TEMPI-Syndrom
(Telangiectasias, Erythrocytosis with elevated Erythropoietin, Monoclonal gammopathy, Perinephric fluid collections, Intrapulmonary shunting)

Artikel verfasst und überprüft von Dr. Luca Moretti

Das TEMPI-Syndrom ist eine äußerst seltene Plasmazelldyskrasie, die erst in den letzten Jahren identifiziert und beschrieben wurde und durch eine charakteristische Kombination aus kutanen Teleangiektasien, Erythrozytose mit erhöhten Erythropoetinspiegeln, monoklonaler Gammopathie, perinephrischen Flüssigkeitsansammlungen und intrapulmonalen Shunts gekennzeichnet ist.

Der Name selbst leitet sich von dem englischen Akronym ab, das diese klinischen Manifestationen zusammenfasst: Telangiectasias, Erythrocytosis with elevated erythropoietin, Monoclonal gammopathy, Perinephric fluid collections, Intrapulmonary shunting.

Es handelt sich um ein außergewöhnlich seltenes Syndrom: Bis heute wurden in der internationalen Literatur nur wenige Dutzend Fälle beschrieben. Es zeigt keine erkennbare geografische, geschlechts- oder altersspezifische Prädisposition, auch wenn die meisten diagnostizierten Patienten Erwachsene zwischen der vierten und sechsten Lebensdekade sind.

Das TEMPI-Syndrom unterscheidet sich von allen anderen Plasmazelldyskrasien durch die Assoziation zwischen dem Plasmazellklon, der Dysregulation des Erythropoetins und den Gefäßveränderungen, deren kausale Zusammenhänge noch nicht geklärt sind, mit einer häufig schleichenden und progredienten multisystemischen Symptomatik.

Die Seltenheit der Erkrankung, das Fehlen allgemein anerkannter Diagnosekriterien und die klinische Überschneidung mit anderen hämatologischen oder vaskulären Erkrankungen machen sie zu einer der anspruchsvollsten diagnostischen Herausforderungen der modernen Medizin. Die zunehmende wissenschaftliche Aufmerksamkeit und die Veröffentlichung neuer Fallserien ermöglichen jedoch ein besseres Verständnis der pathogenetischen Mechanismen und therapeutischen Strategien.

Der klinische Verlauf ist sehr variabel: Einige Patienten können über Jahre stabil bleiben, während andere fortschreitend potenziell schwere Komplikationen entwickeln, insbesondere an den Atemwegen und Nieren.

Ätiologie, Pathogenese und Pathophysiologie

Das TEMPI-Syndrom stellt unter den seltenen Plasmazelldyskrasien aufgrund der außergewöhnlichen Komplexität und Eigenart seiner pathogenetischen Mechanismen ein einzigartiges Modell dar. Die monoklonale Komponente ist häufig vom IgG-Typ, es wurden jedoch auch andere Isotypen einschließlich IgM beschrieben; die klonale Last ist im Allgemeinen gering.

Im Unterschied zu anderen Plasmazelldyskrasien ist die neoplastische Masse beim TEMPI-Syndrom gering und massive Knochenmarkinfiltrate oder klassische Zeichen eines multiplen Myeloms fehlen. Spezifische umweltbedingte, genetische oder infektiöse Risikofaktoren wurden bislang nicht identifiziert. Die beschriebenen Fälle erscheinen sporadisch und ohne familiäre Häufung. Das Syndrom betrifft Männer und Frauen, überwiegend im mittleren Erwachsenenalter, ohne besondere Prädisposition.

Pathogenetisch ist die Produktion von Erythropoetin (EPO) ein zentraler Bestandteil der Pathophysiologie: Die Patienten weisen typischerweise eine Erythrozytose mit erhöhter Erythrozytenmasse und ungewöhnlich hohen EPO-Spiegeln auf, nachdem häufige sekundäre Ursachen einer Erythrozytose ausgeschlossen wurden; der EPO-Anstieg kann der Entwicklung von Shunts und Hypoxämie vorausgehen.
Der Mechanismus des EPO-Anstiegs ist nicht geklärt. Parakrine und zytokinvermittelte Hypothesen wurden vorgeschlagen, es ist jedoch nicht nachgewiesen, dass vom Klon produzierte Mediatoren Neoangiogenese, Vasodilatation oder Hypererythropoetinämie verursachen.

