Сахароснижающие препараты

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Сахароснижающие препараты включают лекарственные средства с различными механизмами действия, применяемые для коррекции гипергликемии и снижения риска острых и хронических осложнений диабета. Традиционное название «гипогликемические препараты» не полностью отражает их современную роль, поскольку многие классы благоприятно влияют на массу тела, сердечно-сосудистый риск, сердечную недостаточность и прогрессирование хронической болезни почек, причём часть этих эффектов не зависит от снижения гликемии.

Выбор терапии прежде всего зависит от типа диабета. При сахарном диабете 1 типа аутоиммунное разрушение бета-клеток поджелудочной железы вызывает абсолютную инсулиновую недостаточность и делает непрерывное введение инсулина необходимым. При сахарном диабете 2 типа в различных соотношениях сочетаются инсулинорезистентность, прогрессирующее ухудшение функции бета-клеток, избыточная продукция глюкозы печенью, нарушения секреции глюкагона, снижение инкретинового эффекта, усиленная реабсорбция глюкозы почками и дисфункция жировой ткани. Поэтому лечение необходимо индивидуализировать с учётом преобладающего метаболического дефекта, тяжести гипергликемии и клинических особенностей пациента.

Согласно одиннадцатому изданию IDF Diabetes Atlas, в 2024 году диабетом страдали около 589 миллионов взрослых в возрасте от 20 до 79 лет, что соответствовало 11,1% мирового населения этой возрастной группы. Если эпидемиологическая тенденция не изменится, к 2050 году число заболевших может достичь примерно 853 миллионов. Большинство случаев приходится на сахарный диабет 2 типа, часто сочетающийся с избыточной массой тела или ожирением, артериальной гипертензией, дислипидемией, атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием, сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек.

Следовательно, цель современной медикаментозной терапии состоит не в изолированном достижении определённого уровня гликированного гемоглобина, а в создании стратегии, способной улучшать метаболический контроль без гипогликемии, ограничивать увеличение массы тела, защищать органы-мишени и сохранять хорошее качество жизни. Терапию необходимо сочетать с правильными лечебным питанием и физической активностью, контролем других сердечно-сосудистых факторов риска и структурированной программой терапевтического обучения.

Классификация и механизмы действия сахароснижающих препаратов

Классификация сахароснижающих препаратов отражает различные патофизиологические процессы, на которые они воздействуют. Одни лекарственные средства непосредственно замещают отсутствующий инсулин, другие усиливают его секрецию, повышают периферическую эффективность его действия, уменьшают продукцию глюкозы печенью, модулируют инкретиновую систему, замедляют всасывание углеводов в кишечнике или увеличивают выведение глюкозы с мочой.

Инсулин — единственный метод лечения, способный полностью компенсировать абсолютную инсулиновую недостаточность. Связывание инсулина с его тирозинкиназным рецептором активирует внутриклеточные сигнальные пути, включающие IRS, PI3K и AKT, и способствует транслокации переносчиков GLUT4 на мембрану мышечных и жировых клеток. В результате увеличивается периферическая утилизация глюкозы, стимулируется синтез гликогена, липидов и белков и подавляются глюконеогенез, гликогенолиз, липолиз и кетогенез.

Аналоги инсулина подразделяют на прандиальные, базальные и предварительно смешанные препараты в зависимости от скорости всасывания и продолжительности действия. Прандиальные формы применяют для контроля повышения гликемии, связанного с приёмом пищи, тогда как базальные подавляют продукцию глюкозы печенью между приёмами пищи и ночью. При сахарном диабете 1 типа обычно требуется базис-болюсное замещение посредством многократных инъекций или инсулиновой помпы; при сахарном диабете 2 типа инсулин можно начинать как базальную терапию и впоследствии интенсифицировать в соответствии с гликемическим профилем.

Метформин — бигуанид, который преимущественно уменьшает избыточную продукцию глюкозы печенью и в меньшей степени улучшает периферическую чувствительность к инсулину. Его эффекты связаны с изменениями энергетического и окислительно-восстановительного состояния гепатоцита, модуляцией функции митохондрий, активацией путей, включающих AMPK, а также взаимодействием с кишечником, метаболизмом желчных кислот и микробиотой. Относительный вклад отдельных механизмов у человека окончательно не установлен.

Метформин не стимулирует секрецию инсулина непосредственно и поэтому характеризуется очень низким собственным риском гипогликемии. Обычно он нейтрален в отношении массы тела или связан с её умеренным снижением, обладает доказанной сахароснижающей эффективностью и может применяться как в монотерапии, так и в сочетании почти со всеми другими классами, если это допускают функция почек и клиническое состояние.

Производные сульфонилмочевины связываются с компонентом SUR1 АТФ-зависимых калиевых каналов бета-клеток поджелудочной железы. Закрытие канала вызывает деполяризацию мембраны, открытие потенциалзависимых кальциевых каналов, поступление кальция и высвобождение гранул, содержащих инсулин. Поскольку секреция может стимулироваться и при невысокой гликемии, эти препараты способны вызывать гипогликемию.

Глиниды также воздействуют на АТФ-зависимые калиевые каналы, но отличаются более быстрым началом и меньшей продолжительностью действия по сравнению с производными сульфонилмочевины. Их принимают в связи с приёмами пищи, и они преимущественно влияют на постпрандиальную гипергликемию. Для их действия необходима сохранённая остаточная функция бета-клеток.

Тиазолидиндионы, главным представителем которых является пиоглитазон, представляют собой агонисты ядерного рецептора PPAR-гамма. Изменение транскрипции генов вследствие активации этого рецептора способствует дифференцировке адипоцитов, изменяет продукцию адипокинов и повышает способность жировой ткани депонировать жирные кислоты, уменьшая их эктопическое накопление в печени и мышцах.

