Диабетическая нефропатия

Диабетическая нефропатия, которую сегодня правильнее рассматривать в рамках более широкого понятия диабетической болезни почек (diabetic kidney disease, DKD), является хроническим почечным проявлением сахарного диабета и одной из основных причин хронической болезни почек (chronic kidney disease, CKD) и терминальной почечной недостаточности в мире. Классический термин «диабетическая нефропатия» прежде обозначал главным образом форму со структурно типичным диабетическим клубочковым поражением, тогда как современное понятие DKD включает весь спектр почечного поражения при диабете: классические альбуминурические фенотипы, состояния с прогрессирующим снижением клубочковой фильтрации без значимой альбуминурии и формы с сочетанием клубочковых, тубулоинтерстициальных и сосудистых повреждений. Поэтому в клинической практике диабетическая нефропатия представляет не единую линейную морфологическую сущность, а анатомо-клинический континуум, в котором диабет служит двигателем гемодинамического, метаболического, воспалительного и фибротического повреждения.

Её значение огромно, поскольку почки при диабете являются не только микрососудистым органом-мишенью, но и усилителем системного риска. При появлении альбуминурии и снижении клубочковой фильтрации резко возрастает вероятность сердечно-сосудистых событий, сердечной недостаточности, госпитализации, лекарственной уязвимости, анемии, минеральных и костных нарушений и прогрессирования до необходимости диализа или трансплантации. Поэтому диабетическую нефропатию следует рассматривать не как обычное позднее осложнение, а как истинный прогностический водораздел в естественном течении диабета. Раннее выявление также принципиально важно, поскольку многие наиболее эффективные методы лечения лучше действуют на начальных и промежуточных стадиях, когда повреждение ещё не стало необратимо рубцовым.

С эпидемиологической точки зрения поражение почек затрагивает очень значительную долю людей с сахарным диабетом. Согласно наиболее современным обобщённым данным, ХБП имеется примерно у 20–40% пациентов с диабетом; показатели варьируют в зависимости от возраста, длительности заболевания, типа диабета, наличия артериальной гипертензии, ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний, а также от чувствительности методов выявления альбуминурии и снижения клубочковой фильтрации. Это означает, что у значительной части диабетической популяции уже имеется документируемое поражение почек даже при отсутствии симптомов. Увеличение продолжительности жизни пациентов с диабетом, глобальный рост распространённости сахарного диабета 2 типа и признание неальбуминурических фенотипов позволяют ожидать дальнейшего увеличения общей клинической нагрузки, связанной с этой патологией, в ближайшие годы.

Достоверной этиологической причиной диабетической нефропатии является сахарный диабет, то есть длительное существование почек в биологической среде, определяемой гипергликемией, нарушениями инсулинового обмена, внутрипочечной гемодинамической дисфункцией и хронической воспалительной активацией. Однако одного наличия диабета недостаточно для объяснения выраженной клинической вариабельности у пациентов. Риск и скорость прогрессирования модифицируют хорошо документированные факторы, включая длительность диабета, неудовлетворительный гликемический контроль, артериальную гипертензию, генетическую предрасположенность, висцеральное ожирение, дислипидемию, пол, курение, этническую принадлежность, возраст, исходно уменьшенную массу нефронов, повторные эпизоды острого повреждения почек и наличие других микрососудистых осложнений. Связь с диабетической ретинопатией особенно полезна в клиническом отношении, поскольку сочетание этих двух осложнений усиливает предположение о системной диабетической микроангиопатии, хотя отсутствие ретинопатии никоим образом не исключает диабетическую нефропатию, особенно при сахарном диабете 2 типа.

Первым важным патофизиологическим этапом является клубочковая гиперфильтрация, особенно значимая на ранних стадиях заболевания. В диабетической почке усиливается проксимальная канальцевая реабсорбция глюкозы и натрия, чему способствует в том числе активность натрий-глюкозного котранспортёра 2 типа. В результате к плотному пятну поступает меньше натрия, нарушается тубулогломерулярная обратная связь и возникает вазодилатация приносящей артериолы. Одновременно активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы усиливает сужение выносящей артериолы. Совокупным результатом становится повышение внутриклубочкового давления. Первоначально компенсаторное, со временем это состояние приобретает патогенный характер, поскольку подвергает клубочковый капиллярный пучок хроническому механическому стрессу, ускоряющему повреждение фильтрационного барьера.

