Monoklonale Kryoglobulinämien
(Kryoglobulinämie Typ I)

Artikel verfasst und überprüft von Dr. Luca Moretti

Monoklonale Kryoglobulinämien, meist als Kryoglobulinämie Typ I bezeichnet, sind seltene Erkrankungen mit monoklonalen Kryoglobulinen. Dabei handelt es sich um pathologische Immunglobuline eines einzelnen B-Zell- oder Plasmazellklons, die bei Abkühlung reversibel ausfallen und sich bei Wiedererwärmung lösen können.

Typ I ist im Gegensatz zu gemischten Kryoglobulinämien meist mit einer monoklonalen hämatologischen Erkrankung verbunden, insbesondere Waldenström-Makroglobulinämie, multiplem Myelom, anderen Plasmazelldyskrasien oder indolenten B-Zell-Lymphomen. Auch ein kleiner Klon kann durch das pathogene Protein klinisch relevante Schäden verursachen und dann eine monoklonale Gammopathie klinischer Signifikanz darstellen.

Die klinischen Manifestationen beruhen vorwiegend auf einer okklusiven Vaskulopathie durch Präzipitation und Aggregation des monoklonalen Proteins in kleinen und mittelgroßen Gefäßen. Besonders betroffen sind kälteexponierte Akren, möglich sind jedoch auch Nieren- und Nervenbeteiligung.

Die Epidemiologie folgt der Verteilung der zugrunde liegenden monoklonalen Gammopathien. Populationsbezogene Inzidenz- und Prävalenzdaten sind nicht zuverlässig definiert; das Diagnosealter liegt meist zwischen 55 und 70 Jahren, und Typ I stellt nur eine Minderheit der dokumentierten Kryoglobulinämien dar.

Die Diagnose wird besonders bei oligosymptomatischen Verläufen häufig verzögert und erfolgt nicht selten erst nach akuten vaskulären oder anderen organbezogenen Komplikationen. Eine frühe Charakterisierung der monoklonalen Komponente und die aktive Suche nach klinischen oder laborchemischen Hinweisen sind wesentlich, da ischämische Schäden irreversibel werden können. Morbidität und Mortalität steigen vor allem bei schwerer Ischämie oder Progression der hämatologischen Grunderkrankung.

Ätiologie, Pathogenese und Pathophysiologie

Die Erkrankung entsteht durch eine klonale B-Zell- oder Plasmazellpopulation, die ein monoklonales Immunglobulin mit kryopräzipitierenden Eigenschaften produziert. Häufig handelt es sich um IgM, möglich sind aber auch IgG, IgA oder freie Leichtketten.

Die Löslichkeit des Proteins nimmt bei Abkühlung ab. Die entstehenden Aggregate können den Blutfluss in der Mikrozirkulation mechanisch beeinträchtigen und lokale Endothelschäden fördern. Anders als bei gemischten Kryoglobulinämien steht bei Typ I deshalb meist die okklusive, nicht primär immunkomplexvermittelte Vaskulopathie im Vordergrund.

Kälteexposition begünstigt die Präzipitation besonders in Händen, Füßen, Ohren und Nase. Bei hoher Kryoglobulinkonzentration oder besonders ausgeprägten physikochemischen Eigenschaften können auch tiefere Gefäßgebiete betroffen sein.

Renale Läsionen sind möglich und können unterschiedliche glomeruläre Muster zeigen. Eine periphere Neuropathie kann durch ischämische oder immunologische Mechanismen entstehen. Die klinische Schwere korreliert nicht immer linear mit der Kryokrit- oder Immunglobulinkonzentration.

Spezifische validierte Risikofaktoren neben dem zugrunde liegenden Klon sind nicht definiert. Die physikochemischen Eigenschaften des monoklonalen Proteins bestimmen seine Kryopräzipitation, ein universeller Satz notwendiger Mutationen ist jedoch nicht bekannt. Immunsuppression, Autoimmunität und chemische Expositionen sind keine nachgewiesenen spezifischen Ursachen.