Ein charakteristisches Merkmal des TEMPI-Syndroms sind kutane Teleangiektasien, die meist am Rumpf und an den oberen Extremitäten verteilt sind. Der mikrovaskuläre Mechanismus ist nicht geklärt; die Läsionen sind häufig asymptomatisch und können nur selten bluten.

Das Auftreten perinephrischer Flüssigkeitsansammlungen ist ein weiteres charakteristisches Merkmal. Diese meist serösen und nicht infizierten Ansammlungen befinden sich im perinephrischen Raum und können ein- oder beidseitig auftreten. Ihre genaue Entstehung ist nicht abschließend geklärt, doch wird eine Dysregulation der Gefäßpermeabilität, vermittelt durch angiogene Faktoren und endotheliale Veränderungen, als wesentlicher Mechanismus angesehen. Nicht selten werden diese Ansammlungen zufällig bei aus anderen Gründen durchgeführten Bildgebungen entdeckt.

Einer der rätselhaftesten und klinisch relevantesten Aspekte des TEMPI-Syndroms sind schließlich intrapulmonale Shunts, die mittels funktioneller Bildgebung oder Kontrastmittel-Echokardiografie dokumentiert werden. Diese Shunts beeinträchtigen die normale Oxygenierung des Blutes und können in fortgeschrittenen Fällen zu progredienter Hypoxämie und Dyspnoe führen, obwohl keine offensichtlichen strukturellen Lungenveränderungen vorliegen.
Die Pathophysiologie der intrapulmonalen Shunts scheint mit einer Kombination aus aberranter Neoangiogenese, Veränderungen der Struktur der Lungenkapillaren und endothelialer Dysfunktion zusammenzuhängen, wahrscheinlich begünstigt durch vom Plasmazellklon freigesetzte Zytokine.

Insgesamt ist das TEMPI-Syndrom eine Erkrankung, bei der eine scheinbar indolente Plasmazelldyskrasie tiefgreifende Veränderungen des Erythropoetinstoffwechsels, der Gefäßregulation und der Kapillarpermeabilität hervorrufen kann. Daraus entsteht eine einzigartige multisystemische Symptomatik, die nur bei hoher klinischer Aufmerksamkeit erkannt wird.

Klinische Manifestationen

Das klinische Bild des TEMPI-Syndroms zeichnet sich durch eine besondere Konstellation von Symptomen und Zeichen aus, deren Kombination die Erkrankung gegenüber anderen Plasmazelldyskrasien erkennbar macht. Die Progression verläuft im Allgemeinen langsam, doch kann die Heterogenität der Manifestationen die Diagnose in frühen Stadien erschweren.

Zu den konstantesten und frühesten Zeichen gehören kutane Teleangiektasien. Dabei handelt es sich um kleine Erweiterungen oberflächlicher Kapillaren, meist an Rumpf, Hals und oberen Extremitäten, die als klar begrenzte rote oder livide Flecken sichtbar sind. Die Teleangiektasien können asymptomatisch sein oder mit einer leichten Neigung zu Hautblutungen einhergehen, insbesondere nach geringfügigen Traumata.

Eine weitere zentrale Manifestation ist eine persistierende Erythrozytose im Blutbild, verbunden mit erhöhtem Erythropoetin im Serum. Beim TEMPI-Syndrom müssen häufige sekundäre Ursachen einer Erythrozytose ausgeschlossen werden; eine Hypoxämie kann mit der Entwicklung intrapulmonaler Shunts auftreten und erklärt den initialen EPO-Anstieg nicht notwendigerweise. Die Erythrozytose kann von Hyperviskositätssymptomen wie Kopfschmerzen, Schwindel, Sehstörungen und in seltenen Fällen venösen oder arteriellen Thrombosen begleitet sein.

Die monoklonale Gammopathie ist meist vom IgG-Typ, gelegentlich mit Lambda- oder Kappa-Leichtketten. Die monoklonale Komponente ist häufig nur gering ausgeprägt und wird erst durch besonders empfindliche Serum- oder Urinimmunfixation nachgewiesen. Klassische Zeichen eines multiplen Myeloms wie osteolytische Läsionen, Hyperkalzämie oder Niereninsuffizienz fehlen im Allgemeinen, und die Plasmazellmasse im Knochenmark bleibt gering.