К гемодинамическому стрессу присоединяется метаболическое повреждение, обусловленное хронической гипергликемией. Неферментативное гликирование белков и липидов приводит к образованию конечных продуктов усиленного гликирования, которые накапливаются в базальной мембране клубочков, мезангии и сосудистой стенке, изменяя структурные свойства внеклеточного матрикса и активируя провоспалительные рецепторы. Одновременно возрастает образование активных форм кислорода, изменяется внутриклеточная передача сигналов, опосредованная протеинкиназой C, активируются профибротические пути, включая transforming growth factor beta и connective tissue growth factor, и усиливается продукция медиаторов, способствующих расширению мезангия, отложению матрикса и повышению жёсткости почечного микроциркуляторного русла. Таким образом, диабетический клубочек одновременно подвергается биохимическому повреждению и аномальной гемодинамической нагрузке.

Клубочковый фильтрационный барьер, состоящий из фенестрированного эндотелия, базальной мембраны клубочка и подоцитов, является одной из центральных мишеней патологического процесса. Эндотелий частично утрачивает защитный гликокаликс и становится более проницаемым; базальная мембрана утолщается и ремоделируется; подоциты, имеющие ключевое значение для целостности щелевой диафрагмы, испытывают метаболический стресс, претерпевают перестройку цитоскелета, отслаиваются и уменьшаются в числе. Потеря подоцитов представляет собой крайне важный этап, поскольку способствует появлению альбуминурии и предрасполагает к прогрессирующему гломерулосклерозу. При классическом фенотипе клиническим проявлением этого повреждения становится стойкая альбуминурия, сначала умеренно, а затем выраженно повышенная, хотя в настоящее время ясно, что не у всех пациентов заболевание развивается по такой линейной траектории.

В мезангии постепенно развивается расширение внеклеточного матрикса, уменьшающее полезную площадь капилляров для обмена и способствующее формированию типичных узловых поражений — узелков Киммельстила—Уилсона. Со стороны сосудов часто выявляется гиалиновый артериолосклероз как приносящих, так и выносящих артериол — гистологический признак, весьма характерный для хронического диабетического повреждения. В тубулоинтерстициальном компартменте возникают атрофия канальцев, хроническое воспаление, интерстициальный фиброз и разрежение перитубулярных капилляров. Этот тубулоинтерстициальный компонент имеет решающее прогностическое значение, поскольку часто тесно коррелирует с утратой функции почек и объясняет, почему диабетическая нефропатия не является исключительно заболеванием клубочков.

Ещё одним принципиально важным аспектом является всё более признаваемая роль тубулоинтерстициальной гипоксии. При диабете почки потребляют больше кислорода вследствие усиленной канальцевой реабсорбции, тогда как микрососудистое русло, которое должно обеспечивать эту потребность, постепенно повреждается. Возникает дисбаланс между потребностью в кислороде и его доступностью, усиливающий митохондриальную дисфункцию, окислительный стресс и активацию фиброза. Этот механизм помогает понять, почему повреждение может прогрессировать даже при незначительной альбуминурии и почему существует фенотип диабетической болезни почек со снижением клубочковой фильтрации и отсутствующей либо умеренной альбуминурией. В настоящее время этот неальбуминурический фенотип широко признан и опровергает прежнюю модель, согласно которой диабетическое поражение почек обязательно последовательно проходит стадии микроальбуминурии, протеинурии и лишь затем снижения фильтрации.

