Anemias del grupo IV:
aumento de la destrucción eritrocitaria
(Anemias hemolíticas)

Artículo redactado y revisado por Dr. Luca Moretti

Las anemias por aumento de la destrucción eritrocitaria, también denominadas anemias hemolíticas o anemias del grupo IV, constituyen un amplio grupo de enfermedades caracterizadas por una reducción de la supervivencia de los glóbulos rojos como consecuencia de un proceso de hemólisis prematura con respecto al ciclo vital normal de los eritrocitos. En estas condiciones, la pérdida de eritrocitos supera la capacidad regenerativa de la médula ósea, lo que provoca una anemia hiperproliferativa con reticulocitosis y, en los casos más graves, signos de sufrimiento tisular por hipoxia.

Las anemias hemolíticas pueden dividirse en formas adquiridas, predominantemente autoinmunes, microangiopáticas o secundarias a factores externos, y formas hereditarias, que incluyen defectos estructurales de la membrana eritrocitaria, esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria, deficiencia de G6PD, deficiencia de piruvato cinasa y otras membranopatías eritrocitarias. Entre las formas adquiridas, tienen especial relevancia la anemia hemolítica autoinmune, la hemoglobinuria paroxística nocturna y las anemias hemolíticas microangiopáticas.

El cuadro clínico y el pronóstico son extremadamente heterogéneos y dependen de la causa subyacente, de la rapidez del proceso hemolítico y de la capacidad compensatoria de la médula ósea. Las manifestaciones pueden variar desde formas subclínicas bien compensadas hasta cuadros agudos potencialmente mortales.

Etiología, patogenia y fisiopatología

Las anemias hemolíticas incluyen enfermedades muy diferentes entre sí, unidas por el acortamiento prematuro de la supervivencia eritrocitaria debido a causas extrínsecas o intrínsecas al glóbulo rojo.

La etiología permite distinguir:

• Formas adquiridas, en las que la hemólisis se debe a factores externos a los glóbulos rojos. Entre ellas, la anemia hemolítica autoinmune está causada por la producción de autoanticuerpos contra antígenos eritrocitarios, con activación de la destrucción mediada por macrófagos o por el complemento. Las anemias hemolíticas microangiopáticas son provocadas por el daño mecánico de los glóbulos rojos durante su paso a través de microcirculaciones patológicas, como ocurre en la púrpura trombótica trombocitopénica y en el síndrome hemolítico urémico. La hemoglobinuria paroxística nocturna se origina por un defecto adquirido de la membrana eritrocitaria debido a una mutación del gen PIGA en las células madre hematopoyéticas.
• Formas hereditarias, relacionadas con defectos intrínsecos de los glóbulos rojos. En este grupo se incluyen la esferocitosis hereditaria y la eliptocitosis hereditaria, que son alteraciones de la membrana eritrocitaria, así como los defectos enzimáticos, como la deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, G6PD, y la deficiencia de piruvato cinasa, además de otras membranopatías eritrocitarias raras.

El denominador común de estas enfermedades es la menor resistencia de los glóbulos rojos frente a agresiones físicas, inmunitarias o químicas, lo que provoca su lisis prematura en la circulación sanguínea, denominada hemólisis intravascular, o, con mayor frecuencia, en el bazo y el hígado, denominada hemólisis extravascular.

Los mecanismos patogénicos varían según la causa:

• En las formas autoinmunes, la formación de autoanticuerpos provoca la opsonización de los eritrocitos y su eliminación por el sistema reticuloendotelial, o bien la activación de la lisis mediada por el complemento.
• En las formas microangiopáticas, la destrucción de los glóbulos rojos deriva de su fragmentación mecánica en microvasos alterados por trombos o por prótesis vasculares.
• En las formas hereditarias, el defecto estructural o enzimático provoca fragilidad de la membrana, menor deformabilidad o alteraciones metabólicas que facilitan la lisis eritrocitaria incluso en condiciones fisiológicas.

