PATOGENESI DELL'ARTRITE REUMATOIDE

L’artrite reumatoide si sviluppa in un individui geneticamente predisposti per azione di un antigene scatenante che attiva il sistema immunitario con sviluppo di reazione flogistica (infiammazione) e successivo automantenimento e cronicizzazione.

La predisposizione genetica è legata ai geni del complesso maggiore di istocompatibilita (HLA), in particolare DR4 e DR1 (soprattutto il primo). I soggetti affetti da artrite reumatoide sono per il 60-70% DR4+, nei quali la malattia è più aggressiva risposstto ai DR4-. Inoltre nella popolazione generalie i soggetti DR4+ hanno un rischio di contrarre la malattia 4-5 volte superiore rispetto ai DR4-.


L’antigene scatenante è l’agente che funge da miccia innescando il processo infiammatorio. La natura di tale antigene è sconosciuta, sono stati variamente presi in considerazione differenti tipi di antigeni:

• Antigeni infettivi: infezione articolare o reattività crociata
• Superantigeni: si legano direttamente a MHC e TCR, senza necessità di essere processati dalle APC.
• Autoantigeni: componenti delle strutture articolari in grado di stimolare produzione di Ig rivolti contro loro stessi.

L’incontro tra l’antigene e l’individuo geneticamente predisposto scatena una risposta immunitaria che coinvolge sia l’immunità innata che quella specifica ed ha come principali effettori del danno sinoviociti, macrofagi e linfociti.

Il processo patogenetico è diviso in tre stadi, mentre quello fisiopatologico e clinico in 5 stadi.
La fasi patogenetiche sono:

• Fase di induzione (o della risposta innata) precede il primo dei cinque stadi della classificazione fisiopatologica e clinica: consiste in una risposta rapida a molteplici stimoli patogeni, più spesso di tipo esogeno, con alterazioni iniziali a carico di sinoviociti e capillari sinoviali che determinano iperplasia sinoviale e deposizione di fibrina ed attivazione di cellule mesenchimali e macrofagiche (generalmente via toll-like recepotor per interazione con le PAMPS)*. Le cellule mesenchimali e macrofagiche rilasciano citochine, chemochine e molecole di adesione all’endotelio che predispongono l’ambiente al successivo arrivo di polimorfonucleati e monucleati.
• Fase infiammatoria (della risposta antigene-specifica)corrisponde agli stadi 1, 2 e 3 della classificazione fisiopatologica e clinica. In seguito a preattivazione dell’ambiente articolare le cellule dendridiche presentando l’antigene ai linfociti CD4 che producono citochine le quali amplificano la risposta immunitaria nei seguenti modi:
  IL-2 agendo con meccanismo autocrino aumenta l’attività dei CD4 stessi;
  la stessa IL-2, insieme ad IL4, IL5 e L6, attiva e stimola i linfociti B;
  TNF, IL-1 ed altre  chemochine richiamano e attivano i neutrofili;
  TNF-β e IFN-γ attivano il sistema monocitico macrofagico.
  I linfociti B si differenziano in plasmacellulle che secernono anticorpi, tra i quali ci sono i fattori reumatoidi (FR) che formano degli immunocomplessi con le IgG. Alcuni complessi FR-IgG, sospesi nel liquido sinoviale, attivano il complento con produzione di C3a e C5a (chemiotattici); altri precipitano sulla membrana danneggiandola e svolgendo una azione attrattiva nei confronti del panno sinoviale; altri ancora possono superare il filtro articolare e determinare reazioni da immunocomplessi a distanza che possono portare alla formazione di noduli reumatoidi.
  Nel frattempo i neutrofili, giunti nel liquido sinoviale, fagocitano immunocomplessi, detriti cellulari e materiale fibroso. Alla fagocitosi si accompagna attivazione dei sistemi plasmatici (coagulazione, fibrinolisi, chinine e complemento), produzione di radicali liberi e metaboliti dell’acido arachidonico, liberazione di enzimi lisosomiali (proteasi, elastasi, collagenasi) e produzione di sostanza P, di identificazione piuttosto recente, in grado di stimolare la crescita dei sinoviociti.
• Fase distruttiva (mesenchimale) corrisponde agli stadi 4 e 5 della classificazione fisiopatologica e clinica. E’ sostenuta da fibroblasti e sinoviociti che venogono attivati e stimolati dalla produzione di citochine ad opera del sistema mocito macrofagico (IL1, IL 8, CSF1 THFα) e dei linfociti (IL6, IFNγ, TNF). I sinoviociti attivati perpetuano il processo infiammatorio autostimolandosi (produzione di citochine ad azione autocrina) e stimolando leucociti (IL15) e sistema monocitico macrofagico (IL1, IL3 TNF M-CSF, GM-CSF) che a loro volta ristimolano i sinoviociti. I sinoviociti sono distinti in A e B. I sinoviociti di tipo A (simil macrofagici) sono i più numerosi e secernono le citochine responsabili del mantenimento dello stato infiammatorio. I sinoviociti B (simil fibroblastici), responsabili della reazione mesenchimale, hanno aspetti di tipo trasmormato simil neoplastico con incremento di oncogeni associati alla proliferazione, riduzione dell’apoptosi, e perdita dell’inibizione da contatto (pannociti). Sinoviociti e polimorfonucleati concorrono alla formazione del panno sinoviale con danneggiamento della cartilagine per digestione enzimatica. Concorrono, in minor misura, alla distruzione della cartilagine articolare anche gli immunocomplessi che determinano danno per deposizione sulla membrana e per infiammazione sinoviale acuta (quelli sospesi nel liquido sinoviale che richiamano i neutrofili). I sonoviociti di tipo B producono anche citochine che attivano gli osteoclasti determinando rarefazione ossea ed erosioni.