Die Aggregationsneigung hängt insbesondere von den variablen Regionen des Immunglobulins ab und kann durch hohe Proteinkonzentration sowie Veränderungen des plasmatischen Milieus, darunter pH, Ionen, Lipide oder stabilisierende Proteine, beeinflusst werden. Die Präzipitation ist reversibel, wiederholte Zyklen im kühleren peripheren Kreislauf verursachen jedoch kumulative Schäden an Händen, Füßen, Ohren und Nase.

Kryoglobulinablagerungen schädigen das Gewebe vor allem über zwei Mechanismen:

• mechanische Obstruktion der Mikrozirkulation durch Präzipitation und Aggregation der Immunglobuline mit vermindertem Blutfluss, Hypoxie und Ischämie; daraus entstehen Livedo reticularis, Akrozyanose, Raynaud-Phänomen, ischämische Ulzera und bei schweren Verläufen distale Gangrän;
• Ablagerungsvaskulopathie mit endothelialer Aktivierung, mikrovaskulärer Schädigung, Ödem und gelegentlich lokaler Thrombose. Bei einzelnen Patienten kommt zusätzlich eine vaskuläre Entzündung hinzu, sodass der Schaden nicht ausschließlich mechanisch ist.

Neben Haut und Subkutis können die Nieren mit kryoglobulinbedingter Glomerulonephritis oder thrombotischer Mikroangiopathie und das periphere Nervensystem mit sensibler oder motorischer Neuropathie betroffen sein. Seltener werden Leber, Lunge, Gastrointestinaltrakt und in extremen Fällen das zentrale Nervensystem geschädigt. Der Verlauf wird von der Kryoglobulinkonzentration, den Eigenschaften und der Aggressivität des Klons, vaskulären Komorbiditäten, Gewebeempfindlichkeit gegenüber Ischämie und Thermoregulation mitbestimmt.

Klinische Manifestationen

Die typischen Manifestationen sind kälteabhängige periphere Durchblutungsstörungen. Dazu gehören Raynaud-Phänomen, Akrozyanose, Livedo reticularis, schmerzhafte digitale Ulzera, Purpura und bei schweren Verläufen Nekrosen oder Gangrän. Die Beschwerden können sich nach Kälteexposition deutlich verstärken.

Hautmanifestationen reichen von persistierender Akrozyanose und retikulärer Zeichnung bis zu schmerzhaften Ulzerationen. Chronische Läsionen können sekundär infiziert werden.

Eine Nierenbeteiligung kann sich durch Proteinurie, Hämaturie, nephrotisches Syndrom, Hypertonie oder Niereninsuffizienz manifestieren. Schwere glomeruläre Läsionen können rasch progredient verlaufen.

Neurologische Symptome umfassen sensible oder sensomotorische Polyneuropathie mit Schmerzen, Parästhesien, Taubheit und Schwäche. Allgemeinsymptome wie Fatigue, Arthralgien, Myalgien, subfebrile Temperaturen, Gewichtsverlust oder gelegentlich grippeähnliche Beschwerden können durch die Grunderkrankung mitbedingt sein. Bei fortgeschrittenem Verlauf kann die Organbeteiligung insbesondere bei Progression der zugrunde liegenden hämatologischen Erkrankung in ein Multiorganversagen münden.

Bei der klinischen Untersuchung müssen insbesondere die Hautdurchblutung, periphere Pulse, Zeichen einer Neuropathie, Nierenmanifestationen sowie Hinweise auf Lymphadenopathie, Splenomegalie oder andere Zeichen der zugrunde liegenden hämatologischen Erkrankung beurteilt werden.

Der Beginn kann schleichend mit milden unspezifischen Beschwerden oder abrupt nach Kälteexposition beziehungsweise einem Anstieg der Kryoglobulinkonzentration erfolgen. Bei akuter Ischämie ist die Haut häufig kalt, blass und schmerzhaft; zusätzlich zu Ulzera und Purpura können erythematöse Plaques, Petechien, subkutane Knoten oder entzündliche Infiltrate auftreten.