Исторически классическое естественное течение описывалось моделью Могенсена, предусматривавшей начальную гиперфильтрацию, появление умеренно повышенной альбуминурии, последующую стойкую протеинурию, снижение фильтрации и, наконец, развитую почечную недостаточность. Эта модель сохраняет дидактическую ценность, но сегодня считается неполной. У значительной доли пациентов, особенно с сахарным диабетом 2 типа, действительно наблюдается снижение клубочковой фильтрации без очевидной альбуминурической стадии, вероятно, вследствие более выраженного сосудистого и тубулоинтерстициального компонента либо влияния современных методов лечения, изменяющих клинический профиль болезни. Поэтому патофизиологию диабетической нефропатии следует рассматривать как сеть параллельных процессов, а не как единый обязательный путь.

По мере прогрессирования повреждения конечным результатом становится утрата функционирующих нефронов. Оставшиеся нефроны пытаются компенсировать её посредством вторичной гиперфильтрации, однако эта реакция вновь способствует дальнейшему повреждению клубочков. Так формируется порочный круг гиперфильтрации, альбуминурии, воспаления и фиброза, приводящий к постепенному снижению расчётной скорости клубочковой фильтрации (estimated glomerular filtration rate, eGFR). На этом этапе почки утрачивают не только способность к фильтрации, но и возможность адекватно регулировать объём внеклеточной жидкости, кислотно-основное равновесие, гомеостаз калия, продукцию эритропоэтина и минеральный обмен, что создаёт предпосылки для клинических проявлений и осложнений, характерных для поздних стадий.

Диабетическая нефропатия на протяжении многих лет развивается незаметно. У большинства пациентов ранние стадии протекают полностью бессимптомно, поэтому спонтанно собранный анамнез редко сам по себе позволяет установить диагноз. Подозрение прежде всего возникает из клинического контекста: длительный анамнез диабета, ухудшение метаболической компенсации, артериальная гипертензия, ожирение, ретинопатия, нейропатия, семейный анамнез заболеваний почек и постепенное накопление сердечно-сосудистых факторов риска. Иными словами, пациент почти никогда не сообщает о ранних «почечных симптомах», однако его клинический профиль обязывает врача активно искать поражение почек с помощью целевых исследований.

При целенаправленном расспросе жалобы начинают появляться главным образом по мере нарастания альбуминурии или более выраженного снижения клубочковой фильтрации. Некоторые пациенты отмечают пенистую мочу — косвенный признак значительной протеинурии — либо умеренное учащение ночного мочеиспускания, особенно при снижении концентрационной способности почек. Однако чаще первыми субъективными признаками становятся системные последствия снижения почечной функции: повышенная утомляемость, уменьшение переносимости физической нагрузки, лёгкая одышка при нагрузке на фоне задержки натрия и воды либо анемии, головная боль и ощущение повышенного давления у пациентов с недостаточно контролируемой гипертензией. На промежуточных и поздних стадиях могут появляться отёки лодыжек, увеличение массы тела вследствие задержки жидкости, снижение аппетита, тошнота, металлический привкус во рту, зуд, судороги и общее ухудшение качества жизни.

Однако клиническая последовательность неодинакова при различных фенотипах. При классическом альбуминурическом профиле в картине могут преобладать прогрессирующее увеличение протеинурии, отёки и артериальная гипертензия. При неальбуминурическом фенотипе, напротив, может наблюдаться медленное снижение eGFR при минимальных изменениях мочи, а заболевание выявляется лишь из-за повышения креатинина или уменьшения расчётной eGFR при периодических обследованиях. Это различие принципиально важно, поскольку отсутствие выраженной альбуминурии или отёков никоим образом не исключает клинически значимого поражения почек.

На ранних стадиях данные объективного обследования могут быть полностью нормальными. По мере прогрессирования заболевания чаще выявляются артериальная гипертензия, периферические отёки, увеличение массы тела вследствие расширения объёма внеклеточной жидкости, а на более поздних стадиях — признаки перегрузки объёмом, такие как влажные хрипы в лёгких, набухание яремных вен или ухудшение сопутствующей сердечной недостаточности. При развитии анемии вследствие снижения продукции эритропоэтина пациент может выглядеть бледным; на поздних уремических стадиях возможны сухость кожи, расчёсы из-за зуда, выраженная астения и общее ухудшение состояния.

