Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)
Favismo

Artículo redactado y revisado por Dr. Luca Moretti

La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) es la enzimopatía eritrocitaria más frecuente en el mundo y está causada por una alteración genética de la enzima G6PD, esencial para proteger los glóbulos rojos frente al estrés oxidativo. Esta enfermedad, transmitida mediante un patrón recesivo ligado al cromosoma X, se manifiesta habitualmente como una anemia hemolítica de intensidad variable, a menudo desencadenada por agentes oxidantes como infecciones, fármacos o alimentos, especialmente las habas, de las que deriva el término «favismo».

Aunque en la vida cotidiana es asintomática en la mayoría de los casos, la deficiencia de G6PD puede provocar episodios de hemólisis aguda potencialmente graves, con importantes repercusiones para la salud pública, sobre todo en las zonas de elevada prevalencia. Su distribución mundial sigue un patrón característicamente relacionado con la malaria, con una frecuencia alta en África, la cuenca mediterránea, Oriente Medio y el sudeste asiático. En algunas poblaciones, hasta el 30 por ciento de los varones puede ser portador de variantes enzimáticas deficitarias.

El conocimiento detallado de la genética, la fisiopatología, los factores de riesgo y las posibles manifestaciones clínicas de la deficiencia de G6PD es esencial para una asistencia óptima y para establecer estrategias correctas de prevención, diagnóstico y tratamiento. En los apartados siguientes se analizan sus principales características, con especial atención a los aspectos epidemiológicos y diagnósticos, las complicaciones y las perspectivas terapéuticas más recientes.

Estructura, función y papel fisiológico de la G6PD

La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es una enzima fundamental de la vía de las pentosas fosfato, también denominada derivación de la hexosa monofosfato, y resulta indispensable para el metabolismo eritrocitario. Cataliza la conversión de glucosa-6-fosfato en 6-fosfoglucono-δ-lactona, con producción de NADPH, la principal fuente de poder reductor de las células humanas. En los glóbulos rojos, que carecen de otros sistemas capaces de producir NADPH, la G6PD constituye la única defensa frente al estrés oxidativo.

El NADPH generado por la reacción catalizada por la G6PD es necesario para mantener el glutatión en su forma reducida (GSH), molécula esencial para neutralizar los radicales libres y las especies reactivas del oxígeno (ROS). En condiciones fisiológicas, este sistema protege la membrana eritrocitaria y la hemoglobina frente a la oxidación, y preserva la supervivencia y la función del glóbulo rojo durante toda su vida media, de aproximadamente 120 días.

La deficiencia de G6PD disminuye la capacidad de producir NADPH y hace que los eritrocitos sean especialmente vulnerables a los agentes oxidantes exógenos o endógenos. La alteración adquiere relevancia clínica ante un estrés oxidativo agudo, por ejemplo una infección, determinados fármacos o la ingesta de habas, que provoca una oxidación brusca y extensa de la hemoglobina y de las proteínas de membrana, seguida de hemólisis.

Etiología, genética y variantes moleculares

La etiología de la deficiencia de G6PD es exclusivamente genética y se relaciona con variantes puntuales del gen G6PD, localizado en el brazo largo del cromosoma X, en Xq28. La transmisión sigue un patrón recesivo ligado al cromosoma X. Los varones, con un único cromosoma X, son hemicigotos y pueden estar clínicamente afectados por una sola copia alterada. Las mujeres, con dos cromosomas X, suelen ser portadoras heterocigotas y asintomáticas, aunque pueden manifestar la enfermedad por inactivación preferente del cromosoma X sano, fenómeno denominado lyonización, o por homocigosis.

Se han descrito más de 200 variantes moleculares de G6PD, diferenciadas por el grado de reducción de la actividad enzimática y por la estabilidad de la proteína. Las más frecuentes son:

• G6PD mediterránea (variante c.563C>T, p.Ser188Phe), frecuente en Italia, Oriente Medio e India, con reducción intensa de la actividad enzimática, inferior al 5 por ciento, y marcada inestabilidad de la proteína.
• G6PD A- (variantes c.202G>A y c.376A>G), frecuente en poblaciones africanas, con actividad residual del 10 al 15 por ciento y un cuadro generalmente más leve.
• Otras variantes regionales, como G6PD Canton, G6PD Mahidol y G6PD Kaiping, con actividad enzimática y manifestaciones clínicas variables.