Die perinephrischen Flüssigkeitsansammlungen sind ein charakteristisches Merkmal. Sie erscheinen als Flüssigkeitsansammlungen in den perinephrischen Räumen und werden sonografisch oder mittels abdominaler CT erkannt. Meist sind sie asymptomatisch, größere Ansammlungen können jedoch ein lumbales Druckgefühl, dumpfe Schmerzen oder Kompressionszeichen an benachbarten Organen verursachen. In der Mehrzahl der Fälle bestehen keine Zeichen einer Infektion oder Entzündung.

Schließlich stellen intrapulmonale Shunts die wichtigste Ursache der Morbidität beim TEMPI-Syndrom dar. Klinisch verursachen sie Dyspnoe, verminderte Belastbarkeit und in fortgeschrittenen Fällen Hypoxämie, die durch arterielle Blutgasanalyse dokumentiert wird. Der pulmonale Untersuchungsbefund ist häufig unauffällig, die arterielle Oxygenierung ist jedoch aufgrund anomaler Gefäßverbindungen beeinträchtigt, durch die nicht oxygeniertes Blut in den systemischen Kreislauf gelangt. Die Shunts können mittels Kontrastmittel-Echokardiografie oder Lungenszintigrafie nachgewiesen werden.

Weitere, weniger konstante Symptome sind leichte Hypertonie, atypische periphere Gefäßphänomene und in Einzelfällen Zeichen einer Volumenüberlastung oder einer sekundären Nierenfunktionsstörung durch Kompression infolge der perinephrischen Flüssigkeitsansammlungen.
Insgesamt zeigt das TEMPI-Syndrom ein suggestives, aber nicht pathognomonisches klinisches Bild, das eine sorgfältige Anamnese und die gezielte Suche nach den Schlüsselmanifestationen erfordert, um eine rechtzeitige Diagnose zu stellen.

Untersuchungen und Diagnose

Die Diagnose des TEMPI-Syndroms erfordert die Verknüpfung klinischer, laborchemischer und apparativer Befunde. Die Manifestationen treten nicht notwendigerweise alle gleichzeitig auf: Teleangiektasien, Erythrozytose mit erhöhtem Erythropoetin und monoklonale Gammopathie gelten als Hauptmerkmale, während perinephrische Flüssigkeitsansammlungen und intrapulmonale Shunts später auftreten können. Bei Erwachsenen mit ungeklärter Erythrozytose, deutlich erhöhtem Erythropoetin und einer monoklonalen Komponente sollte ein hoher klinischer Verdacht bestehen.

Die Laboruntersuchungen sind in der initialen Abklärung von zentraler Bedeutung. Das Blutbild dokumentiert die Erythrozytose; bei ausgeprägten Fällen können Symptome infolge der erhöhten Blutviskosität auftreten. Die Bestimmung des Serum-Erythropoetins zeigt deutlich über dem Normbereich liegende Werte, nachdem häufige sekundäre Ursachen einer Erythrozytose ausgeschlossen wurden.
Die monoklonale Gammopathie wird durch Serum- und Urinimmunfixation nachgewiesen, während die M-Komponente häufig quantitativ gering ist und der Standardelektrophorese entgehen kann. Das routinemäßige biochemische Profil mit Leber- und Nierenfunktion sowie Elektrolyten ist im Allgemeinen unauffällig, außer bei sekundären Veränderungen in fortgeschrittenen Stadien.

Die apparativen Untersuchungen sind unverzichtbar, um die Schlüsselmanifestationen des Syndroms zu bestätigen. Eine Abdomensonografie und eine Computertomografie oder MRT zeigen die perinephrischen Flüssigkeitsansammlungen, die als flüssigkeitsgefüllte Areale ohne Zeichen einer Infektion oder soliden Organisation erscheinen.
Eine Kontrastmittel-Echokardiografie mit Kochsalzlösung ermöglicht den Nachweis eines intrapulmonalen Shunts durch einen verzögerten Übertritt von Mikrobläschen in den linken Kreislauf; ein sehr früher Übertritt spricht dagegen eher für einen intrakardialen Shunt. Die arterielle Blutgasanalyse zeigt eine unterschiedlich ausgeprägte Hypoxämie, die häufig nicht im Verhältnis zu den radiologischen Lungenbefunden steht.