Во время осмотра необходимо систематически искать другие проявления мультисистемного диабетического повреждения. Наличие диабетической ретинопатии повышает вероятность аналогичного микрососудистого поражения почек, тогда как периферическая нейропатия, диабетическая стопа и сердечно-сосудистые заболевания указывают на высокую общую нагрузку сосудистого повреждения. Напротив, некоторые признаки должны заставить предположить недиабетическую нефропатию или смешанное поражение: макрогематурия либо выраженно активный мочевой осадок, внезапно возникший нефротический синдром, быстрое падение фильтрации, отсутствие ретинопатии у пациента со значительной протеинурией, небольшая длительность диабета или системные признаки, предполагающие иммунологическое либо гематологическое заболевание.

На конечных стадиях клиническая картина всё больше соответствует развитой ХБП и уремии. Возникают анорексия, стойкая тошнота, нарушения сна, судороги, снижение способности к концентрации внимания, зуд, ухудшение фармакологического контроля гликемии вследствие изменённой фармакокинетики и повышенная метаболическая нестабильность. У некоторых пациентов снижение почечного клиренса инсулина или отдельных сахароснижающих препаратов повышает риск гипогликемии, создавая кажущуюся парадоксальной ситуацию, при которой пациент с длительным диабетом и развитой ХБП становится более нестабильным именно потому, что почки перестают надлежащим образом участвовать в обмене глюкозы и лекарственных средств.

Диагностика диабетической нефропатии представляет собой последовательный процесс, который начинается с систематического скрининга пациента с диабетом и завершается определением природы, стадии и вероятности того, что поражение почек действительно обусловлено диабетом. Наиболее современные рекомендации предусматривают ежегодную оценку функции почек посредством определения отношения альбумин/креатинин в разовой порции мочи, предпочтительно утренней, а также измерения сывороточного креатинина с расчётом скорости клубочковой фильтрации. При сахарном диабете 2 типа скрининг следует начинать с момента установления диагноза, а при диабете 1 типа — после как минимум 5 лет заболевания, за исключением особых ситуаций, требующих более раннего обследования.

Согласно рекомендациям KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), для диагностики хронической болезни почек у пациента с диабетом необходимо подтвердить стойкую аномалию со стороны почек продолжительностью не менее 3 месяцев. На практике это означает, что одного изменённого показателя недостаточно, если не доказаны хронический характер или стойкость нарушения, особенно при альбуминурии, которая обладает биологической вариабельностью и может изменяться под влиянием лихорадки, физической нагрузки, инфекции мочевых путей, сердечной недостаточности, выраженной гипергликемии и транзиторного повышения артериального давления.

Согласно KDIGO, у пациента с диабетом хроническая болезнь почек подтверждается, если не менее 3 месяцев сохраняется одно из следующих состояний

• снижение расчётной скорости клубочковой фильтрации до eGFR <60 мл/мин/1,73 м²
• стойкая альбуминурия при отношении альбумин/креатинин мочи UACR ≥30 мг/г, подтверждённая повторными образцами
• другие маркеры поражения почек, включая изменения мочевого осадка, канальцевые нарушения, структурные изменения или документированные гистологические отклонения

Для подтверждения стойкой альбуминурии на практике обычно требуется, чтобы патологическими оказались не менее 2 из 3 образцов, собранных в течение 3–6 месяцев. После подтверждения ХБП пациента следует классифицировать по схеме CGA, то есть по причине, категории клубочковой фильтрации и категории альбуминурии. Категория альбуминурии A1 соответствует UACR менее 30 мг/г, A2 — от 30 до 300 мг/г, A3 — более 300 мг/г. Категории фильтрации обозначаются от G1 до G5. Эта классификация не является формальностью, поскольку позволяет комплексно оценить риск прогрессирования, сердечно-сосудистых событий, гиперкалиемии, необходимость направления к нефрологу и подготовки к заместительной почечной терапии.