Результатом становится повышение чувствительности к инсулину в жировой ткани, скелетных мышцах и печени. Эффект развивается постепенно в течение нескольких недель и не зависит от немедленной стимуляции секреции инсулина. Однако задержка натрия и воды, увеличение массы тела и риск сердечной недостаточности ограничивают применение этих препаратов у многих пациентов.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 препятствуют быстрой деградации эндогенных инкретиновых гормонов GLP-1 и GIP. Повышение их концентрации усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает неадекватную секрецию глюкагона. Сахароснижающая эффективность умеренная, масса тела обычно остаётся стабильной, а риск гипогликемии низок при отсутствии сочетания с инсулином или секретагогами.

Агонисты рецептора GLP-1 фармакологически воспроизводят действие глюкагоноподобного пептида-1, обладая большей устойчивостью к ферментативному расщеплению, чем эндогенный гормон. Они преимущественно глюкозозависимо усиливают секрецию инсулина и уменьшают секрецию глюкагона, в различной степени замедляют опорожнение желудка и воздействуют на центральные нейрональные контуры, регулирующие насыщение и потребление пищи.

Снижение аппетита и калорийности рациона приводит к уменьшению массы тела, выраженность которого зависит от конкретного препарата и дозы. Некоторые агонисты рецептора GLP-1 также продемонстрировали снижение частоты крупных сердечно-сосудистых событий и, для отдельных препаратов и популяций, клинически значимую почечную пользу. Эти свойства нельзя автоматически и в одинаковой степени распространять на каждый препарат класса.

Двойные инкретиновые агонисты активируют несколько рецепторов, участвующих в метаболической регуляции. Тирзепатид является агонистом рецепторов GIP и GLP-1 и объединяет действие обеих систем на секрецию инсулина, глюкагон, насыщение и энергетический баланс. В клинических исследованиях он обеспечивал особенно выраженное снижение гликированного гемоглобина и массы тела.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа блокируют реабсорбцию натрия и глюкозы в проксимальных почечных канальцах. Возникающая глюкозурия снижает гликемию посредством механизма, не зависящего от секреции и действия инсулина, и вызывает потерю калорий, сопровождающуюся умеренным снижением массы тела.

Увеличение поступления натрия к плотному пятну восстанавливает канальцево-клубочковую обратную связь, уменьшает гиперфильтрацию и внутриклубочковое давление и способствует защите почек. Натрийурез, изменения почечной гемодинамики, уменьшение интерстициального объёма и другие метаболические и энергетические адаптации участвуют в благоприятном влиянии на сердечную недостаточность и прогрессирование хронической болезни почек. Эти преимущества могут сохраняться даже тогда, когда вследствие снижения функции почек сахароснижающий эффект становится менее выраженным.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как акарбоза, замедляют гидролиз сложных углеводов в кишечнике и всасывание глюкозы. Они преимущественно уменьшают постпрандиальные колебания гликемии, не стимулируя непосредственно секрецию инсулина. Поступление большего количества невсосавшихся углеводов в толстую кишку объясняет частое возникновение метеоризма и других желудочно-кишечных расстройств.

Различная локализация действия доступных классов позволяет комбинировать препараты с взаимодополняющими механизмами. Однако сочетания должны быть рациональными: комбинация агониста рецептора GLP-1 или двойного агониста GIP/GLP-1 с ингибитором DPP-4 не обеспечивает клинически значимого дополнительного преимущества, поскольку оба средства воздействуют на одну и ту же инкретиновую систему, и поэтому не рекомендуется.

Выбор сахароснижающей терапии

Выбор терапии требует правильной классификации диабета. Пациента с аутоиммунным диабетом, выраженным заболеванием поджелудочной железы или другим состоянием, связанным с тяжёлой инсулиновой недостаточностью, нельзя лечить как обычного больного сахарным диабетом 2 типа. При абсолютном дефиците инсулина его отсутствие быстро приводит к тяжёлой гипергликемии, неконтролируемому липолизу, кетогенезу и диабетическому кетоацидозу.

При сахарном диабете 1 типа инсулин необходимо начинать с момента установления диагноза и продолжать непрерывно. Схема должна по возможности воспроизводить физиологическую базальную и прандиальную секрецию и сопровождаться обучением подсчёту углеводов, коррекции доз, профилактике гипогликемии и управлению физической нагрузкой и интеркуррентными заболеваниями. Автоматизированные системы введения инсулина, когда они доступны и показаны, увеличивают время нахождения гликемии в целевом диапазоне и уменьшают ежедневную нагрузку, связанную с принятием решений.

При сахарном диабете 2 типа универсальной последовательности препаратов не существует. Первичная оценка должна включать выраженность и динамику гипергликемии, наличие симптомов, непреднамеренное снижение массы тела, кетонемию или кетонурию, функцию почек, альбуминурию, атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание, сердечную недостаточность, ожирение, метаболическое заболевание печени, риск гипогликемии, хрупкость, ожидаемую продолжительность жизни, предпочтения, способность к самоконтролю, стоимость и доступность лекарств.

Гликированный гемоглобин отражает среднюю гликемическую нагрузку, но не полностью характеризует постпрандиальные колебания, вариабельность и эпизоды гипогликемии. Поэтому терапевтическое решение должно учитывать гликированный гемоглобин, капиллярную гликемию или данные непрерывного мониторинга, динамику массы тела, симптомы и общее клиническое состояние.

При полиурии, полидипсии, обезвоживании, снижении массы тела, кетозе или других признаках катаболизма инсулин часто является самым быстрым и надёжным начальным лечением. Рекомендации советуют рассматривать его также при уровне гликированного гемоглобина выше 10% или гликемии около 300 мг/дл и более, особенно при наличии симптомов или невозможности исключить значительную инсулиновую недостаточность.