Die Nierenschädigung beruht häufig auf glomerulären Immunglobulinablagerungen mit Entzündung, Pseudothromben oder Kapillarverschluss. Histologisch finden sich vor allem membranoproliferative Glomerulonephritis und seltener thrombotische Mikroangiopathie. Klinisch sind Proteinurie bis zum nephrotischen Syndrom, mikroskopische oder makroskopische Hämaturie, arterielle Hypertonie und rasch progrediente Niereninsuffizienz möglich. Dysmorphe Erythrozyten und Erythrozytenzylinder im Urinsediment stützen den Verdacht, sind aber nicht pathognomonisch.

Die Neuropathie ist häufig distal, symmetrisch und progredient und kann neben Schmerzen, Parästhesien, Taubheit und Schwäche auch ausgeprägte motorische Defizite verursachen. Autonome Beteiligung führt gegebenenfalls zu Schweißstörungen, intestinaler Dysmotilität, orthostatischer Hypotonie oder Schließmuskelstörungen. Nach massiver Kryoglobulinpräzipitation kann sich eine zuvor chronische Neuropathie akut verschlechtern.

Seltene Manifestationen bei hoher Kryoglobulinlast sind ischämische Retinopathie, Netzhautblutungen oder Papillenödem sowie intestinale, hepatische oder splenische Ischämien. Eine Beteiligung des zentralen Nervensystems ist außergewöhnlich und kann sich als multifokale Ischämie, akute Enzephalopathie, Krampfanfall oder Schlaganfall äußern. Im Vergleich zu gemischten Kryoglobulinämien überwiegen bei Typ I reine vaskuläre und okklusive Symptome, obwohl in einzelnen Fällen auch eine Vaskulitis nachgewiesen wird.

Untersuchungen und Diagnose

Der Nachweis von Kryoglobulinen ist technisch anspruchsvoll. Blutentnahme, Gerinnung und frühe Probenverarbeitung müssen bei ungefähr 37 °C erfolgen, um einen vorzeitigen Niederschlag und falsch negative Ergebnisse zu vermeiden. Danach wird das Serum kontrolliert abgekühlt und auf Präzipitation untersucht.

Nach dem Nachweis wird das Kryopräzipitat durch Immunfixation typisiert. Bei Typ I findet sich ein monoklonales Immunglobulin oder eine monoklonale Leichtkette. Zusätzlich dienen Serum- und Urinimmunfixation dem Nachweis und der Charakterisierung der zirkulierenden beziehungsweise ausgeschiedenen monoklonalen Komponente. Serumproteinelektrophorese, quantitative Immunglobuline und freie Leichtketten ergänzen die Charakterisierung.

Die entscheidende zweite Ebene ist die Suche nach dem verantwortlichen Klon. Blutbild, Knochenmarkuntersuchung und je nach Befund Bildgebung dienen der Abklärung von Waldenström-Makroglobulinämie, multiplem Myelom, indolentem B-Zell-Lymphom oder einer kleineren klinisch signifikanten monoklonalen Gammopathie.

Organschäden werden gezielt untersucht. Bei Nierenbeteiligung können Urinuntersuchungen und Nierenbiopsie erforderlich sein; bei Hautläsionen kann eine Hautbiopsie zwischen okklusiver Vaskulopathie und entzündlicher Vaskulitis unterscheiden. In ausgewählten Fällen kann auch eine Nervenbiopsie erforderlich sein, um Art und Ausmaß des Gewebeschadens zu dokumentieren oder die Differenzialdiagnose zu klären. Eine neurologische Abklärung mit Elektroneurographie oder Elektromyographie wird bei Neuropathie ergänzt.

Die Diagnose sollte immer den Typ des Kryoglobulins, den zugrunde liegenden Klon und den konkreten Organschaden beschreiben, da diese drei Ebenen die Therapie bestimmen.

Das Serum wird nach Gerinnung bei 37 °C abgetrennt und anschließend für 1 bis 7 Tage kontrolliert auf 4 °C abgekühlt. Ein gelartiger Niederschlag, der sich beim Erwärmen wieder löst, bestätigt Kryoglobuline. Die Immunfixation des Kryopräzipitats grenzt den monoklonalen Typ I von den gemischten Typen II und III ab.