La mayoría son variantes missense, que sustituyen uno o más aminoácidos de la proteína y alteran su estabilidad o su función catalítica. La clasificación de la OMS se basa en la actividad enzimática residual y en la gravedad clínica:

• Clase I: deficiencias graves con anemia crónica no esferocítica.
• Clase II: deficiencias graves, con actividad inferior al 10 por ciento y crisis hemolíticas recurrentes.
• Clase III: deficiencias moderadas, con actividad entre el 10 y el 60 por ciento, y hemólisis únicamente durante situaciones de estrés.
• Clases IV y V: actividad casi normal o aumentada, habitualmente sin expresión clínica.

La expresividad clínica depende de la variante, de la proporción de eritrocitos con actividad enzimática reducida y de los factores ambientales concomitantes.

Factores de riesgo y prevención

Los factores de riesgo de crisis hemolítica en las personas con deficiencia de G6PD no constituyen la causa genética de la enfermedad, sino las situaciones y sustancias que incrementan el estrés oxidativo eritrocitario. Entre los principales se encuentran:

• Administración de fármacos oxidantes: sulfamidas, nitrofurantoína, dapsona, algunos antipalúdicos como la primaquina, derivados del naftaleno, ácido nalidíxico, quinidina, determinados antibióticos como cotrimoxazol y analgésicos como acetanilida y fenazona.
• Infecciones agudas: son el desencadenante más frecuente, especialmente en niños, debido a la activación de vías metabólicas que generan grandes cantidades de radicales libres.
• Ingesta de habas o guisantes frescos: las habas contienen alcaloides, como vicina y convicina, capaces de inducir un potente estrés oxidativo, denominado favismo, con aparición rápida de hemólisis.
• Exposición a sustancias químicas: naftalina presente en productos antipolillas, colorantes de anilina y derivados aromáticos.
• Embarazo y parto: en algunas mujeres portadoras, el estrés fisiológico puede desencadenar una crisis hemolítica.

La prevención de las manifestaciones clínicas se basa fundamentalmente en:

• Educación sanitaria de los pacientes y sus familias;
• Identificación y evitación sistemática de los factores desencadenantes, mediante una lista actualizada de medicamentos y sustancias contraindicados;
• Asesoramiento genético en poblaciones con elevada incidencia y cribado neonatal cuando esté establecido;
• Vigilancia clínica activa durante periodos de riesgo, como infecciones, intervenciones quirúrgicas y embarazo;
• Información a los profesionales sanitarios para evitar la exposición accidental a fármacos o sustancias peligrosos.

En los países con elevada prevalencia, los programas de prevención primaria, que incluyen cribado e información pública, han reducido de forma significativa las formas graves de favismo y la hemólisis aguda iatrogénica.

Patogenia y fisiopatología

La patogenia de la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa está estrechamente relacionada con la función central de esta enzima en el metabolismo de los glóbulos rojos. La G6PD cataliza el primer paso y el más importante de la vía de las pentosas fosfato, única fuente de producción de NADPH en los eritrocitos humanos maduros. El NADPH mantiene el glutatión en forma reducida (GSH), indispensable para neutralizar las especies reactivas del oxígeno y prevenir el daño oxidativo de proteínas, lípidos y estructuras de la membrana eritrocitaria.

En condiciones fisiológicas, la producción continua de GSH protege la hemoglobina y las proteínas de membrana frente a los procesos oxidativos del metabolismo celular normal y frente a la exposición a agentes oxidantes exógenos, como fármacos, infecciones o habas. Cuando existe una deficiencia de G6PD, la capacidad de regenerar glutatión reducido disminuye de forma drástica. Por ello, incluso un estímulo oxidativo moderado puede causar lesiones irreversibles de las proteínas y los lípidos de membrana.

El daño oxidativo de la hemoglobina provoca la formación de cuerpos de Heinz, agregados de hemoglobina desnaturalizada adheridos a la cara interna de la membrana eritrocitaria. Estos agregados y las alteraciones estructurales de la membrana vuelven al eritrocito rígido y frágil, y facilitan su reconocimiento por el sistema reticuloendotelial, especialmente en el bazo. Se produce así una eliminación precoz de los eritrocitos alterados, predominantemente mediante hemólisis extravascular esplénica. Cuando el daño es extenso, también puede aparecer una marcada hemólisis intravascular, con liberación directa de hemoglobina libre al plasma y a la orina.

El grado de actividad residual de G6PD condiciona la protección eritrocitaria. Las células más jóvenes, incluidos los reticulocitos, tienen mayor actividad enzimática y son relativamente resistentes, mientras que los eritrocitos más envejecidos son especialmente vulnerables. Esto explica que las crisis sean generalmente autolimitadas. Tras la destrucción de las células más deficitarias, la población circulante se enriquece en eritrocitos jóvenes con actividad suficiente para resistir el estrés oxidativo hasta que se renueva de nuevo la población celular.