После первичной оценки UACR и eGFR диагностический процесс продолжают подтверждающие и уточняющие исследования. Общий анализ мочи с микроскопией осадка крайне полезен для выявления гематурии, цилиндров и других признаков, указывающих на иную либо сопутствующую нефропатию. Определение электролитов, бикарбоната, альбумина, показателей общего анализа крови, липидного профиля, кальция, фосфора, паратгормона и витамина D помогает оценить системные последствия болезни почек. В отдельных случаях использование цистатина C повышает точность оценки фильтрации, особенно когда креатинин недостаточно надёжен из-за крайне большой или малой мышечной массы, саркопении, выраженного ожирения, заболевания печени либо других состояний, затрудняющих его интерпретацию.

Ультразвуковое исследование почек не предназначено для непосредственной «диагностики» диабетической нефропатии, однако важно для исключения или выявления сопутствующих и альтернативных причин, включая обструкцию мочевых путей, кистозные нефропатии, выраженную асимметрию размеров, мочекаменную болезнь или структурные особенности, не соответствующие клиническому анамнезу. У пациентов с диабетом и развитой ХБП почки могут иметь нормальный либо увеличенный размер на ранних стадиях и становиться меньше и фиброзированными на терминальных стадиях, но этот признак неспецифичен и всегда должен оцениваться в контексте.

Наиболее сложным этапом диагностики является разграничение «клинической» диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии и смешанной формы. Клинический диагноз диабетической нефропатии весьма вероятен при сочетании длительного течения диабета, стойкой альбуминурии, относительно постепенного прогрессирования, артериальной гипертензии и диабетической ретинопатии. При атипичной картине уверенность в диагнозе снижается. В таких обстоятельствах следует рассмотреть биопсию почки, которая остаётся гистологическим золотым стандартом диагностики.

Согласно наиболее убедительным нефрологическим данным, проведение биопсии особенно следует рассматривать при появлении атипичных признаков, таких как отсутствие ретинопатии при значительной протеинурии, небольшая длительность диабета, клубочковая гематурия, активный мочевой осадок, быстро возникший нефротический синдром, ускоренное снижение eGFR, быстрое необъяснимое ухудшение или клинические признаки недиабетического системного заболевания. Причина проста: у значимой доли пациентов с диабетом, которым выполняют биопсию, выявляются изолированные либо сопутствующие недиабетические поражения, некоторые из которых требуют специфического лечения, радикально меняющего прогноз и терапевтическую стратегию.

При выполнении биопсии также возможна формальная гистологическая классификация диабетического повреждения. Классификация Renal Pathology Society, предложенная Tervaert, выделяет класс I с утолщением базальной мембраны клубочков, наиболее заметным при электронной микроскопии; класс II с лёгким или выраженным расширением мезангия; класс III с узловым гломерулосклерозом типа Киммельстила—Уилсона; и класс IV с развитым диффузным гломерулосклерозом. Наряду с клубочковыми изменениями оцениваются интерстициальный фиброз, атрофия канальцев, артериолосклероз и гиалиноз, имеющие выраженное прогностическое значение. Однако на практике биопсия большинству пациентов не требуется, поскольку клинический диагноз часто достаточно надёжен, а базовая нефропротективная терапия была бы показана в любом случае.

Дифференциальная диагностика включает гипертонический нефроангиосклероз, первичные и вторичные гломерулонефриты, IgA-нефропатию, мембранозную нефропатию, амилоидоз, тубулоинтерстициальные нефропатии, множественную миелому, ишемическую нефропатию и атероэмболическую болезнь, а также смешанные формы, при которых диабет сочетается с другой патологией почек. Поэтому окончательное заключение всегда должно основываться на совокупности анамнеза, объективного обследования, лабораторных данных, мочевого осадка, визуализации и временной динамики повреждения.

Нередко недооцениваемым этапом является оценка органов-мишеней и общего кардиоренального риска. После выявления диабетической нефропатии необходимо одновременно количественно оценить сердечно-сосудистый риск, искать признаки сердечной недостаточности, определить наличие ретинопатии и нейропатии, точно измерить артериальное давление и пересмотреть всю лекарственную терапию. При диабетической болезни почек диагностика и прогностическая стратификация в значительной степени совпадают со способностью рассматривать пациента как целостную систему, а не как простую сумму показателей креатинина и альбуминурии.

