Erbliche Kardiomyopathie:
Risiko für Kinder und Untersuchungen der Angehörigen

Artikel verfasst und überprüft von Dr. Luca Moretti

Eine Kardiomyopathie kann erblich sein, aber nicht alle Kardiomyopathien haben eine nachweisbare genetische Ursache, und es gibt keinen einheitlichen Risikoprozentsatz, der für jede Familie gilt. Wenn die Erkrankung durch eine pathogene Variante verursacht wird, die autosomal-dominant vererbt wird, was bei verschiedenen Kardiomyopathien häufig vorkommt, hat jedes Kind in der Regel eine Wahrscheinlichkeit von 50%, diese Variante zu erben. Das bedeutet jedoch nicht, dass es die Erkrankung mit Sicherheit entwickeln oder dass sie im gleichen Alter beginnt beziehungsweise den gleichen Schweregrad wie beim Elternteil aufweist.
Um das tatsächliche Risiko zu verstehen, sind drei Elemente erforderlich: eine präzise kardiologische Diagnose, die Erhebung der Familienanamnese und, wenn angezeigt, eine genetische Beratung mit einem sachgerecht durchgeführten und interpretierten Gentest.

Die wichtigsten Punkte sind:

• die genetische Komponente ist bei vielen Kardiomyopathien wichtig, aber nicht bei allen in gleichem Maße;
• die 50% gelten für bestimmte autosomal-dominante Formen, nicht für jede Kardiomyopathie;
• das Erben einer Variante bedeutet nicht zwangsläufig, dass sich eine klinisch manifeste Kardiomyopathie entwickelt;
• der Gentest ist aussagekräftiger, wenn er zuerst bei einer betroffenen Person der Familie durchgeführt wird;
• eine Variante unklarer Signifikanz, also eine VUS, darf nicht automatisch als ursächlich angesehen werden;
• Angehörige ersten Grades können EKG, Echokardiogramm und weitere Kontrollen benötigen, auch wenn sie sich gesund fühlen.

Erbliche Formen können verschiedene Phänotypen betreffen, darunter die hypertrophe Kardiomyopathie, die genetische dilatative Kardiomyopathie und die arrhythmogene Kardiomyopathie. Die Genetik ersetzt die klinische Kardiologie nicht: Sie ergänzt das Gesamtbild und hilft vor allem dabei, diejenigen Angehörigen zu identifizieren, die von gezielten Untersuchungen profitieren können.

Wann kann eine Kardiomyopathie erblich sein?

Der Verdacht auf eine erbliche Form steigt, wenn mehrere Personen derselben Familie eine Kardiomyopathie, eine Herzinsuffizienz ohne offensichtliche erworbene Ursache, ventrikuläre Arrhythmien, Erregungsleitungsstörungen, Herzschrittmacher oder Defibrillatoren in jungem Alter, eine Herztransplantation oder einen plötzlichen Herztod aufweisen. Auch ein einzelner Fall kann jedoch genetisch bedingt sein: Das Fehlen weiterer bereits diagnostizierter Angehöriger schließt dies nicht aus.
Dies kann daran liegen, dass eine Variante erstmals bei der betroffenen Person aufgetreten ist, dass manche Träger niemals einen erkennbaren Phänotyp entwickeln oder ihn erst in späteren Lebensjahren entwickeln oder dass Angehörige nie den erforderlichen Untersuchungen unterzogen wurden.

Erbliche Kardiomyopathien weisen häufig eine unvollständige Penetranz und variable Expressivität auf. Praktisch bedeutet dies, dass zwei Personen derselben Familie mit derselben Variante sehr unterschiedliche Krankheitsbilder haben können: Eine kann beschwerdefrei bleiben, eine andere eine milde Erkrankung entwickeln und eine weitere Arrhythmien oder eine kardiale Dysfunktion zeigen. Alter, Geschlecht, andere Gene und Umweltfaktoren können zu diesen Unterschieden beitragen.

Wie hoch ist das Risiko für die Kinder?

Viele genetische Kardiomyopathien werden autosomal-dominant vererbt. Wenn ein Elternteil eine heterozygote pathogene Variante trägt, die für die Erkrankung verantwortlich ist, besteht bei jeder Schwangerschaft in der Regel eine Wahrscheinlichkeit von 50%, diese Variante weiterzugeben, unabhängig davon, was bei vorherigen Schwangerschaften geschehen ist.
Die 50% beziehen sich auf die Wahrscheinlichkeit, die Variante zu erben, nicht auf die Gewissheit, eine Kardiomyopathie zu entwickeln. Die Penetranz kann unvollständig und das Manifestationsalter unterschiedlich sein, sodass ein Kind, das die Variante trägt, über Jahre unauffällige Kontrollen haben und den Phänotyp später entwickeln oder auch nicht entwickeln kann.

Nicht alle Familien folgen diesem Muster. Es gibt autosomal-rezessive, X-chromosomal gebundene und mitochondriale Formen sowie syndromale Erkrankungen mit anderen Vererbungsmodi. Deshalb ist es nicht korrekt, die „50%“ automatisch auf jede Kardiomyopathie-Diagnose anzuwenden. Wenn keine genetische Ursache identifiziert wurde, wird das Risiko anhand der Art der Kardiomyopathie, der Familienanamnese und der Ergebnisse des klinischen Screenings abgeschätzt.

Wie funktioniert der Gentest und wer sollte ihn zuerst durchführen lassen?

