие ингибиторы SGLT2, должны отменять препарат за несколько дней до вмешательства в соответствии с действующими рекомендациями, чтобы снизить риск эугликемических форм.

Переход с внутривенного инсулина на подкожную терапию необходимо тщательно планировать. Инфузию нельзя прекращать до выполнения биохимических критериев разрешения и восстановления способности пациента принимать пищу. Первую дозу подкожного базального инсулина следует ввести с достаточным временным перекрытием до прекращения внутривенной инфузии, чтобы избежать периода отсутствия действия инсулина и раннего рецидива. Этот этап особенно важен у пациентов с впервые диагностированным диабетом, пользователей инсулиновой помпы и лиц, у которых кризис развился вследствие низкой приверженности лечению.

Прогноз зависит от скорости диагностики, правильности начального лечения, возраста, сопутствующих заболеваний и провоцирующей причины. В хорошо организованных медицинских учреждениях прогноз изолированного диабетического кетоацидоза обычно благоприятный, однако существенно ухудшается при сепсисе, полиорганной недостаточности, гиперосмолярном состоянии, беременности, позднем обращении за помощью или повреждении головного мозга. В долгосрочной перспективе прогноз не ограничивается выздоровлением после острого эпизода: кетоацидоз часто указывает на сохраняющиеся проблемы в ведении диабета, такие как социальная уязвимость, расстройства пищевого поведения, депрессия, недостаточный доступ к инсулину или низкий уровень терапевтического обучения. Поэтому каждая госпитализация должна завершаться реальным планом профилактики рецидивов.

Осложнения диабетического кетоацидоза обусловлены как самим заболеванием, так и его лечением. Наиболее непосредственным является тяжёлое обезвоживание с гиповолемией, которое может прогрессировать до артериальной гипотензии, шока и преренального или смешанного острого повреждения почек. Снижение тканевой перфузии способствует повышению лактата, усугубляет нарушение психического статуса и затрудняет почечный клиренс глюкозы и кетоновых тел. Если провоцирующей причиной служит сепсис или инфаркт миокарда, гемодинамическая нестабильность может быть ещё более выраженной, и клинически важно отличать последствия метаболического кризиса от проявлений сопутствующего заболевания.

Нарушения обмена калия относятся к наиболее опасным осложнениям. Исходная гиперкалиемия может вызывать нарушения проводимости и аритмии, однако во время лечения основным риском нередко становится быстро развивающаяся гипокалиемия вследствие перемещения калия в клетки, особенно если инсулин начинают вводить без надлежащего мониторинга или необоснованно применяют бикарбонат. Гипофосфатемия и гипомагниемия также могут стать клинически значимыми, способствуя мышечной слабости, дыхательной недостаточности, сердечным и нервно-мышечным нарушениям.

Классическим, но часто недооценённым осложнением является отёк головного мозга, или, точнее, повреждение головного мозга, связанное с диабетическим кетоацидозом, особенно опасное в детском возрасте. Его патогенез, по-видимому, многофакторный и включает исходную церебральную гипоперфузию, воспалительные процессы, нарушение гематоэнцефалического барьера и возможные последствия ненадлежащей осмотической коррекции. К тревожным признакам относятся нарастающая головная боль, брадикардия, ухудшение уровня сознания, повторная рвота, внезапное недержание мочи, очаговая симптоматика и судороги. Это осложнение требует немедленного распознавания и неотложного лечения с уменьшением скорости инфузии жидкости и проведением осмотической терапии по специализированному протоколу.

К другим осложнениям относятся отёк лёгких, аспирация содержимого в дыхательные пути у пациентов с рвотой или угнетением сознания, венозный тромбоз при выраженном обезвоживании и неподвижности, рабдомиолиз, сопутствующий или провоцирующий панкреатит и сердечные аритмии. У некоторых пациентов, особенно при смешанных формах или в пожилом возрасте, может развиться сопутствующее гиперосмолярное состояние, увеличивающее неврологический риск и летальность. Ранний рецидив является частым организационным осложнением, если переход с внутривенного инсулина на подкожную терапию проведён неправильно или провоцирующий фактор фактически не устранён.

Наконец, существует менее заметное, но очень важное системное прогностическое осложнение — повторное развитие заболевания. Повторные эпизоды диабетического кетоацидоза выявляют пациентов высокого риска, для которых часто характерны финансовые трудности, ограниченный доступ к медицинской помощи, психические расстройства, зависимости, низкая медицинская грамотность или подростковые и семейные проблемы. У таких пациентов вторичная профилактика не может ограничиваться назначением лекарств: она должна включать структурированное терапевтическое обучение, психосоциальную оценку, упрощённый доступ к средствам самоконтроля, инструкции на период заболевания, мониторинг кетонов и пересмотр схемы инсулинотерапии.