Independientemente de la causa, la pérdida acelerada de eritrocitos estimula la eritropoyesis, con aparición de reticulocitosis y, en los casos crónicos, posible expansión de la médula hematopoyética y desarrollo de hematopoyesis extramedular.

Desde el punto de vista fisiopatológico, las consecuencias de la hemólisis son múltiples: liberación de hemoglobina libre en el plasma, aumento de la bilirrubina indirecta, hiperplasia eritroide medular y, en los casos crónicos, sobrecarga de hierro y riesgo de litiasis biliar pigmentaria. En las formas agudas pueden observarse ictericia repentina, anemia grave y, en los casos de hemólisis intravascular masiva, hemoglobinuria con riesgo de lesión tubular renal.

Factores de riesgo y prevención

Los factores de riesgo varían según la naturaleza adquirida o hereditaria de la enfermedad.

En las formas adquiridas, tienen especial importancia:

• La presencia de enfermedades autoinmunes, como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y trastornos linfoproliferativos crónicos, que aumentan la probabilidad de desarrollar una anemia hemolítica autoinmune
• La exposición a medicamentos hemolíticos, como penicilinas, quinidina, cefalosporinas, metildopa y dapsona, o a sustancias químicas tóxicas
• La implantación de prótesis vasculares o válvulas cardíacas mecánicas, que aumenta el riesgo de hemólisis mecánica
• Las infecciones víricas o bacterianas, como hepatitis, mononucleosis y neumonía atípica, que pueden desencadenar la producción de autoanticuerpos eritrocitarios

En las formas hereditarias, el principal factor de riesgo es el antecedente familiar de defectos de la membrana, deficiencias enzimáticas o enfermedades hereditarias de la sangre, especialmente en poblaciones con alta incidencia, como la esferocitosis hereditaria en el norte de Europa o la deficiencia de G6PD en las regiones mediterráneas y africanas.

La prevención de las anemias hemolíticas solo es posible en algunas formas adquiridas, mientras que en las formas hereditarias se limita al asesoramiento genético y a las medidas destinadas a prevenir las crisis. Entre las estrategias útiles se incluyen:

• Evitar la exposición a medicamentos y sustancias hemolíticas en las personas predispuestas, como aquellas con deficiencia de G6PD
• Controlar cuidadosamente a los pacientes con prótesis vasculares o enfermedades autoinmunes para identificar precozmente los signos de hemólisis
• Ofrecer asesoramiento genético a las familias con antecedentes de anemias hemolíticas hereditarias
• Educar para reconocer los factores desencadenantes de las crisis hemolíticas, como infecciones, habas, determinados alimentos y estrés oxidativo

Debe subrayarse que actualmente no es posible prevenir las formas relacionadas con mutaciones hereditarias, mientras que en las formas adquiridas la rápida suspensión del medicamento responsable o el tratamiento precoz de las infecciones reducen el riesgo de crisis graves.

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas de las anemias hemolíticas dependen de la rapidez, la gravedad y el tipo de hemólisis. El inicio puede ser agudo, subagudo o crónico, y los síntomas reflejan tanto la anemia como la liberación de los productos de degradación eritrocitaria.

En la anamnesis, los signos y síntomas más frecuentes son astenia progresiva, palidez cutánea y mucosa, ictericia, más evidente en las hemólisis agudas, orina oscura, especialmente en las formas intravasculares, taquicardia y menor tolerancia al esfuerzo. En ocasiones aparecen esplenomegalia, especialmente en las formas hereditarias, facies alargada o deformidades óseas secundarias a la expansión de la médula eritroide en los casos crónicos.