La exposición a un estímulo oxidante, como un medicamento, una infección o la ingesta de habas, provoca:

• Aparición rápida de un estrés oxidativo que no puede neutralizarse;
• Oxidación de la hemoglobina y de las proteínas de membrana, con formación de cuerpos de Heinz;
• Pérdida de la deformabilidad eritrocitaria y aparición de alteraciones morfológicas características, como células mordidas o bite cells y esquistocitos;
• Activación del sistema reticuloendotelial y eliminación masiva de glóbulos rojos de la circulación;
• En los casos más graves, lisis directa de las membranas y liberación de hemoglobina libre, con riesgo de hemoglobinuria y lesión renal aguda.

Desde el punto de vista fisiopatológico, la crisis hemolítica aguda se caracteriza por un descenso rápido de la hemoglobina, aumento de los productos de degradación hemoglobínica, incluidos bilirrubina indirecta y LDH, reticulocitosis y, si la hemólisis intravascular es masiva, hemoglobinuria. En recién nacidos y lactantes, la incapacidad de neutralizar los radicales libres puede causar rápidamente una hiperbilirrubinemia intensa, con riesgo de encefalopatía bilirrubínica o kernícterus cuando no se trata de forma precoz.

La forma crónica no esferocítica, infrecuente y asociada a variantes moleculares especialmente inestables, mantiene un estrés oxidativo moderado pero continuo que acorta la supervivencia eritrocitaria incluso sin desencadenantes. Predominan la anemia crónica, la ictericia leve, la esplenomegalia y, ocasionalmente, síntomas inespecíficos como astenia y menor tolerancia al esfuerzo. La exposición a un nuevo estímulo oxidante también puede desencadenar una crisis aguda en estos pacientes.

En conjunto, la deficiencia de G6PD constituye un modelo de enfermedad latente que se manifiesta cuando factores exógenos o endógenos superan la capacidad antioxidante y el umbral individual de compensación enzimática del eritrocito.

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas de la deficiencia de G6PD reflejan la interacción entre el genotipo, la actividad enzimática residual, la edad y la intensidad del estímulo oxidante. La mayoría de las personas portadoras, especialmente las mujeres heterocigotas, permanece asintomática durante toda la vida. Sin embargo, el espectro abarca desde crisis hemolíticas agudas potencialmente mortales hasta formas crónicas poco reconocidas y episodios de ictericia neonatal.

La crisis hemolítica aguda es la manifestación más característica y temida. Después de la exposición a un desencadenante, como habas, fármacos oxidantes o una infección, la hemólisis aparece rápidamente, a menudo en pocas horas, con palidez intensa, ictericia, malestar agudo, taquicardia, disnea y orina muy oscura, que puede ser francamente hemoglobinúrica y adquirir un color similar al de la cola. En los niños puede presentarse con letargia, inapetencia y, en los casos graves, signos de hipoperfusión y choque. La ingesta de habas, es decir, el favismo, causa algunos de los cuadros más explosivos y puede requerir una transfusión urgente, sobre todo en niños y en portadores de la variante mediterránea.

Las manifestaciones están dominadas por el descenso rápido de la hemoglobina, que puede superar 3 a 5 g/dL en 24 a 48 horas, acompañado de ictericia por aumento de la bilirrubina indirecta, hemoglobinuria cuando la lisis es extensa, reticulocitosis y esplenomegalia. El cuadro varía desde formas paucisintomáticas hasta una grave inestabilidad hemodinámica, especialmente si el tratamiento se retrasa o si la crisis afecta a una persona vulnerable, como un recién nacido, un anciano o un paciente con comorbilidades.

La ictericia neonatal es una de las complicaciones más temidas, sobre todo cuando coexisten prematuridad, policitemia o dificultades de lactancia. La hiperbilirrubinemia puede comenzar precozmente, durante las primeras 24 a 48 horas, ser resistente a la fototerapia y alcanzar con rapidez concentraciones neurotóxicas, con riesgo de kernícterus. En muchas zonas de elevada prevalencia, la falta de diagnóstico y tratamiento oportunos continúa causando mortalidad y secuelas neurológicas permanentes.

Las formas crónicas no esferocíticas, extremadamente infrecuentes, se manifiestan como una anemia crónica de intensidad variable, a menudo asociada a ictericia leve, esplenomegalia y menor resistencia al esfuerzo. También en estos pacientes puede aparecer una crisis hemolítica aguda que empeore bruscamente el cuadro hematológico.