Zur systematischen Klonsuche gehören Knochenmarkaspiration und -biopsie, Immunphänotypisierung sowie je nach Konstellation zytogenetische und molekulare Untersuchungen. Abdominelle Sonographie, Ganzkörper-CT, PET und bei entsprechender Fragestellung MRT von Gehirn oder Wirbelsäule dienen der Stadieneinteilung und dem Nachweis extramedullärer Lokalisationen oder Organkomplikationen. Nierenfunktion, Urinbefund, Elektroneurographie und Elektromyographie quantifizieren den Gewebeschaden.

Die diagnostische Einordnung der monoklonalen Typ-I-Kryoglobulinämie umfasst:

• Nachweis monoklonaler Serumkryoglobuline durch Präzipitationstest und Immunfixation;
• Suche nach und möglichst Identifikation einer zugrunde liegenden monoklonalen Gammopathie, darunter Waldenström-Makroglobulinämie, multiples Myelom, ein bei zurechenbarer Schädigung als MGCS einzustufender kleiner Klon oder ein indolentes B-Zell-Lymphom;
• Fehlen polyklonaler Bestandteile oder von Immunkomplexen im Kryopräzipitat;
• Beurteilung kompatibler klinischer oder histologischer Manifestationen wie peripherer Vaskulopathie, Glomerulonephritis, Neuropathie oder ischämischer Organschädigung; sie bestimmen die klinische Relevanz, sind aber für den reinen Nachweis der Kryoglobuline nicht erforderlich;
• Ausschluss gemischter Kryoglobulinämien Typ II und III sowie anderer, nicht kryoglobulinbedingter Vaskulopathien.

Die Zusammenschau aus klinischen, laborchemischen und histopathologischen Daten verhindert Fehlklassifikationen und ermöglicht eine rechtzeitige klon- und organspezifische Behandlung.

Behandlung und Prognose

Die Behandlung beruht auf zwei Säulen: der Kontrolle des verantwortlichen Klons und der Behandlung vaskulärer und organspezifischer Manifestationen. Bei klinisch relevanter Typ-I-Kryoglobulinämie ist eine rein beobachtende Strategie nur dann angemessen, wenn kein zurechenbarer Organschaden besteht.

Das primäre Therapieziel ist die Unterdrückung der Produktion des kryopräzipitierenden monoklonalen Proteins. Die Auswahl richtet sich nach der zugrunde liegenden hämatologischen Erkrankung.

Bei Waldenström-Makroglobulinämie oder einem indolenten B-Zell-Lymphom kommen Rituximab-basierte Regime und je nach Erkrankung BTK-Inhibitoren wie Ibrutinib oder Zanubrutinib infrage. Rituximab kann entsprechend der Grunderkrankung unter anderem mit Cyclophosphamid, Bendamustin, Fludarabin oder Chlorambucil kombiniert werden.

Wenn ein kleiner monoklonaler Klon eine klinisch relevante Vaskulopathie, Neuropathie oder Nierenschädigung verursacht, handelt es sich nicht mehr um eine asymptomatische MGUS. Dann kann eine klonbezogene Therapie erforderlich sein.

Beim multiplen Myelom werden myelomspezifische Regime eingesetzt, beispielsweise mit Bortezomib, Immunmodulatoren, Dexamethason und modernen Antikörpern; bei geeigneten Patienten kann eine autologe Stammzelltransplantation Teil der Behandlung sein.

Bei akuten schweren vaskulären Manifestationen wie ausgedehnter Ischämie, rasch progredienten Ulzera, Gangrän oder einer massiven Kryoglobulinpräzipitationskrise kann eine therapeutische Plasmapherese die zirkulierenden Kryoglobuline rasch reduzieren. Sie ist eine Überbrückungsmaßnahme und ersetzt die kausale klongerichtete Therapie nicht.

Zur Supportivtherapie gehören konsequenter Kälteschutz, Wundversorgung, Behandlung sekundärer Infektionen, Schmerztherapie und je nach Befund nephrologische, neurologische oder gefäßchirurgische Maßnahmen. Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz kann Dialyse notwendig werden.