El cuadro clínico varía según la forma:

• En la anemia hemolítica autoinmune, el inicio puede ser rápido, con anemia grave, ictericia y esplenomegalia. En algunas formas crónicas, la progresión es más insidiosa.
• En las anemias hemolíticas microangiopáticas, la anemia se asocia a signos de daño orgánico, especialmente neurológico y renal, por la formación de microtrombos.
• En las formas hereditarias, los síntomas pueden permanecer latentes o manifestarse mediante crisis hemolíticas desencadenadas por infecciones o estrés oxidativo. Son frecuentes la ictericia crónica y la esplenomegalia.
• En las formas causadas por deficiencias enzimáticas, la crisis hemolítica suele ser repentina y estar desencadenada por medicamentos, infecciones o ingestión de habas.

En la exploración física pueden observarse palidez, ictericia cutánea y escleral, esplenomegalia, especialmente en las variantes hereditarias crónicas, y, en caso de hemólisis intravascular aguda, signos de hemoglobinuria, con orina oscura.

En los niños, las formas hereditarias pueden manifestarse con ictericia neonatal prolongada, retraso del crecimiento, crisis hemolíticas recurrentes o complicaciones derivadas de la hiperbilirrubinemia.

Pruebas y diagnóstico

El diagnóstico de la anemia hemolítica se basa en un proceso secuencial que integra datos clínicos, analíticos e instrumentales. La sospecha surge ante una anemia con reticulocitosis, ictericia y aumento de los productos de degradación eritrocitaria, especialmente en ausencia de causas aparentes de pérdida sanguínea.

El primer paso es el hemograma con recuento de reticulocitos, que documenta una anemia de gravedad variable asociada a reticulocitosis, es decir, aumento de los glóbulos rojos jóvenes, y, en ocasiones, leucocitosis leve o trombocitosis reactiva.

El frotis de sangre periférica muestra alteraciones morfológicas características: esferocitos, en la esferocitosis hereditaria o en la anemia autoinmune, fragmentos eritrocitarios, denominados esquistocitos, en las formas microangiopáticas, y cuerpos de Heinz, en la deficiencia de G6PD.

Las pruebas bioquímicas muestran aumento de la bilirrubina indirecta, LDH elevada, haptoglobina disminuida, incluso indetectable, y, en las formas intravasculares, hemoglobinuria.

El proceso diagnóstico continúa según la sospecha clínica:

• La prueba de Coombs directa es fundamental para distinguir las formas autoinmunes, positivas, de las formas no inmunitarias, negativas.
• En las formas hereditarias, el estudio de la fragilidad osmótica, las pruebas enzimáticas eritrocitarias y los análisis genéticos permiten confirmar el defecto específico, como la esferocitosis hereditaria o la deficiencia de G6PD.
• En las anemias hemolíticas microangiopáticas se requieren pruebas de coagulación, evaluación de la función renal y búsqueda de signos de trombosis microvascular.
• Para la hemoglobinuria paroxística nocturna, la citometría de flujo para detectar la deficiencia de los marcadores CD55 y CD59 en las células de la sangre periférica representa la prueba diagnóstica definitiva.

El diagnóstico diferencial se establece con las demás formas de anemia, en particular con las debidas a una producción insuficiente o a pérdidas sanguíneas, así como entre las diferentes causas inmunitarias y no inmunitarias de hemólisis. Un enfoque racional y la secuencia adecuada de pruebas son fundamentales para caracterizar la forma específica y seleccionar el tratamiento.

Tratamiento y pronóstico

El tratamiento de las anemias hemolíticas se basa en un enfoque específico para la causa, teniendo en cuenta la gravedad de la hemólisis, la etiología subyacente y el estado general del paciente.

En las formas autoinmunes, el tratamiento fundamental consiste en corticosteroides a dosis altas, eventualmente asociados a inmunosupresores, rituximab o inmunoglobulinas, según la respuesta clínica y la gravedad. La suspensión del medicamento responsable o el tratamiento de la enfermedad de base son esenciales en las formas inducidas por fármacos.

Las formas microangiopáticas requieren el tratamiento de la causa, por ejemplo mediante intercambio plasmático en la púrpura trombótica trombocitopénica, la eliminación de los factores desencadenantes y el soporte mediante hemodiálisis en los casos de insuficiencia renal.