Лечение диабетической нефропатии сегодня является одной из наиболее изменившихся областей внутренней медицины и нефрологии, поскольку к традиционно центральной роли метаболического контроля и контроля артериального давления добавилась полноценная кардиоренальная органопротективная терапия. Цель состоит не только в замедлении роста креатинина, но и в снижении скорости утраты нефронов, уменьшении альбуминурии, предотвращении терминальной почечной недостаточности и выраженном снижении сердечно-сосудистого риска, который у этих пациентов нередко столь же значим, как и собственно нефрологический риск.

Основой любой стратегии остаётся многофакторное воздействие на биологические механизмы, поддерживающие заболевание. Это подразумевает индивидуализированный гликемический контроль, коррекцию артериальной гипертензии, уменьшение потребления натрия, лечение дислипидемии, снижение массы тела при наличии показаний, отказ от курения, физическую активность, соответствующую клиническому состоянию, и ограничение воздействия нефротоксичных препаратов. С диетологической точки зрения пациентам с ХБП не следует рекомендовать высокобелковое питание: при отсутствии диализа обычно считается приемлемым потребление белка около 0,8 г/кг/сут, тогда как его избыток способен увеличивать внутриклубочковую нагрузку.

Блокада ренин-ангиотензиновой системы ингибитором ангиотензинпревращающего фермента или блокатором рецепторов ангиотензина II остаётся основой лечения, особенно у пациентов с альбуминурией и артериальной гипертензией. Эти препараты снижают внутриклубочковое давление, уменьшают альбуминурию и замедляют прогрессирование повреждения. Дозу следует титровать до максимально переносимой с контролем креатинина и калия. Умеренное первоначальное повышение креатинина может быть ожидаемым гемодинамическим эффектом и не требует автоматической отмены терапии; напротив, сочетание двух блокаторов ренин-ангиотензиновой системы не рекомендуется, поскольку увеличивает риск нежелательных явлений без явной пользы в отношении клинически значимых исходов.

В последние годы ингибиторы натрий-глюкозного котранспортёра 2 типа (sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2 inhibitors) изменили прогноз диабетической болезни почек. Их нефропротективный эффект выходит далеко за рамки снижения гликемии и в значительной степени обусловлен коррекцией клубочковой гиперфильтрации, снижением внутриклубочкового давления, улучшением натриевого баланса, благоприятным влиянием на воспаление и энергетический обмен, а также сопутствующей сердечно-сосудистой защитой. Современные рекомендации предусматривают их назначение пациентам с сахарным диабетом 2 типа и ХБП уже при относительно низких значениях eGFR, если показатель остаётся выше порога начала терапии, установленного для конкретного препарата и действующими рекомендациями; продолжение лечения нередко возможно вплоть до начала диализа или трансплантации. При этом врач должен учитывать меры предосторожности: возможное начальное снижение eGFR, грибковые генитальные инфекции, риск уменьшения объёма циркулирующей крови у уязвимых пациентов и, в отдельных клинических ситуациях, эугликемический кетоацидоз.

Вторым крупным достижением стал финеренон — нестероидный антагонист минералокортикоидных рецепторов. Показано, что этот препарат уменьшает альбуминурию, риск прогрессирования почечного поражения и сердечно-сосудистый риск у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и альбуминурической ХБП, несмотря на оптимизированную терапию блокатором ренин-ангиотензиновой системы. Его биологическое обоснование убедительно: активация минералокортикоидных рецепторов способствует воспалению и почечно-сердечно-сосудистому фиброзу, тогда как селективное ингибирование ослабляет эти процессы. Крайне важен правильный отбор пациентов, поскольку финеренон следует применять при приемлемом уровне калия и под его тщательным контролем ввиду риска гиперкалиемии.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (glucagon-like peptide 1 receptor agonists, GLP-1 receptor agonists) занимают всё более важное место в лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией, особенно когда требуется дополнительный гликемический контроль, снижение массы тела или усиление сердечно-сосудистой защиты. В течение многих лет их почечная польза наблюдалась преимущественно в отношении альбуминурии и вторичных комбинированных почечных исходов; более свежие специализированные данные укрепили представление о том, что некоторые молекулы, прежде всего семаглутид, могут также способствовать защите от клинически значимых почечных исходов. Это делает препараты данного класса весьма важными для комбинированной стратегии, особенно у пациентов с ожирением, высоким сердечно-сосудистым риском или необходимостью дополнительного уменьшения альбуминурии.