En síntesis, la deficiencia de G6PD comprende desde la ausencia completa de síntomas hasta la crisis hemolítica fulminante, pasando por formas crónicas poco reconocidas y complicaciones neonatales peligrosas. El riesgo y la gravedad dependen tanto del perfil molecular individual como del contexto clínico, social y sanitario.

Pruebas diagnósticas y diagnóstico

El diagnóstico de la deficiencia de G6PD requiere integrar rigurosamente la sospecha clínica, las pruebas de laboratorio y, cuando está indicada, la confirmación molecular. Un enfoque secuencial permite evitar errores diagnósticos y orientar correctamente la prevención y el manejo familiar.

La sospecha diagnóstica debe plantearse ante:

• Una crisis hemolítica aguda después de una exposición conocida o probable a fármacos, habas o una infección, especialmente en varones o niños de origen mediterráneo, africano o asiático.
• Ictericia neonatal precoz, intensa y resistente a la fototerapia, sin otra causa identificable, una vez excluidas la incompatibilidad ABO o Rh y las anemias hemolíticas autoinmunes.
• Anemia crónica no esferocítica de origen desconocido, sobre todo si se asocia a ictericia leve y esplenomegalia.

La evaluación de laboratorio comprende diversas pruebas hematológicas y bioquímicas:

• Hemograma: anemia normocítica o ligeramente microcítica, con reticulocitosis marcada durante la crisis aguda.
• Frotis de sangre periférica: esquistocitos, células mordidas, policromasia y eritrocitos con cuerpos de Heinz, visibles mediante tinción supravital con azul de cresilo.
• Marcadores de hemólisis: elevación de bilirrubina indirecta y lactato deshidrogenasa (LDH), con disminución de la haptoglobina sérica.
• Prueba de antiglobulina directa: negativa, lo que permite excluir una hemólisis inmunomediada.
• Hemoglobinuria: presente en las crisis más graves y responsable de la orina oscura.

La medición de la actividad enzimática de G6PD es la prueba confirmatoria principal. Debe realizarse preferentemente después de la recuperación de la crisis, porque la reticulocitosis puede enmascarar una deficiencia parcial. Cuando el resultado es normal durante el episodio agudo pero la sospecha persiste, se recomienda repetir la prueba después de dos o tres meses.

La identificación molecular de la variante genética es útil en los casos complejos, para el asesoramiento genético y en programas de cribado neonatal. El análisis del ADN permite distinguir las variantes, identificar a las mujeres heterocigotas, estimar el riesgo familiar y establecer estrategias preventivas.

El diagnóstico diferencial incluye las demás causas de anemia hemolítica aguda, entre ellas las formas autoinmunes, microangiopáticas, hereditarias y tóxicas. En el periodo neonatal también deben considerarse otras causas de hiperbilirrubinemia, como la incompatibilidad ABO o Rh, otras enzimopatías y las hepatopatías congénitas.

Un algoritmo diagnóstico habitual comprende:

• Sospecha clínica y anamnesis detallada sobre antecedentes familiares, exposición a oxidantes y origen geográfico;
• Pruebas hematológicas y bioquímicas durante la fase aguda y la convalecencia;
• Medición de G6PD en sangre total, evitando errores de interpretación por reticulocitosis;
• Estudio molecular y asesoramiento genético cuando estén indicados.

El reconocimiento precoz de la deficiencia es esencial para prevenir complicaciones graves, orientar el tratamiento y planificar una educación sanitaria adecuada.

Tratamiento y pronóstico

El manejo de la deficiencia de G6PD requiere un enfoque integrado que tenga en cuenta la variabilidad clínica, la prevención de las crisis hemolíticas y las características de los diferentes fenotipos moleculares. No existe un tratamiento causal que restablezca la actividad enzimática, por lo que la prevención de las crisis y el tratamiento precoz de las complicaciones constituyen los fundamentos de la asistencia.

En personas asintomáticas o con variantes de bajo riesgo, la medida esencial es la educación sanitaria. Los pacientes y sus familias deben conocer los agentes oxidantes que deben evitar, incluidos las habas, las sulfamidas, la dapsona, la nitrofurantoína, determinados antipalúdicos, la naftalina y la quinidina. También deben recibir información sobre la prevención de infecciones y sobre la importancia de comunicar la enfermedad a médicos, otros profesionales sanitarios y farmacéuticos.