Начало инсулинотерапии при сахарном диабете 2 типа не обязательно означает её постоянное продолжение. После устранения глюкозотоксичности и частичного восстановления функции бета-клеток дозу иногда можно уменьшить или заменить часть инсулинотерапии неинсулиновыми препаратами при условии повторной оценки пациента и сохранения метаболического контроля.

При отсутствии тяжёлой гипергликемии и необходимости начать инъекционную терапию современные рекомендации обычно отдают предпочтение агонисту рецептора GLP-1 или двойному агонисту GIP/GLP-1 перед инсулином. Эти препараты сочетают высокую сахароснижающую эффективность со снижением массы тела и низким собственным риском гипогликемии. Однако инсулин остаётся необходимым при существенном дефиците инсулина, противопоказаниях или непереносимости инкретиновой терапии либо недостаточном полученном эффекте.

Метформин остаётся частым вариантом начальной терапии у пациентов без преобладающих показаний к другим классам благодаря эффективности, длительному клиническому опыту, низкому риску гипогликемии и невысокой стоимости. Однако его не следует считать обязательным первым и единственным препаратом, который необходимо назначить до применения средств с доказанными сердечно-сосудистыми или почечными преимуществами.

У пациентов с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием или особенно высоким сердечно-сосудистым риском следует отдавать предпочтение агонистам рецептора GLP-1 и ингибиторам SGLT2, продемонстрировавшим снижение сердечно-сосудистых событий в соответствующих исследованиях. Выбор зависит от преобладающего клинического профиля, функции почек и доказательной базы конкретного препарата, как подробно описано на странице о сахароснижающих препаратах и сердечно-сосудистом риске.

У пациента с сердечной недостаточностью независимо от фракции выброса ингибиторы SGLT2 имеют приоритетное значение, поскольку снижают риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности и улучшают сердечно-сосудистые исходы. Их действие нельзя объяснять исключительно снижением гликемии; оно наблюдалось и у лиц без диабета.

При сахарном диабете 2 типа в сочетании с хронической болезнью почек рекомендуется ингибитор SGLT2 с доказанной почечной эффективностью, если скорость клубочковой фильтрации и зарегистрированные показания допускают начало лечения. Рекомендации KDIGO обычно указывают порог расчётной скорости клубочковой фильтрации не менее 20 мл/мин/1,73 м² при обязательном соблюдении условий, установленных для конкретного препарата.

При сниженной клубочковой фильтрации влияние ингибиторов SGLT2 на гликемию уменьшается, тогда как кардиоренальная защита может сохранять клиническое значение. Если метаболический контроль остаётся недостаточным, ингибитор SGLT2 не переносится или требуется дополнительная защита органов, можно назначить агонист рецептора GLP-1 с доказанными сердечно-сосудистыми и почечными преимуществами. Подход подробно рассмотрен на странице о сахароснижающих препаратах при хронической болезни почек.

Метформин обычно можно применять при расчётной скорости клубочковой фильтрации не менее 30 мл/мин/1,73 м². При значениях ниже 45 мл/мин/1,73 м² необходимо пересмотреть дозу, динамику функции почек и состояния, способные привести к накоплению препарата, а при значениях ниже 30 мл/мин/1,73 м² лечение противопоказано.

У пациентов с избыточной массой тела или ожирением влияние на массу тела следует считать неотъемлемой частью лечения диабета. Агонисты рецептора GLP-1 и тирзепатид обладают наибольшей средней эффективностью в отношении снижения массы тела среди широко применяемых неинсулиновых сахароснижающих препаратов. Ингибиторы SGLT2 обеспечивают более умеренное снижение, тогда как метформин, ингибиторы DPP-4 и акарбоза обычно нейтральны или почти нейтральны.

Инсулин, производные сульфонилмочевины, глиниды и пиоглитазон могут способствовать увеличению массы тела посредством различных механизмов. Поэтому при выборе необходимо сопоставлять метаболическую пользу с возможным влиянием на массу тела, как описано на странице о сахароснижающих препаратах и ожирении.

При высоком риске гипогликемии, например у хрупких пожилых пациентов, лиц с заболеванием почек, когнитивными нарушениями, нерегулярным питанием или тяжёлыми эпизодами в анамнезе, следует предпочитать классы с низким собственным риском. Метформин, ингибиторы DPP-4, агонисты рецептора GLP-1, тирзепатид, ингибиторы SGLT2, пиоглитазон и акарбоза обычно не вызывают гипогликемию в монотерапии, тогда как инсулин, производные сульфонилмочевины и глиниды требуют большей осторожности.

Хрупкость, множественные заболевания или ограниченная ожидаемая продолжительность жизни могут сделать уместными менее строгие гликемические цели и более простые схемы лечения. В таких условиях деинтенсификация инсулина или секретагогов может быть безопаснее добавления дополнительных препаратов ради достижения чрезмерно низкого показателя гликемии.

Пиоглитазон может быть полезен при выраженной инсулинорезистентности и у некоторых пациентов с метаболическим стеатогепатитом при отсутствии сердечной недостаточности, значимых отёков и других противопоказаний. Агонисты рецептора GLP-1 и тирзепатид способны улучшать массу тела, метаболические показатели и некоторые проявления метаболического заболевания печени, однако их назначение должно соответствовать зарегистрированным показаниям и общей гепатологической картине.

Ингибиторы DPP-4 применяются главным образом, когда требуется хорошо переносимая пероральная терапия, нейтральная в отношении массы тела и с низким риском гипогликемии. Их сахароснижающая эффективность обычно ниже, чем у агонистов рецептора GLP-1, и они не обладают сопоставимым влиянием на массу тела. Для большинства препаратов требуется коррекция дозы при заболевании почек, причём между отдельными молекулами существуют различия.

Производные сульфонилмочевины и глиниды способны быстро снижать гликемию и сохраняют значение у пациентов, для которых стоимость, доступность или противопоказания ограничивают применение других классов. При назначении необходимо учитывать продолжительность действия, функцию почек, регулярность питания и риск гипогликемии.

Если исходный уровень гликированного гемоглобина превышает индивидуальную цель примерно на 1,5–2 процентных пункта, начальная комбинированная терапия может быстрее обеспечить контроль и снизить риск терапевтической инерции. Раннее сочетание также уместно, когда один из классов показан для сердечно-сосудистой или почечной защиты независимо от уровня гликированного гемоглобина.

Следовательно, выбор препарата при сахарном диабете 2 типа необходимо со временем пересматривать. Прогрессирование дисфункции бета-клеток, появление новых сопутствующих заболеваний, изменение функции почек, снижение или увеличение массы тела и перемены социальных условий способны изменить соотношение пользы и риска ранее адекватной терапии.

Во время беременности инсулин является основным методом медикаментозного лечения благодаря эффективности и отсутствию проникновения через плаценту. Применение других препаратов должно определяться специалистом с учётом типа диабета, имеющихся данных и регуляторных показаний. Аналогичная осторожность необходима при грудном вскармливании и в педиатрическом возрасте.

Назначение, мониторинг и последующее наблюдение

Назначению сахароснижающего препарата должно предшествовать определение индивидуальной терапевтической цели. Для многих небеременных взрослых разумным ориентиром является уровень гликированного гемоглобина ниже 7%, однако цель может быть более строгой у молодых пациентов с низким риском гипогликемии или менее строгой при хрупкости, тяжёлых сопутствующих заболеваниях, повторных гипогликемических эпизодах либо ограниченной ожидаемой продолжительности жизни.

План лечения должен определять ожидаемый результат, сроки повторной оценки и критерии повышения или снижения дозы, замены либо отмены препарата. Назначение без программы мониторинга способствует как терапевтической инерции, когда неэффективное лечение сохраняют слишком долго, так и избыточному лечению, когда потенциально опасные препараты не уменьшают несмотря на улучшение метаболических показателей.

Гликированный гемоглобин обычно повторно оценивают примерно через три месяца после начала или изменения терапии, поскольку этот интервал позволяет увидеть её влияние на гликирование эритроцитов. У стабильно контролируемых пациентов исследование можно проводить реже, а при симптомах, гипогликемиях, быстром ухудшении метаболического состояния, беременности или значимых клинических изменениях — раньше.

Самоконтроль капиллярной гликемии особенно важен у пациентов, получающих инсулин, производные сульфонилмочевины или глиниды, а также в период титрации. Непрерывный мониторинг глюкозы позволяет оценить время в целевом диапазоне, гипогликемии, вариабельность и постпрандиальные колебания и способен дать информацию, которую нельзя получить только по уровню гликированного гемоглобина.

До начала метформина или ингибиторов SGLT2 необходимо оценить функцию почек и состояния, способные способствовать обезвоживанию или острому повреждению почек. Функцию почек следует периодически контролировать, чаще — при снижении фильтрации или возникновении острых заболеваний.

Метформин необходимо начинать постепенно и принимать в соответствии с назначенной лекарственной формой, поскольку плавное титрование уменьшает тошноту, боль в животе и диарею. При длительном лечении следует рассматривать определение витамина B12, особенно при анемии, нейропатии, неполноценном питании или других предрасполагающих факторах.

При рвоте, выраженной диарее, обезвоживании, сепсисе, гипоксии, остром повреждении почек или другом состоянии, способном привести к накоплению метформина, лечение необходимо временно пересмотреть. Необходимость отмены при введении йодсодержащего контрастного вещества зависит от функции почек, пути введения и риска острого повреждения почек и должна определяться применимыми клиническими протоколами.

При назначении ингибиторов SGLT2 пациенту необходимо объяснить возможность полиурии, генитальных грибковых инфекций и симптомов дефицита объёма жидкости. После начала терапии возможно небольшое обратимое снижение клубочковой фильтрации вследствие коррекции гиперфильтрации; этот гемодинамический эффект не обязательно означает повреждение почек и должен интерпретироваться в клиническом контексте.

Появление тошноты, рвоты, боли в животе, необычного дыхания или выраженной астении у пациента, принимающего ингибитор SGLT2, требует исключения кетоацидоза даже при незначительно повышенной гликемии. Препарат следует временно отменять при длительном голодании, тяжёлых острых заболеваниях и состояниях со сниженным потреблением пищи или повышенной потребностью в инсулине.

Перед плановым хирургическим вмешательством ингибиторы SGLT2 необходимо заблаговременно отменить для снижения риска периоперационного кетоацидоза. Обычно рекомендуется не менее трёх дней для большинства препаратов и четырёх дней для эртуглифлозина, если клинические или регуляторные предписания не устанавливают иное.

Агонисты рецептора GLP-1 и тирзепатид необходимо титровать постепенно. Слишком быстрое повышение дозы усиливает тошноту, чувство переполнения желудка, рвоту, диарею или запор и может привести к прекращению лечения, которого можно было бы избежать при более медленной титрации. Во время терапии следует оценивать динамику массы тела, желудочно-кишечную переносимость, гидратацию и достаточность питания.

У лиц с симптомами гастропареза или другим тяжёлым нарушением моторики желудочно-кишечного тракта применение инкретиновых препаратов требует особой осторожности. Интенсивная и стойкая боль в животе, особенно с иррадиацией в спину и в сочетании с рвотой, требует срочной оценки для исключения панкреатита или заболевания желчевыводящих путей.

При добавлении агониста рецептора GLP-1 или тирзепатида к инсулину либо производному сульфонилмочевины может потребоваться предварительное уменьшение дозы препарата, вызывающего гипогликемию. Тот же принцип применяется, когда значительное снижение массы тела и улучшение чувствительности к инсулину постепенно уменьшают потребность в инсулине.

Приём производных сульфонилмочевины и глинидов необходимо согласовывать с приёмами пищи. Пациента следует обучить распознаванию и лечению гипогликемии, действиям при пропуске еды, физической активности и употреблении алкоголя. Снижение функции почек может продлевать действие некоторых препаратов и делать гипогликемические эпизоды более продолжительными.

Во время лечения пиоглитазоном следует контролировать массу тела, отёки нижних конечностей, одышку и другие признаки задержки жидкости или сердечной недостаточности. Быстрое увеличение массы тела нельзя автоматически объяснять ростом жировой массы, поскольку оно может отражать накопление жидкости.

Ингибиторы DPP-4 обычно требуют мало клинических корректировок, однако дозы нескольких препаратов необходимо адаптировать к клубочковой фильтрации. Появление интенсивной боли в суставах, буллёзных поражений кожи или подозрения на панкреатит требует пересмотра лечения.

Акарбозу начинают с постепенно увеличиваемых доз и принимают в начале приёма пищи. Если пациент одновременно получает инсулин или секретагог и у него развивается гипогликемия, её следует лечить непосредственно всасывающейся глюкозой, поскольку препарат замедляет переваривание сахарозы и сложных углеводов.

Инсулинотерапия требует практического обучения технике инъекций, ротации мест введения, хранению устройств, коррекции доз и лечению гипогликемии. Повторные инъекции в одну и ту же область способствуют липогипертрофии, делают всасывание непредсказуемым и могут вызывать чередование гипергликемии и гипогликемии.

Потребность в инсулине меняется в зависимости от питания, физической активности, стресса, инфекций, терапии кортикостероидами, функции почек и изменений массы тела. При сахарном диабете 1 типа базальный инсулин нельзя отменять во время интеркуррентного заболевания или при отсутствии питания, поскольку дефицит инсулина быстро активирует кетогенез.

Пациент, получающий инсулин, должен знать правила поведения в дни болезни, контроля кетонов, коррекции гипергликемии и критерии обращения за неотложной помощью. У лиц с риском тяжёлой гипогликемии должен быть доступен глюкагон, а родственники или лица, осуществляющие уход, должны быть обучены его применению.

На каждом визите следует оценивать приверженность, трудности введения, стоимость и доступность лекарств, понимание схемы и наличие побочных эффектов. Кажущаяся неэффективность препарата может быть обусловлена пропусками доз, неправильной техникой инъекций, финансовой невозможностью приобрести препарат или чрезмерной сложностью режима.

Политерапию необходимо периодически упрощать, исключая бесполезные комбинации, дублирование механизмов и препараты, риск которых стал превышать пользу. Снижение дозы или отмена может быть показана после значительного уменьшения массы тела, метаболической операции, ухудшения функции почек, появления хрупкости или повторных гипогликемических эпизодов.

Однако при отмене необходимо учитывать и внегликемические эффекты. Пациент с контролируемым уровнем гликированного гемоглобина может по-прежнему иметь показания к ингибитору SGLT2 или конкретному агонисту рецептора GLP-1 для сердечно-сосудистой или почечной защиты. Отсутствие потребности в дополнительном сахароснижающем действии не обязательно означает отсутствие клинической пользы.

Клиническая эффективность, защита органов-мишеней и прогноз

Эффективность сахароснижающего препарата нельзя оценивать исключительно по среднему снижению гликированного гемоглобина. Необходимо учитывать скорость и продолжительность ответа, влияние на гликемию натощак и после еды, риск гипогликемии, изменение массы тела, переносимость, сердечно-сосудистую и почечную защиту, простоту лечения и способность пациента придерживаться его в долгосрочной перспективе.

В целом добавление распространённого перорального класса может снизить гликированный гемоглобин примерно на 0,7–1 процентный пункт, однако индивидуальный ответ значительно варьирует в зависимости от исходного уровня, длительности диабета, функции бета-клеток, функции почек и приверженности. Инсулин, семаглутид и тирзепатид относятся к вариантам с наибольшей средней сахароснижающей мощностью.

Инсулин теоретически не имеет верхнего предела сахароснижающей эффективности, поскольку дозу можно адаптировать к потребности. Эта мощность уравновешивается риском гипогликемии, увеличением массы тела и необходимостью более сложного управления. Непрерывное повышение дозы без оценки питания, техники инъекций, физической активности и инсулинорезистентности может привести к обременительной и малоэффективной схеме.

Исследования DCCT при сахарном диабете 1 типа и UKPDS при сахарном диабете 2 типа показали, что улучшение гликемического контроля прежде всего снижает частоту и прогрессирование микрососудистых осложнений, включая ретинопатию, нефропатию и нейропатию. Польза может сохраняться со временем благодаря так называемому эффекту метаболической памяти, поэтому особенно важно не допускать длительного воздействия гипергликемии на ранних стадиях заболевания.

Однако интенсивное снижение гликемии не даёт одинаковых результатов на всех этапах диабета. У пожилых и хрупких пациентов либо при выраженном сердечно-сосудистом заболевании чрезмерно строгие цели, достигаемые препаратами, вызывающими гипогликемию, могут увеличивать частоту нежелательных явлений без соразмерной пользы. Прогноз улучшается, когда интенсивность и средства лечения соответствуют индивидуальному профилю.

Сравнительное исследование GRADE показало, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших метформин, инсулин гларгин и лираглутид несколько дольше сохраняли гликемический контроль, чем глимепирид и ситаглиптин. Ни одна стратегия не предотвращала полностью постепенную утрату контроля, подтверждая прогрессирующий характер дисфункции бета-клеток.

Метформин обладает доказанной эффективностью и длительным опытом применения. Исторические данные UKPDS указывали на клинические преимущества у пациентов с избыточной массой тела, однако современный выбор не должен основываться на автоматическом приписывании метформину тех же сердечно-сосудистых преимуществ, которые были документированы в специальных исследованиях отдельных ингибиторов SGLT2 и агонистов рецептора GLP-1.

Производные сульфонилмочевины быстро снижают гликемию и доступны по стоимости, но их эффект имеет тенденцию уменьшаться по мере прогрессирующей утраты функции бета-клеток. Риск гипогликемии и увеличение массы тела особенно неблагоприятно влияют на прогноз у пожилых пациентов, при заболевании почек или сниженной способности распознавать симптомы.

Ингибиторы DPP-4 обеспечивают умеренный гликемический контроль и хорошую переносимость, нейтральны в отношении массы тела и имеют низкий собственный риск гипогликемии. Крупные сердечно-сосудистые исследования в целом подтвердили их безопасность в отношении атеросклеротических событий, но не единообразное снижение крупных сердечно-сосудистых событий. При применении саксаглиптина также отмечено увеличение госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.

Пиоглитазон может обеспечивать относительно длительное улучшение чувствительности к инсулину, а некоторые данные указывают на благоприятное влияние на отдельные сосудистые исходы и метаболический стеатогепатит. Однако клиническую пользу необходимо сопоставлять с задержкой жидкости, увеличением массы тела, сердечной недостаточностью и риском переломов.

Агонисты рецептора GLP-1 различаются по структуре, продолжительности действия, метаболической эффективности и доказательствам влияния на клинические исходы. Лираглутид, семаглутид и дулаглутид в различных популяциях продемонстрировали снижение частоты крупных сердечно-сосудистых событий. Результаты, полученные для конкретного препарата, нельзя автоматически распространять на все остальные средства класса.

Кроме того, в исследовании FLOW семаглутид снизил частоту клинически значимых почечных исходов и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек. Этот результат усиливает роль инкретиновой терапии в защите органов, не заменяя взаимодополняющей роли ингибиторов SGLT2.

Тирзепатид обеспечивает большее снижение гликированного гемоглобина и массы тела, чем несколько препаратов сравнения в метаболических исследованиях. В SURPASS-CVOT у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и атеросклеротическим заболеванием он оказался не менее эффективным, чем дулаглутид, в отношении комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта, но не продемонстрировал статистического превосходства по первичной конечной точке.

Снижение массы тела с помощью агонистов рецептора GLP-1 и тирзепатида может улучшать артериальное давление, липидный профиль, подвижность, обструктивное апноэ сна и показатели метаболического заболевания печени. Эти эффекты вносят вклад в общую пользу, но должны поддерживаться непрерывностью терапии и изменениями образа жизни, поскольку после прекращения лечения возможно восстановление массы тела.

Ингибиторы SGLT2 глубоко изменили ведение кардиоренального риска. EMPA-REG OUTCOME документировало снижение сердечно-сосудистой смертности и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности на фоне эмпаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и сердечно-сосудистым заболеванием. Последующие исследования подтвердили пользу в отношении сердечной недостаточности и прогрессирования хронической болезни почек в более широких популяциях.

DAPA-CKD и EMPA-KIDNEY показали, что дапаглифлозин и эмпаглифлозин уменьшают прогрессирование болезни почек и кардиоренальные исходы у пациентов с хронической болезнью почек, в том числе без диабета. Это подтверждает, что почечная защита ингибиторов SGLT2 не является простым следствием глюкозурии или снижения гликированного гемоглобина.

Комбинация препаратов с взаимодополняющими механизмами позволяет одновременно воздействовать на несколько компонентов патофизиологии. Метформин, ингибитор SGLT2 и агонист рецептора GLP-1 у отобранных пациентов могут обеспечивать комплексное влияние на гликемию, массу тела и кардиоренальный риск при низком собственном риске гипогликемии.

При добавлении инсулина сохранение метформина и препаратов с кардиоренальной пользой может уменьшить потребность в инсулине и сохранить органопротекцию при отсутствии противопоказаний. Сочетание инсулина с агонистом рецептора GLP-1 или тирзепатидом способно улучшить гликемический контроль, ограничивая увеличение массы тела и гипогликемию по сравнению с одной лишь интенсификацией инсулинотерапии.

Прогноз диабета также зависит от контроля артериального давления, холестерина ЛПНП, курения, питания, физической активности и ожирения. Сахароснижающий препарат не заменяет статины, антигипертензивную терапию, нефропротекцию, антитромботическое лечение при наличии показаний и систематический скрининг осложнений.

Значительное снижение массы тела, спонтанное либо достигнутое интенсивным лечением или метаболической хирургией, у некоторых пациентов может привести к ремиссии сахарного диабета 2 типа. Ремиссия не означает окончательного излечения: риск рецидива гипергликемии сохраняется, и контроль метаболизма и ранее возникших осложнений необходимо продолжать.

Таким образом, раннее и индивидуализированное лечение улучшает прогноз посредством трёх взаимодополняющих путей: уменьшения хронического воздействия гипергликемии, профилактики гипогликемии и избирательного применения препаратов, способных непосредственно изменять сердечно-сосудистый или почечный риск. Лучшим препаратом не обязательно является тот, который сильнее всего снижает гликемию, а тот, который у конкретного пациента обеспечивает наиболее благоприятное соотношение эффективности, безопасности, органопротекции и устойчивости лечения.

Побочные эффекты, противопоказания и осложнения терапии

Гипогликемия является наиболее важным лекарственным осложнением терапии инсулином, производными сульфонилмочевины и глинидами. Она возникает вследствие относительного избытка инсулина по отношению к доступному количеству глюкозы и может провоцироваться чрезмерной дозой, пропуском приёма пищи, незапланированной физической нагрузкой, употреблением алкоголя, снижением массы тела, почечной или печёночной недостаточностью и ошибками введения.

К вегетативным симптомам относятся тремор, потливость, сердцебиение, чувство голода и тревога, тогда как нейрогликопения может вызывать спутанность сознания, нарушения зрения, изменения поведения, судороги, потерю сознания и кому. Повторные эпизоды способны ослаблять предупреждающие признаки и приводить к снижению осознания гипогликемии, увеличивая риск тяжёлых событий.

Гипогликемия может вызывать падения, травмы, дорожно-транспортные происшествия, аритмии и ухудшение качества жизни. Профилактика требует обучения, пересмотра доз, мониторинга гликемии и, при необходимости, замены или деинтенсификации вызывающих её препаратов.

Инсулин может приводить к увеличению массы тела, поскольку уменьшает потерю глюкозы с мочой, подавляет катаболизм и способствует депонированию питательных веществ. Другие эффекты включают липогипертрофию в местах инъекций, преходящий отёк, местные реакции и, крайне редко, аллергию. Ошибки между различными концентрациями или устройствами могут вызвать потенциально тяжёлую передозировку.

Метформин часто вызывает тошноту, диарею, боль в животе и нарушения вкуса, особенно в начале лечения. Постепенное титрование и применение форм с модифицированным высвобождением могут улучшить переносимость. Длительная терапия способна уменьшать всасывание витамина B12 и способствовать развитию анемии или нейропатии.

Лактацидоз, связанный с метформином, встречается редко, но может развиться, когда значительное снижение почечного выведения сочетается с гипоксией, шоком, сепсисом, тяжёлой печёночной недостаточностью или другим состоянием, увеличивающим продукцию либо уменьшающим клиренс лактата. Препарат нельзя применять при расчётной скорости клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин/1,73 м².

Производные сульфонилмочевины и глиниды могут вызывать гипогликемию и увеличение массы тела. Эпизоды, обусловленные длительно действующими производными сульфонилмочевины, способны сохраняться или рецидивировать, особенно у пожилых пациентов и при заболевании почек. При назначении необходимо учитывать различия фармакокинетики отдельных препаратов.

Пиоглитазон способствует задержке натрия и воды, периферическим отёкам и увеличению массы тела. Расширение объёма плазмы может спровоцировать или усугубить сердечную недостаточность и делает препарат противопоказанным пациентам с симптомной сердечной недостаточностью в соответствии с ограничениями зарегистрированных показаний.

Тиазолидиндионы также повышают риск переломов, особенно у женщин, и могут быть связаны с макулярным отёком. Возможная связь с опухолями мочевого пузыря получила различные регуляторные оценки; при активном раке мочевого пузыря, значимом анамнезе или необъяснимой гематурии необходимо тщательно оценить противопоказания и информацию о препарате.

Ингибиторы DPP-4 обычно хорошо переносятся, однако описаны острый панкреатит, выраженная боль в суставах и буллёзный пемфигоид. Для некоторых препаратов требуется снижение дозы при заболевании почек. Саксаглиптин следует применять с особой осторожностью у пациентов с риском сердечной недостаточности из-за сигнала, выявленного в сердечно-сосудистых исследованиях.

Агонисты рецептора GLP-1 и тирзепатид преимущественно вызывают тошноту, рвоту, диарею, запор, боль в животе и снижение аппетита. Нарушения обычно наиболее выражены во время повышения дозы и у уязвимых пациентов могут приводить к обезвоживанию, ухудшению функции почек или чрезмерной потере безжировой массы.

Снижение моторики желудочно-кишечного тракта может усугублять существующий гастропарез. Возможны также желчнокаменная болезнь, холецистит и, реже, панкреатит. Панкреатит в анамнезе или заболевание желчевыводящих путей требуют индивидуальной оценки соотношения пользы и риска.

За быстрым улучшением гликемии может следовать временное ухудшение диабетической ретинопатии — явление, известное при интенсивной инсулинотерапии и наблюдавшееся также в некоторых исследованиях мощной инкретиновой терапии. Пациентам с выраженной ретинопатией необходимы офтальмологический контроль и тщательно спланированное снижение гликемии.

Специфические противопоказания к инкретиновым агонистам различаются между препаратами и лекарственными формами. При назначении необходимо учитывать эндокринологический анамнез, заболевания желудочно-кишечного тракта, беременность, функцию почек и положения инструкции по медицинскому применению, не распространяя автоматически одинаковые ограничения на весь класс.

Ингибиторы SGLT2 повышают концентрацию глюкозы в моче и способствуют вульвовагинальному кандидозу и баланиту. Инфекции обычно поддаются лечению, но могут рецидивировать. Правильная гигиена, раннее распознавание симптомов и коррекция предрасполагающих факторов уменьшают их влияние.

Натрийурез и осмотический диурез могут вызывать полиурию, гипотензию и дефицит объёма жидкости, особенно у пожилых пациентов, лиц, получающих диуретики, или при недостаточном потреблении жидкости. До начала лечения следует оценить артериальное давление, состояние гидратации и сопутствующую терапию.

Кетоацидоз, связанный с ингибиторами SGLT2, может развиваться при более низких значениях гликемии, чем обычный диабетический кетоацидоз. Голодание, хирургическое вмешательство, инфекции, чрезмерное уменьшение инсулина, значительное употребление алкоголя, резко низкоуглеводный рацион и нераспознанная инсулиновая недостаточность повышают риск.

Гангрена Фурнье — крайне редкое, но тяжёлое осложнение, описанное при лечении ингибиторами SGLT2. Боль, припухлость, эритема или лихорадка, связанные с областью промежности, требуют срочной оценки. В одном исследовании канаглифлозина отмечено увеличение числа ампутаций, которое не было единообразно подтверждено в последующих исследованиях; тем не менее пациентам с поражениями стопы или тяжёлым заболеванием артерий необходим тщательный контроль.

Акарбоза часто вызывает метеоризм, вздутие живота, боль в животе и диарею вследствие ферментации невсосавшихся углеводов в толстой кишке. Она противопоказана или не подходит при основных воспалительных заболеваниях кишечника, состояниях с непроходимостью или значимой мальабсорбцией и некоторых формах тяжёлой печёночной или почечной недостаточности.

Сочетание нескольких препаратов может суммировать нежелательные эффекты. Инсулин вместе с производным сульфонилмочевины повышает риск гипогликемии; пиоглитазон с инсулином усиливает отёки и увеличение массы тела; диуретики и ингибиторы SGLT2 могут усиливать дефицит объёма жидкости; препараты, замедляющие моторику пищеварительного тракта, способны ухудшать переносимость инкретиновой терапии.

Политерапия также может приводить к ошибкам, низкой приверженности и дублированию. Фармакологически правильная, но слишком сложная для когнитивных, зрительных, двигательных или социальных возможностей пациента схема становится клинически небезопасной. Частота введения, устройства и инструкции должны соответствовать повседневной жизни и возможному наличию лица, осуществляющего уход.

Побочные эффекты и противопоказания сахароснижающих препаратов необходимо повторно оценивать при каждом изменении функции почек, массы тела, питания, когнитивного состояния, сопутствующих заболеваний или терапии. Ранее безопасный класс может стать неподходящим с возрастом или прогрессированием заболевания.

Возникновение нежелательного явления не обязательно требует отказа от всей фармакологической стратегии. Снижение дозы, более медленная титрация, коррекция предрасполагающих факторов, замена на препарат того же класса с иными характеристиками или переход к другому механизму могут сохранить пользу при уменьшении риска.

Лечение необходимо срочно пересмотреть при тяжёлой гипогликемии, кетозе, ацидозе, выраженном обезвоживании, быстром ухудшении функции почек, подозрении на панкреатит, сердечной недостаточности, аллергической реакции или невозможности принимать пищу. Профилактика лекарственных осложнений прежде всего зависит от обучения пациента, индивидуализированного назначения и периодического пересмотра соотношения пользы и риска.

Библиография
1. Bajaj M et al. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes—2026. Diabetes Care. 49(Suppl 1), 2026, S183-S215.
2. Davies MJ et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 45(11), 2022, 2753-2786.
3. Holt RIG et al. The Management of Type 1 Diabetes in Adults. A Consensus Report by the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 44(11), 2021, 2589-2625.
4. Kidney Disease: Improving Global Outcomes Diabetes Work Group. KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney International. 102(5S), 2022, S1-S127.
5. de Boer IH et al. Diabetes Management in Chronic Kidney Disease: A Consensus Report by the American Diabetes Association and Kidney Disease: Improving Global Outcomes. Diabetes Care. 45(12), 2022, 3075-3090.
6. Marx N et al. 2023 ESC Guidelines for the Management of Cardiovascular Disease in Patients with Diabetes. European Heart Journal. 44(39), 2023, 4043-4140.
7. Genitsaridi I et al. 11th Edition of the IDF Diabetes Atlas: Global, Regional, and National Diabetes Prevalence Estimates for 2024 and Projections for 2050. The Lancet Diabetes & Endocrinology. 14(2), 2026, 149-156.
8. DeFronzo RA. From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes. 58(4), 2009, 773-795.
9. Rena G et al. The Mechanisms of Action of Metformin. Diabetologia. 60(9), 2017, 1577-1585.
10. Soccio RE et al. Thiazolidinediones and the Promise of Insulin Sensitization in Type 2 Diabetes. Cell Metabolism. 20(4), 2014, 573-591.
11. Thomas MC et al. The Actions of SGLT2 Inhibitors on Metabolism, Renal Function and Blood Pressure. Diabetologia. 61(10), 2018, 2098-2107.
12. Nauck MA et al. GLP-1 Receptor Agonists in the Treatment of Type 2 Diabetes: State-of-the-Art. Molecular Metabolism. 46, 2021, 101102.
13. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The Effect of Intensive Treatment of Diabetes on the Development and Progression of Long-Term Complications in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. New England Journal of Medicine. 329(14), 1993, 977-986.
14. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive Blood-Glucose Control with Sulphonylureas or Insulin Compared with Conventional Treatment and Risk of Complications in Patients with Type 2 Diabetes. The Lancet. 352(9131), 1998, 837-853.
15. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of Intensive Blood-Glucose Control with Metformin on Complications in Overweight Patients with Type 2 Diabetes. The Lancet. 352(9131), 1998, 854-865.
16. Nathan DM et al. Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes: Glycemic Outcomes. New England Journal of Medicine. 387(12), 2022, 1063-1074.
17. Zinman B et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine. 373(22), 2015, 2117-2128.
18. Marso SP et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine. 375(4), 2016, 311-322.
19. Gerstein HC et al. Dulaglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes: A Double-Blind, Randomised Placebo-Controlled Trial. The Lancet. 394(10193), 2019, 121-130.
20. Scirica BM et al. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. New England Journal of Medicine. 369(14), 2013, 1317-1326.
21. Dormandy JA et al. Secondary Prevention of Macrovascular Events in Patients with Type 2 Diabetes in the PROactive Study: A Randomised Controlled Trial. The Lancet. 366(9493), 2005, 1279-1289.
22. Heerspink HJL et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. New England Journal of Medicine. 383(15), 2020, 1436-1446.
23. EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. New England Journal of Medicine. 388(2), 2023, 117-127.
24. Perkovic V et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine. 391(2), 2024, 109-121.
25. Frías JP et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine. 385(6), 2021, 503-515.
26. Nicholls SJ et al. Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine. 393(24), 2025, 2409-2420.
27. Umpierrez GE et al. Hyperglycemic Crises in Adults with Diabetes: A Consensus Report. Diabetes Care. 47(8), 2024, 1257-1275.