Контроль артериального давления остаётся определяющим. При диабетическом поражении почек адекватное снижение давления уменьшает клубочковый стресс, протеинурию и прогрессирование ХБП. Многим пациентам требуется комбинированная терапия блокатором ренин-ангиотензиновой системы, дигидропиридиновым антагонистом кальция и диуретиком. Выбор диуретика зависит от функции почек и выраженности задержки натрия и воды. На поздних стадиях контроль объёма жидкости нередко столь же важен, как и контроль артериального давления как такового.

Лечение не должно ограничиваться защитой клубочков. Необходимо активно корректировать осложнения ХБП: анемию, метаболический ацидоз, гиперкалиемию, минерально-костные нарушения и перегрузку объёмом. Коррекция этих состояний не всегда непосредственно замедляет фиброз, однако улучшает выживаемость, качество жизни, переносимость лекарственной терапии и возможность сохранения ключевых нефропротективных препаратов. Аналогичным образом статины играют структурно важную роль в снижении атеросклеротического риска у пациентов с диабетом и ХБП, не получающих диализ.

При прогрессировании заболевания до развитой почечной недостаточности необходимо своевременно подготовить пациента к заместительной почечной терапии. Это предполагает обсуждение гемодиализа, перитонеального диализа и трансплантации почки с учётом биологического возраста, сопутствующих заболеваний, семейной поддержки и предпочтений пациента. У отдельных пациентов с сахарным диабетом 1 типа комбинированная трансплантация почки и поджелудочной железы может обеспечивать специфические преимущества. Ранняя подготовка важна, поскольку уменьшает число экстренных госпитализаций, позволяет более рационально выбрать вариант лечения и улучшает общие исходы.

Прогноз определяется сочетанием нескольких переменных. Двумя наиболее значимыми в клинической практике являются альбуминурия и eGFR: чем выше альбуминурия и ниже фильтрация, тем больше риск прогрессирования, сердечно-сосудистых событий и смерти. Крайне важна также скорость снижения фильтрации во времени. Пациент с умеренно сниженной, но быстро падающей eGFR может иметь больший риск, чем пациент с более низким, но стабильным показателем. Прогноз ухудшают стойкая протеинурия, несмотря на лечение, резистентная артериальная гипертензия, сопутствующая ретинопатия, сердечная недостаточность, ожирение, курение, низкая приверженность, повторные эпизоды острого повреждения почек и выраженные гистологические изменения, если они известны. Напротив, раннее выявление и своевременное сочетание многофакторных вмешательств с современными кардиоренальными препаратами способны существенно изменить естественное течение заболевания.

Наиболее очевидным осложнением диабетической нефропатии является прогрессирование до терминальной почечной недостаточности. Это происходит потому, что клубочковое, тубулоинтерстициальное и сосудистое повреждение постепенно сокращает число функционирующих нефронов, а оставшиеся нефроны переходят в режим компенсаторной гиперфильтрации, поддерживая порочный круг повреждения. Когда нефронный резерв становится недостаточным, пациенту требуется диализ или трансплантация. Однако сосредоточение внимания исключительно на этом конечном исходе может привести к недооценке того, что многие наиболее частые и летальные осложнения возникают задолго до диализа.