En las formas hereditarias, el tratamiento es generalmente de apoyo e incluye la transfusión de eritrocitos en los casos de anemia grave, la esplenectomía selectiva, especialmente en la esferocitosis hereditaria y en algunas membranopatías, el tratamiento de las infecciones intercurrentes y la prevención de la sobrecarga de hierro, con tratamiento quelante cuando sea necesario.

La hemoglobinuria paroxística nocturna puede beneficiarse de inhibidores específicos del complemento, como eculizumab, mientras que en las deficiencias enzimáticas la prevención de las crisis requiere evitar los factores desencadenantes.

El seguimiento a largo plazo incluye la vigilancia de las complicaciones relacionadas con la sobrecarga de hierro, las infecciones posteriores a la esplenectomía, la formación de cálculos biliares y el control de las enfermedades asociadas en los casos autoinmunes.

El pronóstico varía considerablemente. Las formas inmunitarias y microangiopáticas pueden ser graves y potencialmente mortales si no se tratan precozmente, mientras que las formas hereditarias, con un manejo adecuado, permiten una buena calidad de vida, aunque con riesgo de complicaciones crónicas y necesidad de vigilancia continua.

Complicaciones

Las complicaciones de las anemias hemolíticas derivan de la persistencia de la hemólisis, de la gravedad de la anemia, de los tratamientos utilizados y de las enfermedades asociadas.

Entre las principales se incluyen:

• Insuficiencia cardíaca secundaria a anemia crónica e hipoxia tisular
• Litiasis biliar pigmentaria por el aumento de la excreción de bilirrubina no conjugada
• Sobrecarga de hierro debida a transfusiones repetidas y a hemólisis crónica, con riesgo de hemosiderosis hepática, cardíaca y endocrina
• Infecciones graves, especialmente en los pacientes esplenectomizados, incluidas bacteriemias causadas por microorganismos encapsulados
• Crisis aplásicas, por ejemplo causadas por el Parvovirus B19, que pueden provocar anemia aguda grave en personas con eritropoyesis sometida a un esfuerzo constante
• Lesión renal aguda en las formas de hemólisis intravascular masiva, debido al depósito de hemoglobina en los túbulos renales
• Reacciones adversas a los medicamentos inmunosupresores o quelantes

La calidad de vida puede verse reducida por la cronicidad de la enfermedad, la necesidad de tratamientos periódicos y las repercusiones psicológicas y sociales, especialmente en los pacientes pediátricos y en las personas en edad laboral.

Bibliografía
1. Jäger U et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults. Blood. 2020;136(16):1900-1913.
2. Barcellini W et al. Autoimmune hemolytic anemias: Current knowledge and perspectives. Haematologica. 2021;106(12):3131-3146.
3. Glader B et al. Hereditary spherocytosis and other hemolytic anemias due to membrane defects. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021(1):461-468.
4. Ware RE et al. Disorders of red cells membrane, enzymes, and hemoglobin. Williams Hematology. 10th ed. 2021:753-820.
5. Hill A et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2017;129(6):759-769.
6. Risitano AM et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and other complement-mediated anemias. Blood. 2019;133(17):1894-1904.
7. Fermo E et al. Red cell enzymopathies: G6PD deficiency, pyruvate kinase deficiency and beyond. Blood Transfus. 2021;19(3):224-238.
8. Schmidt AE et al. Microangiopathic hemolytic anemia. Blood Rev. 2022;50:100854.
9. Pilania RK et al. Hereditary elliptocytosis: Pathophysiology and clinical spectrum. Pediatr Hematol Oncol. 2020;37(5):329-337.
10. Meinderts SM et al. Red cell clearance in hereditary hemolytic anemia. Front Physiol. 2021;12:636992.
11. Gallagher PG et al. Red cell membrane disorders. Blood Rev. 2021;47:100788.