Die Knochenmarkbiopsie ermöglicht die Charakterisierung des Plasmazellklons. Eine Punktion der perinephrischen Flüssigkeitsansammlungen bestätigt den Knochenmarkklon nicht und bleibt ausgewählten Fällen vorbehalten, in denen alternative Diagnosen ausgeschlossen werden müssen.

Ein wichtiges, wenn auch nicht spezifisches Diagnoseelement ist der Ausschluss anderer Ursachen der Erythrozytose wie Polycythaemia vera, chronische Atemwegserkrankungen, angeborene Herzfehler oder Nierentumoren, perinephrischer Flüssigkeitsansammlungen wie Trauma, Infektionen oder infiltrative Erkrankungen sowie primärer vaskulärer oder pulmonaler Veränderungen.

Die vorgeschlagenen diagnostischen Merkmale umfassen:

• Hauptkriterien: Teleangiektasien, Erythrozytose mit erhöhtem Erythropoetin und monoklonale Gammopathie;
• Nebenkriterien: perinephrische Flüssigkeitsansammlungen und intrapulmonale Shunts;
• Ausschluss der wichtigsten alternativen Ursachen für Erythrozytose, Hypererythropoetinämie, Gammopathie und vaskuläre Shunts.

Ein universell validiertes Diagnosesystem mit festen Schwellenwerten liegt noch nicht vor. Das anfängliche Fehlen eines Nebenkriteriums schließt das Syndrom insbesondere in frühen Stadien nicht aus und erfordert eine multidisziplinäre klinische und apparative Verlaufskontrolle.

Behandlung und Prognose

Obwohl das TEMPI-Syndrom erst vor Kurzem beschrieben wurde und die Fallzahl weiterhin äußerst begrenzt ist, haben sich in den letzten Jahren einige gemeinsame therapeutische Strategien herausgebildet, die sich an anderen Plasmazelldyskrasien und den in Fallberichten beobachteten Behandlungsergebnissen orientieren.

Primäres Therapieziel ist die Kontrolle der Proliferation des monoklonalen Plasmazellklons, da die Assoziation und das Ansprechen auf klongerichtete Therapien eine pathogenetische Rolle stützen, obwohl der Mechanismus nicht geklärt ist. Eine standardisierte Beobachtungsstrategie ist nicht validiert: Die verfügbare Literatur betrachtet die gegen den Plasmazellklon gerichtete Therapie als Kern der Behandlung, wobei Intensität und Zeitpunkt entsprechend dem klinischen Schweregrad und den Begleiterkrankungen individualisiert werden.

Die systemische antiplasmazelluläre Behandlung ist daher die zentrale Strategie, insbesondere bei respiratorischen Symptomen, Progression perinephrischer Flüssigkeitsansammlungen, klinisch relevanter Erythrozytose oder Risiko thrombotischer Komplikationen.

Am häufigsten werden auch beim multiplen Myelom eingesetzte Schemata verwendet, insbesondere:

• Daratumumab oder Regime mit Lenalidomid und Dexamethason, teilweise in Kombination mit Bortezomib, je nach klinischer Situation;
  
• Immunmodulatorische Schemata oder Proteasominhibitoren, angepasst an den Allgemeinzustand des Patienten.

Eine Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation wurde bei ausgewählten Patienten beschrieben und führte zur Remission der Hauptmanifestationen sowie zur Besserung der intrapulmonalen Shunts und der Erythrozytose.
Das Ansprechen auf die Plasmazelltherapie geht häufig mit einer schrittweisen Abnahme der Erythrozytose, einer Rückbildung der Teleangiektasien und in vielen Fällen mit einer Verringerung der perinephrischen Flüssigkeitsansammlungen sowie einer Besserung der Atemfunktion einher.

Die symptomatische Behandlung spielt im täglichen Krankheitsmanagement eine zentrale Rolle: Überwachung und Korrektur der Hypoxämie, individuelle Beurteilung des Thromboserisikos und Einsatz antithrombotischer Maßnahmen nur bei klinischer Indikation, Behandlung perinephrischer Flüssigkeitsansammlungen durch Entlastungspunktionen bei Kompressionssymptomen sowie Behandlung kutaner Teleangiektasien bei Blutungen.
Bei besonders großen oder symptomatischen perinephrischen Flüssigkeitsansammlungen können vorübergehende perkutane Drainagen und selten chirurgische Eingriffe erforderlich sein, stets unter Berücksichtigung des Rezidivrisikos.