El manejo de la crisis hemolítica aguda se basa en tres pilares:

• Eliminación inmediata del desencadenante, mediante suspensión del fármaco o de la ingesta de habas y tratamiento de la infección responsable;
• Soporte transfusional en la anemia grave sintomática, especialmente en niños y pacientes vulnerables. La transfusión de concentrados de hematíes está indicada ante hipoxia tisular, inestabilidad hemodinámica o concentraciones de hemoglobina inferiores a 7 u 8 g/dL acompañadas de síntomas. En adultos, la indicación debe individualizarse;
• Vigilancia de las complicaciones, con especial atención a la insuficiencia renal aguda secundaria a hemoglobinuria masiva, la hiperbilirrubinemia intensa y las alteraciones hidroelectrolíticas y acidobásicas. En recién nacidos puede ser necesaria fototerapia intensiva y, en los casos más graves, exanguinotransfusión para prevenir el kernícterus.

La forma crónica no esferocítica, infrecuente pero potencialmente incapacitante, puede requerir seguimiento multidisciplinar. En casos seleccionados de anemia crónica grave y sintomática puede considerarse la esplenectomía, aplicando todas las precauciones y la profilaxis vacunal necesarias para prevenir infecciones posteriores. El beneficio siempre debe sopesarse frente al riesgo infeccioso a largo plazo. Los corticoides y los inmunosupresores no están indicados, ya que la anemia no es inmunomediada.

El asesoramiento genético es fundamental, sobre todo en zonas de elevada prevalencia y en familias con variantes graves conocidas. La información a las parejas con riesgo y los programas de cribado neonatal pueden reducir de forma drástica la morbilidad por complicaciones neonatales.

El pronóstico de la mayoría de las personas con deficiencia de G6PD es excelente si se mantiene una prevención adecuada y las crisis se reconocen y tratan con rapidez. Los episodios agudos suelen ser autolimitados porque los eritrocitos destruidos son sustituidos rápidamente por células jóvenes más resistentes. Las secuelas a largo plazo, como lesión renal y daño neurológico por kernícterus, pueden prevenirse mediante vigilancia y acceso oportuno a la asistencia, aunque siguen constituyendo un riesgo en zonas con recursos sanitarios limitados.

En síntesis, la calidad de vida y la supervivencia dependen del conocimiento individual de la enfermedad, de la formación de los profesionales sanitarios, de la eficacia de las campañas preventivas y de la rapidez de la asistencia durante los episodios agudos.

Complicaciones

Las complicaciones de la deficiencia de G6PD derivan principalmente de crisis hemolíticas agudas no reconocidas o tratadas de forma insuficiente, aunque también pueden relacionarse con las formas crónicas y con enfermedades asociadas, especialmente durante el periodo neonatal o en pacientes con comorbilidades.

Las principales complicaciones incluyen:

• Insuficiencia renal aguda: la hemólisis intravascular masiva y la hemoglobinuria pueden causar necrosis tubular aguda y lesión renal, sobre todo cuando no se mantienen una hidratación adecuada y una corrección precoz de la hipovolemia. El riesgo es mayor en niños pequeños y durante crisis prolongadas.
• Kernícterus: en el recién nacido, el aumento muy rápido de bilirrubina no conjugada puede provocar encefalopatía bilirrubínica y lesión neurológica permanente si no se inicia de inmediato fototerapia o exanguinotransfusión.
• Anemia grave y descompensación orgánica: el descenso brusco de la masa eritrocitaria puede causar insuficiencia cardíaca aguda, hipoxia tisular y mayor riesgo de acontecimientos isquémicos, especialmente en pacientes vulnerables o de edad avanzada.
• Síndrome de hiperhemólisis: se han descrito casos infrecuentes de hemólisis persistente y refractaria a las medidas correctoras en las variantes moleculares más inestables, que requieren tratamiento especializado intensivo.
• Complicaciones infecciosas: la esplenectomía, indicada ocasionalmente en las formas crónicas, aumenta el riesgo de sepsis fulminante por microorganismos encapsulados como Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae, por lo que exige profilaxis vacunal y antibiótica.
• Complicaciones psicológicas y sociales: en zonas de elevada prevalencia o en contextos vulnerables, el estigma, la exclusión social y las dificultades de acceso a la asistencia pueden perjudicar la calidad de vida de los pacientes y sus familias.

La incidencia y la gravedad de las complicaciones se relacionan estrechamente con la rapidez del diagnóstico, el grado de conocimiento individual y colectivo, y la capacidad del sistema sanitario para prestar asistencia durante las crisis y aplicar medidas preventivas. En los países con más recursos, la mortalidad y la morbilidad grave son actualmente infrecuentes, mientras que en entornos con recursos limitados siguen constituyendo un problema sanitario importante.

Prevenir las complicaciones no significa únicamente tratar la crisis cuando aparece, sino sobre todo anticipar y evitar la exposición a los desencadenantes y garantizar una atención rápida ante ictericia neonatal o anemia aguda.

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