Der Follow-up umfasst klinische Haut- und Neurologiebefunde, Nierenfunktion, Proteinurie, die monoklonale Komponente und den Verlauf der zugrunde liegenden hämatologischen Erkrankung. Kryoglobulinwerte können unterstützend verfolgt werden, müssen aber immer im klinischen Kontext interpretiert werden. Zu den Ansprechkriterien gehören die Reduktion oder das Verschwinden der Kryoglobuline, die Normalisierung oder Besserung der Organfunktion und die Remission der zugrunde liegenden hämatologischen Erkrankung.

Die Prognose hängt vor allem von der Beherrschung des zugrunde liegenden Klons und dem Ausmaß irreversibler Ischämie oder Organbeteiligung ab. Die Mortalität ist bei schweren ischämischen Komplikationen, fortgeschrittener Niereninsuffizienz, Gangrän oder neoplastischer Progression erhöht. Eine frühe Kontrolle der monoklonalen Gammopathie kann das Langzeitüberleben verbessern und Rezidive sowie vaskuläre Komplikationen reduzieren.

Rezidive sind bei persistierender oder wiederkehrender klonaler Erkrankung möglich und können Salvage-Therapien, neue immuntherapeutische Wirkstoffe oder experimentelle Strategien in spezialisierten Zentren erfordern.

Die Betreuung erfolgt häufig multidisziplinär mit Hämatologie, Nephrologie, Neurologie, Dermatologie und bei ausgeprägter Ischämie Gefäßmedizin oder Chirurgie.

Komplikationen

Die Komplikationen der Typ-I-Kryoglobulinämie werden vor allem durch vaskuläre Okklusion, Gewebeischämie, Organbeteiligung und die zugrunde liegende hämatologische Erkrankung bestimmt.

Am charakteristischsten sind periphere ischämische Läsionen mit Akrozyanose, digitalen Ulzera, Nekrosen und distalem Gangrän. Besonders gefährdet sind Hände, Füße, Ohren und Nase. Fortgeschrittene Nekrosen können chirurgische Eingriffe bis hin zur Amputation erforderlich machen.

Die Nierenbeteiligung kann zu nephrotischem Syndrom, rasch progredienter Glomerulonephritis und chronischer bis terminaler Niereninsuffizienz führen. In schweren Fällen kann eine dauerhafte Dialyse erforderlich werden und ist besonders bei fortbestehender monoklonaler Proteinproduktion mit einer ungünstigen Prognose verbunden.

Neurologische Komplikationen umfassen progrediente periphere Neuropathie mit Schmerzen, sensiblen Defiziten, Muskelschwäche und Funktionsverlust. Autonome Symptome können hinzukommen.

Chronische Hautulzera sind anfällig für bakterielle Superinfektion, Cellulitis und tiefere Weichteilinfektionen. Bei kritischer Ischämie kann sich eine lokale Infektion rasch ausbreiten.

Hämatologische und systemische Komplikationen können Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie und behandlungsbedingte Immunsuppression umfassen. Dadurch steigt das Risiko schwerer Infektionen.

Die Progression der zugrunde liegenden hämatologischen Erkrankung ist prognostisch bedeutsam. Eine zunehmende Waldenström-Makroglobulinämie, ein multiples Myelom oder ein Lymphom kann sowohl die Kryoglobulinproduktion als auch die allgemeine Morbidität erhöhen.

Iatrogene Komplikationen können durch Plasmapherese, Chemotherapie oder zielgerichtete Therapien entstehen und umfassen Zytopenien, Infektionen, Organtoxizitäten, allergische Reaktionen, thrombotische oder hämorrhagische Ereignisse sowie ein Risiko sekundärer Neoplasien.

Schmerzen, chronische Wunden, Behinderung und die wiederkehrende Gefahr ischämischer Ereignisse können erhebliche psychische und soziale Belastungen verursachen.

Eine rasche Erkennung schwerer Ischämie und eine wirksame Kontrolle des verantwortlichen Klons sind die wichtigsten Maßnahmen, um irreversible Schäden und Mortalität zu reduzieren.

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