Die Prognose des TEMPI-Syndroms ist sehr variabel und hängt von mehreren Faktoren ab: dem Zeitpunkt der Diagnose, dem raschen Beginn der Behandlung, dem Ansprechen des Plasmazellklons und der Kontrolle systemischer Komplikationen. In vielen Fällen lässt sich eine Remission der Hauptmanifestationen durch systemische Therapien langfristig aufrechterhalten; fortgeschrittene intrapulmonale Shunts oder schwere respiratorische Komplikationen können den Verlauf jedoch erheblich verschlechtern.
Aufgrund der Seltenheit des Syndroms und der relativ kurzen verfügbaren Nachbeobachtungszeiten lässt sich eine mittlere Überlebenszeit schwer bestimmen. Bei wirksamer Behandlung kann die Lebensqualität sehr gut sein, während bei unkontrollierter Krankheitsprogression ein konkretes Risiko für respiratorische Insuffizienz, Thrombosen und Folgekomplikationen besteht.

Das zunehmende Verständnis der Pathophysiologie des TEMPI-Syndroms und die Konsolidierung antiplasmazellulärer Therapiestrategien bieten die aussichtsreichste Zukunftsperspektive und eröffnen den Weg zu zunehmend personalisierten und zielgerichteten Behandlungen.

Komplikationen

Das TEMPI-Syndrom kann aufgrund der Komplexität seiner Manifestationen und der Assoziation zwischen Plasmazellklon, vaskulärer Dysregulation und Erythrozytose mit zahlreichen Komplikationen einhergehen, von denen einige zu den wichtigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität zählen.

Eine der häufigsten und gefürchtetsten Komplikationen ist die chronische Hypoxämie infolge der intrapulmonalen Shunts. Anomale Gefäßverbindungen in der Lunge vermindern die Blutoxygenierung erheblich und verursachen progrediente Dyspnoe, Asthenie, verminderte Belastbarkeit und in fortgeschrittenen Fällen chronische respiratorische Insuffizienz. Bei unbehandelten oder therapierefraktären Patienten kann eine langfristige Sauerstofftherapie erforderlich werden oder bei zusätzlichen Belastungen eine akute respiratorische Insuffizienz auftreten.

Perinephrische Flüssigkeitsansammlungen können, obwohl sie häufig asymptomatisch sind, so stark zunehmen, dass sie benachbarte renale und abdominale Strukturen komprimieren. Dies kann Flankenschmerzen, eine durch den Masseneffekt bedingte Einschränkung der Nierenfunktion und in seltenen Fällen kompressive oder hämorrhagische Komplikationen verursachen.

Eine persistierende Erythrozytose erhöht das Risiko venöser und arterieller Thrombosen, darunter tiefe Beinvenenthrombosen, Lungenembolien, ischämische Schlaganfälle und seltener Myokardinfarkte. Erhöhte Blutviskosität, Stase und endotheliale Dysfunktion begünstigen thrombotische Ereignisse, insbesondere bei zusätzlichen Risikofaktoren oder längerer Immobilität.

Kutane Teleangiektasien können in seltenen Fällen spontan oder nach Traumata anhaltend bluten, insbesondere bei Gerinnungsstörungen oder Antikoagulation.

Im Verlauf des TEMPI-Syndroms wurden auch infektiöse Komplikationen im Zusammenhang mit Entlastungspunktionen perinephrischer Flüssigkeitsansammlungen oder therapiebedingter Immunsuppression sowie in Einzelfällen eine durch den Masseneffekt bedingte Nierenfunktionsstörung beschrieben.

Schließlich stellen die psychische Belastung durch die Erkrankung, die Chronizität der respiratorischen Symptome und das Risiko einer sekundären Behinderung infolge fortschreitender Komplikationen einen weiteren, häufig unterschätzten, aber für die Lebensqualität bedeutsamen Vulnerabilitätsfaktor dar.
Die frühzeitige Erkennung von Komplikationen, präventive Maßnahmen mit individualisierter antithrombotischer Prävention entsprechend dem Risiko, Überwachung der Oxygenierung und der perinephrischen Flüssigkeitsansammlungen sowie eine multidisziplinäre Betreuung sind entscheidend, um die Prognose beim TEMPI-Syndrom zu optimieren.

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