Наиболее значимым с точки зрения смертности является сердечно-сосудистое заболевание. Диабетическая нефропатия резко увеличивает риск атеросклероза, инфаркта миокарда, инсульта, сердечно-сосудистой смерти и особенно сердечной недостаточности. Причины многофакторны: задержка натрия, артериальная гипертензия, системное воспаление, эндотелиальная дисфункция, окислительный стресс, анемия, нейрогормональная гиперактивация и накопление уремических токсинов совместно ухудшают гемодинамический и сосудистый профиль. Поэтому у многих пациентов с диабетом нефропатия является не только путём к диализу, но и мощным множителем сердечного риска.

К наиболее частым клиническим осложнениям относятся артериальная гипертензия и перегрузка объёмом. Эти состояния развиваются потому, что поражённые почки утрачивают способность адекватно выводить натрий и воду, а ренин-ангиотензин-альдостероновая система сохраняет активность. Результатом становятся периферические отёки, застой в лёгких, ухудшение сердечной недостаточности и более сложный контроль артериального давления. У пациентов на поздних стадиях даже небольшой избыток жидкости может вызывать выраженную симптоматику.

Другим очень распространённым осложнением является гиперкалиемия, обусловленная снижением способности почек выводить калий и дополнительно усиливаемая необходимым применением блокаторов ренин-ангиотензиновой системы и финеренона. Риск возрастает на поздних стадиях, при метаболическом ацидозе, высоком потреблении калия, обезвоживании или одновременном применении других препаратов, нарушающих калиевый гомеостаз. Клиническое значение гиперкалиемии обусловлено тем, что она может вынудить снизить дозы принципиально важных нефропротективных препаратов, создавая сложный баланс между долгосрочной защитой почек и непосредственной безопасностью.

Метаболический ацидоз развивается, когда почки больше не способны регенерировать бикарбонат и адекватно выводить нелетучие кислоты. Пациент может отмечать астению, субъективную одышку, усиление белкового катаболизма и более быструю потерю мышечной массы. В долгосрочной перспективе ацидоз также способствует деминерализации костей и ухудшению воспалительного и нутритивного статуса.

Анемия при ХБП особенно часто встречается при диабетической нефропатии и может развиваться относительно рано. Основной причиной является снижение продукции эритропоэтина поражёнными почками, однако вклад также вносят хроническое воспаление, функциональный или абсолютный дефицит железа, кровопотери и недостаточность питания. Клинически анемия вызывает утомляемость, одышку, снижение физической работоспособности, ухудшение когнитивных функций и повышение сердечно-сосудистой уязвимости, особенно у пациентов с уже имеющейся ишемической болезнью сердца или сердечной недостаточностью.

При далеко зашедшем диабетическом поражении почек возникают типичные для ХБП нарушения минерального и костного обмена, включая задержку фосфора, снижение активации витамина D, вторичный гиперпаратиреоз и патологическое ремоделирование костной ткани. Это повышает риск хрупкости скелета, сосудистой кальцификации и дальнейшего увеличения сердечно-сосудистого риска. Хотя такие осложнения характерны для многих хронических нефропатий, при диабетической нефропатии они накладываются на уже выраженно проатерогенный и воспалительный фон.

Часто недооцениваемым осложнением является повышенная восприимчивость к острому повреждению почек. Пациент с диабетической нефропатией хуже переносит обезвоживание, сепсис, введение контрастных веществ, нефротоксичные препараты и гемодинамические нарушения. Каждый эпизод острого повреждения почек может оставлять стойкое снижение функции и ускорять движение к терминальной недостаточности. Поэтому профилактика острых эпизодов, обучение правилам поведения во время интеркуррентных заболеваний и периодический пересмотр терапии являются неотъемлемой частью лечения.

Наконец, развитая ХБП изменяет метаболизм инсулина и сахароснижающих препаратов, повышая риск гипогликемии и лекарственных нежелательных явлений. Этот клинический парадокс важен: может казаться, что состояние пациента «улучшилось», поскольку гликемия снижается, тогда как в действительности уменьшение функции почек снижает клиренс инсулина или лекарственных средств. Без тщательной адаптации терапии диабетическая нефропатия, таким образом, может сама стать метаболическим осложнением лечения диабета.