Wenn möglich, wird der Gentest zunächst beim Probanden durchgeführt, also bei einer betroffenen Person mit einem gut dokumentierten Phänotyp. Diese Strategie erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass ein mögliches Ergebnis interpretierbar ist. Der Test sollte von einer genetischen Beratung begleitet werden, bei der vor der Untersuchung erklärt wird, was der Test finden kann, welche Grenzen er hat und welche Folgen das Ergebnis für die Person und ihre Angehörigen haben kann.
In modernen Genpanels werden Gene untersucht, deren Zusammenhang mit dem jeweiligen Phänotyp durch ausreichende Evidenz gestützt ist. Ungezielt sehr umfangreiche Tests können die Zahl schwer interpretierbarer Ergebnisse erhöhen, ohne zwangsläufig den klinischen Nutzen zu steigern.

Das Ergebnis kann eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante, eine benigne oder wahrscheinlich benigne Variante oder eine VUS, also eine Variante unklarer Signifikanz, identifizieren. Eine VUS ist keine genetische Diagnose: Derzeit liegen nicht genügend Belege vor, um sie als ursächlich oder harmlos einzustufen. Deshalb darf sie nicht allein verwendet werden, um einen Angehörigen als „genetisch positiv“ oder „negativ“ einzustufen, und sie darf beim prädiktiven Kaskadenscreening nicht wie eine pathogene Variante eingesetzt werden.

Welche Untersuchungen sollten Angehörige durchführen lassen?

Angehörige ersten Grades, also Eltern, Brüder, Schwestern und Kinder, sind die Gruppe, die am häufigsten in das Screening einbezogen wird. Die klinische Beurteilung umfasst in der Regel Anamnese, körperliche Untersuchung, EKG und Echokardiogramm; bei bestimmten Kardiomyopathien oder unklaren Befunden können ein Langzeit-EKG, eine kardiale Magnetresonanztomographie oder andere Untersuchungen angezeigt sein.
Das Alter bei Beginn und die Häufigkeit der Kontrollen hängen vom Phänotyp, vom gegebenenfalls beteiligten Gen, von der Familiengeschichte und vom Alter des Angehörigen ab. Es gibt daher keinen einheitlichen Zeitplan, der für alle Kardiomyopathien gilt.

Wenn beim Probanden eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante identifiziert wurde, die mit der Erkrankung übereinstimmt, kann den Angehörigen ein gezielter Gentest auf diese spezifische Variante angeboten werden. Ein Angehöriger, der diese Variante nicht trägt, kann häufig aus dem mit dieser familiären Variante verbundenen Überwachungsprogramm entlassen werden, sofern kein kardialer Phänotyp oder andere Befunde vorliegen, die dennoch eine Verlaufskontrolle erforderlich machen.
Wer die Variante dagegen erbt, ist nicht zwangsläufig erkrankt, wird aber in ein angemessenes Überwachungsprogramm aufgenommen, weil der Phänotyp im Laufe der Zeit auftreten kann.

Was geschieht, wenn der Test negativ ist oder eine VUS findet?

Ein negativer Gentest bei einer Person mit Kardiomyopathie beweist nicht, dass die Erkrankung nicht erblich ist. Die Ursache kann in einem noch nicht erkannten Gen, in einer Region, die mit dem verwendeten Test nicht ausreichend untersucht wurde, oder in genetischen Mechanismen liegen, die mit den derzeit verfügbaren klinischen Untersuchungen noch nicht identifiziert werden können. Bei einer Familie mit starkem klinischem Verdacht können Angehörige daher weiterhin kardiologische Kontrollen benötigen, auch wenn der Test des Probanden keine ursächliche Variante findet.

Auch eine VUS erfordert Vorsicht. Die Klassifikation von Varianten kann sich im Laufe der Zeit durch neue Evidenz, Familiendaten und Aktualisierungen von Datenbanken ändern. In geeigneten Fällen kann es sinnvoll sein, den Befund regelmäßig in einem Zentrum mit Expertise in kardiovaskulärer Genetik neu bewerten zu lassen.
Entscheidungen über Sport, Medikamente, Defibrillator oder andere Therapien dürfen nicht auf einer isolierten VUS beruhen, sondern auf dem klinischen Phänotyp und den tatsächlich dokumentierten Risikomerkmalen.

Häufige Fragen zu Kardiomyopathie und familiärer Belastung

Wenn ich eine Kardiomyopathie habe, werden meine Kinder sie erben?
Nicht unbedingt. Das Risiko hängt von der Ursache ab. Bei autosomal-dominanten Formen mit ursächlicher Variante hat jedes Kind in der Regel eine Wahrscheinlichkeit von 50%, die Variante zu erben, aber nicht die Gewissheit, die Erkrankung zu entwickeln.

Sind alle Kardiomyopathien erblich?
Nein. Einige haben eine starke genetische Komponente, andere sind erworben oder entstehen durch das Zusammenspiel von genetischer Veranlagung und Umweltfaktoren.

Wer sollte zuerst einen Gentest durchführen lassen?
Wenn möglich, eine betroffene Person der Familie mit klar definierter Diagnose.

Was bedeutet VUS?
Es bedeutet Variante unklarer Signifikanz: Es ist nicht nachgewiesen, dass sie für die Erkrankung verantwortlich ist, und sie darf für den prädiktiven Test von Angehörigen nicht wie eine pathogene Variante behandelt werden.

Können Angehörige auf Kontrollen verzichten, wenn der Gentest negativ ist?
Nicht immer. Wenn keine genetische Ursache identifiziert wurde, der familiäre Befund aber weiterhin verdächtig ist, kann ein kardiologisches Screening nach den Empfehlungen des Spezialisten weiterhin erforderlich sein.