Alle tre fasi patogenetiche sono stettamente connessi i cinque stadi fisiopatologici e clinici:

• Stadio 1: corrisponde al fenomeno di presentazione dell’antigene ai linfociti T CD4, è asintomatico e privo di manifestazioni istologiche e radiologiche.
• Stadio 2: corrisponde alla sviluppo della sinovite acuta e all’inizio della sua cronicizzazione, all’accumulo di neutrofili e alle fasi inziali di formazione del panno con iperplasia dei sinoviociti e formazione di villi sinoviali, che crescono senza invadere la cartilagine ed in maniera polarizzata. Clinicamente si hanno malessere generale, astenia, rigidità mattutina, lieve tumefazione e dolorabilità digitopressoria delle piccole articolazioni; non sono ancora presenti alterazioni radiologiche.
• Stadio 3: corrisponde all’ avanzamento dei processi patogenetici del secondo stadio; clinicamente peggiorano i segni e i sintomi dello stadio precedente e si aggiungono dolore articolare e limitazione funzionale; radiologicamente si evidenzia un ispessimento delle capsule articolari.
• Stadio 4: corrisponde all’organizzazione del processo proliferativo sinoviale con panno invasivo, a sviluppo centripeto, invadente la cartilagine e l’osso subcondrale; clinicamente peggiorano i segni e i sintomi dello stadio precedente, in modo particolare la limitazione funzionale; radiologicamente, ai reperti dello stadio precedente, si aggiunge evidenza di riduzione dello spazio articolare e osteoporosi periarticolare;
• Stadio 5: corrisponde ad un importante invasione da parte del tessuto di granulazione della cartillagine e dell’osso subcondrale con alterazioni anche a carico di strutture periarticolari (tendini e legamenti); clinicamente peggiorano i segni e i sintomi dello stadio precedente con ulteriore perdita di funzione, notevole limitazione dei movimenti attivi e passivi, sviluppo di deformità ed eventuale comparsa di manifestazioni extrarticolari; radiologicamente si accentuano i reperti dello stadio precedente e compaiono le erosioni.