Skleromyxödem

Artikel verfasst und überprüft von Dr. Luca Moretti

Das Skleromyxödem ist eine seltene systemische kutane Muzinose, die durch ein generalisiertes papulöses und sklerodermiformes Exanthem, dermales Muzin, Fibroblastenproliferation und Fibrose gekennzeichnet ist. Es ist meist mit einer monoklonalen Gammopathie, aber nicht zwingend mit einer manifesten hämatologischen Neoplasie assoziiert. Das Skleromyxödem, auch als Skleromuzinose bezeichnet, unterscheidet sich vom prätibialen Myxödem durch das Fehlen einer Schilddrüsenfunktionsstörung und durch seine ausgeprägte Neigung zur systemischen Progression.

Die assoziierte Gammopathie ist am häufigsten eine MGUS, häufig vom Typ IgG Lambda; ein Myelom oder andere hämatologische Neoplasien sind deutlich seltener. Eine direkte kausale Rolle des Paraproteins ist nicht belegt.

Aus epidemiologischer Sicht ist das Skleromyxödem extrem selten, in der internationalen Literatur wurden nur einige Hundert Fälle beschrieben. Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen der fünften und siebten Lebensdekade, mit leichter männlicher Prädominanz. Eine monoklonale Gammopathie ist häufig, während eine gleichzeitig bestehende manifeste hämatologische Neoplasie selten ist und entsprechend dem klinischen Bild abgeklärt werden muss.

Ätiologie, Pathogenese und Pathophysiologie

Die Ätiologie des Skleromyxödems ist komplex und nicht vollständig geklärt. Am häufigsten besteht eine Assoziation mit einer monoklonalen Gammopathie, oft vom Typ IgG Lambda, doch eine direkte pathogenetische Rolle des Paraproteins ist nicht nachgewiesen. Eine manifeste hämatologische Neoplasie kann gleichzeitig vorliegen, die Assoziation beweist jedoch keinen kausalen Zusammenhang; Berichte über solide Neoplasien sind anekdotisch.

Spezifische Risikofaktoren für das Skleromyxödem sind nicht definiert. Umweltbedingte, infektiöse oder autoimmune Faktoren, die eindeutig mit dem Auftreten der Erkrankung assoziiert wären, sind nicht bekannt.

Die Pathogenese des Skleromyxödems ist nicht geklärt. Eine Interaktion zwischen der monoklonalen Komponente und dermalen Fibroblasten wurde postuliert: Das Serum einiger Patienten kann Fibroblasten in vitro stimulieren, das gereinigte monoklonale Immunglobulin zeigte jedoch nicht denselben Effekt und eine kausale Rolle ist nicht belegt. Die gesteigerte Muzinproduktion, die Fibroblastenproliferation und die dermale Fibrose stellen die wichtigsten pathologischen Befunde dar; eine Beteiligung von TGF-β, PDGF und anderen profibrotischen Zytokinen bleibt hypothetisch.

Pathophysiologisch ist die Erkrankung durch das gleichzeitige Vorliegen reichlicher Muzinablagerungen zwischen den dermalen Kollagenfasern, einer Fibroblastenproliferation und einer erhöhten Kollagendichte gekennzeichnet. Die fortschreitende Muzininfiltration und Fibrose können sich auf Skelettmuskulatur, Faszien, innere Organe und das zentrale Nervensystem ausdehnen und dadurch ein multisystemisches, potenziell tödliches Krankheitsbild verursachen. Die Konzentration der monoklonalen Komponente korreliert nicht konstant mit dem klinischen Schweregrad des Skleromyxödems.

Klinische Manifestationen

Das Skleromyxödem zeigt typischerweise sklerotische Papeln, die derb, hautfarben oder gelblich und symmetrisch verteilt sind und zunehmend zu indurierten und verdickten Plaques konfluieren. Die Papeln haben meist einen Durchmesser von 2 bis 5 mm und sind in Linien oder netzartigen Mustern angeordnet, wodurch die Hautoberfläche rau oder "orangenhautartig" erscheint. Bevorzugt betroffen sind das Gesicht, insbesondere Glabella, Nase, Stirn und Malarregionen, der Hals, die Handrücken, die Arme und der obere Rumpf, während Kopfhaut sowie Handflächen und Fußsohlen gewöhnlich ausgespart bleiben.

Die Hautverdickung ist häufig progredient und führt zu einer diffusen Sklerose mit Elastizitätsverlust, eingeschränkter Gelenkbeweglichkeit und in schweren Fällen zu Gelenkkontrakturen sowie eingeschränkter Funktion von Händen und Extremitäten. Die Haut wird hart, glänzend, an den tieferen Schichten haftend und kaum abhebbar. Eine Beteiligung des Gesichts kann einen starren Gesichtsausdruck, die sogenannte "Facies leonina", sowie in fortgeschrittenen Fällen Dysarthrie oder Kauprobleme verursachen.

Ein charakteristisches Merkmal des Skleromyxödems ist das häufige Auftreten systemischer Manifestationen, die bei den meisten anderen kutanen Muzinosen fehlen. Die Beteiligung innerer Organe kann sich als ösophageale Dysmotilität mit Dysphagie und Regurgitation, proximale Myopathie mit Muskelschwäche und Muskelschmerzen, Raynaud-Phänomen, restriktive Kardiopathie durch myokardiale Infiltration, Pleuraergüsse oder Perikardergüsse und seltener als restriktive respiratorische Insuffizienz infolge einer Lungenfibrose manifestieren.

Das Nervensystem kann durch periphere Neuropathien, häufig in Form einer Polyneuropathie, oder in seltenen, aber dramatischen Fällen durch eine rasch progrediente Enzephalopathie mit Verwirrtheit, Bewusstseinsstörungen, epileptischen Anfällen und Koma betroffen sein. Die sogenannte "Skleromyxödem-Enzephalopathie" zählt zu den schwersten Komplikationen und ist bei fehlender rechtzeitiger Erkennung und Behandlung häufig mit einer ungünstigen Prognose verbunden.

Unspezifische systemische Zeichen wie ausgeprägte Asthenie, subfebrile Temperatur, unbeabsichtigter Gewichtsverlust sowie Veränderungen im Zusammenhang mit der Gammopathie oder den Therapien sind häufig und müssen getrennt interpretiert werden.

Insgesamt ist das klinische Bild stark polymorph und im Schweregrad variabel. Es reicht von überwiegend generalisierten kutanen Manifestationen bis zu rasch progredienten Formen mit Multiorganbeteiligung, die ohne gezielte und rechtzeitige Behandlung häufig tödlich verlaufen.

Untersuchungen und Diagnose

Die Diagnose des Skleromyxödems erfordert einen multidisziplinären Ansatz, der eine ausführliche Anamnese, eine sorgfältige körperliche Untersuchung, