Сахарный диабет 2-го типа

Сахарный диабет 2-го типа — хроническое метаболическое заболевание, характеризующееся гипергликемией вследствие различного сочетания инсулинорезистентности, прогрессирующего дефекта секреции инсулина бета-клетками, избыточной продукции глюкозы печенью и комплексной дисфункции нескольких органов, участвующих в энергетическом гомеостазе. Это не просто состояние «повышенного сахара», а конечное клиническое проявление длительного системного нарушения, при котором эндокринная часть поджелудочной железы, печень, скелетные мышцы, жировая ткань, кишечник, почки и центральная нервная система постепенно утрачивают метаболическую координацию. В течение многих лет организм компенсирует изменения гиперинсулинемией, повышенной нагрузкой на бета-клетки и периферической адаптацией, но после истощения этих механизмов появляется дисгликемия, а затем клинически манифестный диабет.

Сахарный диабет 2-го типа является самой распространенной формой диабета в мире. Его клиническая значимость определяется не только высокой распространенностью, но и длительным скрытым течением. У многих пациентов диагноз устанавливают после многолетней нераспознанной гипергликемии, когда уже присутствуют стеатоз печени, артериальная гипертензия, атерогенная дислипидемия, хроническая болезнь почек или субклиническое сердечно-сосудистое поражение. Поэтому диабет 2-го типа следует рассматривать как сложное кардиометаболическое заболевание, при котором контроль гликемии остается необходимым, но не исчерпывает цели лечения, включающие также защиту сердца, почек, контроль массы тела и сохранение функции.

Распространенность сахарного диабета 2-го типа постоянно растет и отражает совокупное действие биологических, средовых, социальных и демографических факторов. Старение населения, глобальный рост висцерального ожирения, снижение физической активности, распространение высококалорийного питания, социально-экономическая депривация и увеличение продолжительности жизни людей с множественными факторами риска превратили диабет 2-го типа в одно из ведущих хронических заболеваний современности. Однако рост распространенности связан не только с ожирением. Значимый вклад вносят урбанизация, раннее воздействие неблагоприятного образа жизни, дефицит сна, сменная работа, длительная малоподвижность и генетическая уязвимость отдельных популяций.

Риск распределен неравномерно. Некоторые этнические группы заболевают диабетом 2-го типа в более молодом возрасте и при более низком индексе массы тела, чем европейские популяции, что указывает на различия в склонности к эктопическому отложению жира, резерве бета-клеток и ответе на инсулинорезистентность. Семейный анамнез также важен, но обычно не из-за одного причинного гена. Чаще он отражает сочетание полигенной предрасположенности, семейного фенотипа висцерального ожирения, общих воздействий среды и поведенческих привычек.

Все большее значение имеет рост числа случаев с ранним дебютом. У подростков и молодых взрослых диабет 2-го типа обычно имеет более агрессивное естественное течение, с быстрым снижением функции бета-клеток, большей накопленной метаболической нагрузкой и более ранним развитием микро- и макрососудистых осложнений. Поэтому возраст дебюта является прогностическим фактором, а не только демографической характеристикой. Диабет 2-го типа у молодого взрослого — не облегченный вариант болезни пожилого человека, а нередко более интенсивное и биологически неблагоприятное заболевание.

К основным клинически признанным факторам риска относятся избыточная масса тела и ожирение, особенно центральное, низкая физическая активность, предиабет, гестационный диабет в анамнезе, синдром поликистозных яичников, артериальная гипертензия, атерогенная дислипидемия, атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание, метаболически ассоциированный стеатоз печени и другие состояния, сопровождающиеся инсулинорезистентностью. Важен и внутриутробный и перинатальный риск: низкая масса тела при рождении, внутриутробное недоедание либо, напротив, воздействие материнской гипергликемии могут уменьшить метаболический резерв и повысить раннюю уязвимость к диабету во взрослом возрасте.

Патофизиология сахарного диабета 2-го типа основана на неустойчивом равновесии между растущей потребностью в инсулине и недостаточной способностью бета-клеток длительно ее обеспечивать. Наиболее частым начальным механизмом является инсулинорезистентность, то есть снижение биологического ответа периферических тканей на эндогенный инсулин. В мышцах уменьшаются транспорт и утилизация глюкозы, в печени ослабевает нормальное подавление глюконеогенеза и гликогенолиза, в жировой ткани усиливается липолиз с высвобождением свободных жирных кислот и провоспалительных медиаторов. Пока бета-клетки компенсируют это гиперинсулинемией, гликемия может оставаться нормальной. Когда секреторной мощности уже недостаточно для преодоления периферической резистентности, начинается переход к предиабету, а затем к явному диабету.

Дефект бета-клеток — не позднее чисто количественное явление. Это качественный и прогрессирующий процесс, включающий утрату быстрой реакции на глюкозу, нарушение пульсирующей секреции, стресс эндоплазматического ретикулума, митохондриальное повреждение, глюкозотоксичность, липотоксичность и уменьшение функциональной массы бета-клеток. Эндокринная часть поджелудочной железы не отказывает внезапно, а проходит длительную фазу адаптивной перегрузки, когда эугликемия поддерживается ценой возрастающей биологической нестабильности. После превышения порога компенсации заболевание становится клинически явным.

Наряду с мышцами, печенью и поджелудочной железой активно участвуют другие органы. Альфа-клетки поджелудочной железы относительно неадекватно секретируют глюкагон, дополнительно усиливая продукцию глюкозы печенью. В кишечнике ослабевает нормальный инкретиновый эффект, снижается эффективность glucagon-like peptide-1 и glucose-dependent insulinotropic polypeptide, которые физиологически усиливают постпрандиальную секрецию инсулина. Почки повышают порог реабсорбции глюкозы через sodium-glucose cotransporter 2, поддерживая гипергликемию. Центральная нервная система участвует через нарушение сигналов голода, насыщения, вознаграждения и автономного контроля метаболизма.

Жировая ткань, особенно висцеральная, играет ключевую роль: это не просто энергетическое депо, а эндокринно-иммунометаболический орган. Патологическое расширение жировой ткани изменяет секрецию адипокинов, способствует инфильтрации макрофагами, усиливает хроническое низкоинтенсивное воспаление и вызывает эктопическое накопление липидов в печени, мышцах, поджелудочной железе и сердце. Поэтому диабет 2-го типа является не только болезнью обмена глюкозы, но и системным нарушением распределения энергии и эндокринно-метаболической коммуникации.

Клинически диабет 2-го типа можно понимать как результат схождения двух основных осей. Первая — повышение потребности в инсулине, связанное прежде всего с инсулинорезистентностью, висцеральным ожирением и метаболически дисфункциональной печенью. Вторая — ограниченная индивидуальная способность длительно поддерживать эту потребность, то есть резерв бета-клеток. Болезнь возникает, когда эти оси перестают уравновешивать друг друга. Такая модель объясняет, почему у одних людей диабет развивается при выраженном ожирении, а у других — при умеренном избытке жировой ткани, но низком секреторном резерве.

Сахарный диабет 2-го типа может развиваться постепенно, малозаметно и длительно бессимптомно. Многие пациенты годами не имеют симптомов либо связывают ранние проявления с усталостью, возрастом, стрессом или перееданием. При появлении симптомов возможны полиурия, полидипсия, быстрая утомляемость, нечеткость зрения, снижение физической работоспособности и, реже чем при диабете 1-го типа, похудение. При длительно нераспознанном заболевании часты рецидивирующие кожные или мочеполовые инфекции, кандидоз, медленное заживление ран и общее ухудшение самочувствия.

Объективное обследование должно быть направлено не только на выявление гипергликемии, но и на оценку кардиометаболического контекста. Часто присутствуют абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, признаки стеатоза печени, acanthosis nigricans как маркер инсулинорезистентности, увеличенная окружность талии и признаки метаболического синдрома. У других пациентов, особенно в некоторых азиатских популяциях или у хрупких пожилых людей, диабет 2-го типа может возникать без выраженного внешнего избытка массы, при большей роли секреторного дефекта.

Часть случаев выявляется не по классическим симптомам диабета, а по уже развившемуся осложнению. Диагноз может быть установлен при обследовании по поводу инфаркта миокарда, инсульта, альбуминурии, периферической нейропатии, язвы стопы, ретинопатии, стеатоза печени или перед операцией. Это подтверждает, что диабет 2-го типа следует рассматривать не изолированно, а как состояние, часто уже встроенное в картину метаболического и сосудистого поражения органов.

При тяжелом и запущенном течении возможна острая гипергликемическая декомпенсация, прежде всего гиперосмолярное гипергликемическое состояние, характеризующееся выраженным обезвоживанием, нарушением сознания и тяжелой гипергликемией. Кетоз обычно менее выражен, чем при диабете 1-го типа, но не исключен, особенно при остром стрессе, инфекции или тяжелом относительном дефиците инсулина. Это еще раз показывает неоднородность диабета 2-го типа и отсутствие абсолютно жестких клинических границ с другими формами.

Сахарный диабет 2-го типа следует подозревать при документированной гипергликемии либо соответствующем клинико-метаболическом профиле даже без симптомов. Подозрение особенно велико у лиц с избыточной массой или ожирением, семейным анамнезом, низкой физической активностью, перенесенным гестационным диабетом, артериальной гипертензией, гипертриглицеридемией, низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности, синдромом поликистозных яичников или признаками метаболически ассоциированного стеатоза печени. У таких пациентов пограничная глюкоза натощак, постпрандиальные подъемы или увеличение гликированного гемоглобина могут быть ранним сигналом болезни.

Подозрение должно распространяться и на людей, не соответствующих стереотипу тучного пациента среднего возраста. Диабет 2-го типа встречается у относительно худых людей, особенно при выраженной семейной предрасположенности, внешне незаметном висцеральном ожирении, низкой мышечной массе, пожилом возрасте или определенных этнических особенностях. Аналогично у подростков и молодых взрослых с центральным ожирением, acanthosis nigricans или метаболическим синдромом диабет 2-го типа следует рассматривать рано, а не только после многолетней метаболической нагрузки.

Клиническая настороженность особенно важна при кажущемся непропорциональным поражении органов. Альбуминурия, периферическая нейропатия, необъяснимая ретинопатия, ранняя коронарная болезнь или рецидивирующие инфекции могут стать первым проявлением диабета. Поэтому в реальной практике подозрение на диабет 2-го типа формируется на основании совокупности гликемии, фенотипа, анамнеза и сердечно-сосудистого риска.

Одновременно необходим активный скрининг. Поскольку болезнь может долго протекать скрыто, ожидание симптомов часто означает позднее выявление. Оппортунистическое или плановое обследование лиц группы риска является одним из наиболее эффективных способов обнаружить заболевание до появления необратимых осложнений.

Диагностика сахарного диабета 2-го типа прежде всего требует биохимического подтверждения диабета по официальным международным критериям. Затем необходимо определить, соответствует ли фенотип типу 2 либо имеются признаки аутоиммунного, моногенного, панкреатогенного диабета или диабета, вторичного к эндокринопатиям, лекарствам либо заболеваниям экзокринной части поджелудочной железы. Иными словами, сначала подтверждают диабет, затем правильно устанавливают его механизм.

Согласно Standards of Care Американской диабетической ассоциации, для диагностики диабета требуется один из следующих результатов; при отсутствии несомненной гипергликемии его следует подтвердить:

Биохимическая диагностика сахарного диабета

• глюкоза плазмы натощак не менее 126 мг/дл
• глюкоза плазмы через 2 часа при oral glucose tolerance test (OGTT, пероральный глюкозотолерантный тест) с 75 г глюкозы не менее 200 мг/дл
• гликированный гемоглобин (HbA1c, hemoglobin A1c) не менее 6,5% при стандартизованном и интерпретируемом методе
• случайная глюкоза плазмы не менее 200 мг/дл при наличии классических симптомов гипергликемии или гипергликемического криза

После подтверждения диабета отнесение к типу 2 в основном основывается на клинико-патогенетической оценке. Этот диагноз вероятнее при избыточной массе или ожирении, признаках инсулинорезистентности, медленном прогрессировании, отсутствии кетоацидоза в дебюте, положительном семейном анамнезе и сохранной вначале эндогенной секреции инсулина. Однако внешнего вида недостаточно. При молодом возрасте, худощавом телосложении, быстром прогрессировании, ранней потребности в инсулине или сопутствующем аутоиммунитете необходимо исключить аутоиммунный диабет 1-го типа с помощью островковых аутоантител и, при необходимости, C-пептида.

Одновременно с диагнозом следует оценить риск и поражение органов. Исследуют функцию почек с расчетом скорости клубочковой фильтрации, отношение альбумин/креатинин мочи, липидный профиль, артериальное давление, печеночные ферменты, массу тела, окружность талии и общий сердечно-сосудистый риск. Первичная оценка не должна ограничиваться гликемией, поскольку современный выбор лечения зависит также от атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, сердечной недостаточности, хронической болезни почек, клинически значимого ожирения и предпочтений пациента.

Поскольку официальных критериев, специфически отличающих диабет 2-го типа от всех остальных форм, нет, положительный диагноз основывается на сочетании биохимических критериев диабета, соответствующего клинического контекста и отсутствии убедительных признаков альтернативной причины. В сомнительных случаях правильный диагноз — не быстрая этикетка, а результат последовательной переоценки с учетом анамнеза, иммунологических исследований, C-пептида, при необходимости генетики и наблюдения за ответом на терапию.

Хотя категория «сахарный диабет 2-го типа» остается полезной, внутри нее существуют биологически и клинически различные фенотипы. У одних пациентов преобладает инсулинорезистентность с выраженным висцеральным ожирением, компенсаторной гиперинсулинемией и стеатозом печени. У других бета-клеточный секреторный резерв более уязвим, и диабет развивается при меньшей массе тела или в более раннем возрасте. У третьих заболевание тесно связано с сердечной недостаточностью, хронической болезнью почек или тяжелым ожирением, которые становятся центральными при выборе лечения.

Наиболее полезная клиническая классификация ориентирована не только на нозологию, но и на решения. Пациент с клинически явным атеросклерозом требует иной терапевтической приоритетности, чем пациент с тяжелым ожирением без известного сердечно-сосудистого заболевания. Аналогично человека с альбуминурией и сниженной фильтрацией нельзя вести так же, как пациента с ранним диабетом без поражения органов. Современная диабетология постепенно переходит от классификации, основанной только на гликемии, к классификации, ориентированной на предотвращаемые исходы.

В естественном течении можно выделить фазу повышенного риска, предиабет, манифестный диабет и осложненное заболевание с сердечно-сосудистым, почечным, неврологическим или офтальмологическим поражением. Эта последовательность не жесткая и неодинакова у всех, но помогает понять, что диабет 2-го типа развивается вдоль биологического континуума, а не появляется внезапно за один день.

Важен и возраст дебюта. Формы с ранним началом, особенно до 40 лет, обычно агрессивнее, раньше требуют комбинированной терапии и создают большую накопленную нагрузку осложнений. Напротив, у хрупкого пожилого человека необходимы более осторожные цели, внимание к риску гипогликемии, упрощение терапии и оценка функционального состояния наряду с метаболическим.

Лечение сахарного диабета 2-го типа сегодня существенно отличается от традиционной модели, сосредоточенной только на снижении гликемии. Современные рекомендации предлагают person-centered стратегию, построенную на общем клиническом профиле, целях органопротекции и индивидуальных предпочтениях. Коррекция гипергликемии остается обязательной, но терапия должна также снижать сердечно-сосудистый риск, замедлять прогрессирование болезни почек, способствовать снижению массы при необходимости и минимизировать гипогликемию.

Изменение образа жизни лежит в основе любого лечения. Снижение массы тела при избыточном весе или ожирении может улучшить гликемию, уменьшить потребность в лекарствах и у отдельных пациентов привести к ремиссии диабета. Регулярная физическая активность, уменьшение малоподвижности, улучшение качества питания, достаточный сон и поведенческая поддержка являются реальными лечебными компонентами, а не второстепенными советами. Однако у большинства пациентов одного образа жизни в долгосрочной перспективе недостаточно, поэтому лекарственную терапию следует подключать своевременно.

Метформин сохраняет важную роль благодаря эффективности, стоимости, большому клиническому опыту и низкому риску гипогликемии, особенно при отсутствии доминирующих сопутствующих состояний. Однако современная парадигма не позволяет выбирать препарат только по HbA1c. При атеросклеротическом сердечно-сосудистом заболевании, высоком сердечно-сосудистом риске, сердечной недостаточности или хронической болезни почек эти состояния могут с самого начала определять выбор препаратов с доказанной кардиоренальной пользой независимо от предварительного назначения метформина.

Агонисты рецепторов glucagon-like peptide-1 и двойные или множественные инкретиновые агонисты особенно важны, когда приоритетом являются снижение массы тела и сердечно-сосудистая защита. Ингибиторы sodium-glucose cotransporter 2 особенно значимы при сердечной недостаточности или хронической болезни почек, поскольку их польза выходит за пределы контроля гликемии. Сульфонилмочевина и инсулин сохраняют место в отдельных ситуациях, но требуют большего внимания к гипогликемии и увеличению массы. Тиазолидиндионы, ингибиторы dipeptidyl peptidase-4 и другие препараты применяются в выбранных комбинациях с учетом эффективности, переносимости, стоимости и сопутствующих болезней.

Инсулин при диабете 2-го типа нельзя воспринимать как моральную или терапевтическую неудачу. Это физиологически обоснованный инструмент, когда эндогенной секреции уже недостаточно, гипергликемия тяжелая, при острых заболеваниях, беременности, госпитализации или катаболических симптомах. На поздних стадиях может потребоваться переход от базального инсулина к более сложным схемам, но сочетание с неинсулиновыми препаратами нередко позволяет лучше контролировать массу, вариабельность гликемии и общую дозу инсулина.

Метаболическая хирургия является признанным вариантом для отобранных людей с ожирением и диабетом 2-го типа, особенно если метаболические цели не достигаются структурированным консервативным лечением. Ее значение не косметическое, а патогенетическое, поскольку она может глубоко изменить массу тела, чувствительность к инсулину, инкретиновый профиль и контроль гликемии. Решение должно приниматься в рамках мультидисциплинарной программы с длительным наблюдением.

Наблюдение при диабете 2-го типа должно регулярно оценивать три взаимосвязанных уровня: контроль гликемии, безопасность лечения и профилактику поражения органов. Мониторинг не ограничивается HbA1c. При необходимости оценивают гликемию натощак и после еды, риск гипогликемии, приверженность, динамику массы, артериальное давление, липидный профиль, функцию почек, альбуминурию, нейропатические симптомы и состояние стоп. У пациентов на инсулине или с высокой вариабельностью гликемии системы непрерывного мониторинга глюкозы могут быть значительно информативнее редких измерений.

Наблюдение также служит для пересмотра целей. Гликемические цели индивидуализируют с учетом возраста, длительности болезни, сопутствующих состояний, хрупкости, риска гипогликемии и ожидаемой продолжительности жизни. Молодому пациенту с долгой перспективой жизни и небольшим числом сопутствующих заболеваний обычно нужен более строгий контроль, чем хрупкому пожилому человеку с множественной патологией, у которого ятрогенный риск чрезмерно интенсивной терапии может превышать пользу.

Особое внимание необходимо уделять хроническим осложнениям. Осмотр глазного дна или ретинография, оценка почек по отношению альбумин/креатинин и расчетной скорости клубочковой фильтрации, осмотр стоп, выявление периферической нейропатии и оптимизация сердечно-сосудистых факторов риска являются обязательными компонентами наблюдения. Качество мониторинга во многом определяет прогноз, поскольку позволяет выявить субклиническое поражение и своевременно изменить траекторию болезни.

Эффективное наблюдение требует непрерывного терапевтического обучения. Пациент должен понимать заболевание, лекарства, питание, физическую активность, самоконтроль, ведение интеркуррентных болезней и тревожные признаки. Низкая приверженность при диабете 2-го типа зависит не только от воли человека, но часто от сложности схемы, стоимости, побочных эффектов, медицинской грамотности и выгорания. Поэтому наблюдение должно одновременно быть клиническим, образовательным и организационным.

Прогноз сахарного диабета 2-го типа зависит от продолжительности метаболического воздействия, выраженности гипергликемии, наличия кардиоренальных сопутствующих заболеваний, возраста дебюта и качества ведения. Неконтролируемая болезнь повышает риск микроангиопатий — ретинопатии, нефропатии и нейропатии — и макрососудистых осложнений, включая ишемическую болезнь сердца, инсульт и заболевание периферических артерий. По общему прогностическому влиянию сердечно-сосудистый риск остается одним из главных факторов, поэтому современная терапия все больше ориентирована на органопротекцию наряду с контролем гликемии.

Хронические осложнения обусловлены не только средней концентрацией глюкозы, но взаимодействием гипергликемии, артериальной гипертензии, дислипидемии, метаболического воспаления, окислительного стресса, курения, эндотелиального повреждения и индивидуальной предрасположенности. Поэтому два пациента с похожей гликемией могут иметь совершенно разные клинические траектории. Прогноз следует оценивать многофакторно, а не одномерно.

Формы с ранним дебютом требуют особого внимания, поскольку означают намного больше лет болезни и большую вероятность накопленного сосудистого повреждения. Напротив, у очень пожилого человека прогноз часто сильнее определяется хрупкостью, когнитивной функцией, нутритивным статусом и риском гипогликемии, чем одним уровнем HbA1c. Это вновь подтверждает, что диабет 2-го типа объединяет разные клинические пути, требующие персонализированной оценки.

При своевременной диагностике, комплексном контроле факторов риска, правильном применении терапий с кардиоренальной пользой и качественном наблюдении прогноз может существенно улучшиться. Главная задача состоит не только в снижении гликемии, но и в остановке прогрессирования системного метаболического повреждения до того, как оно станет клинически необратимым.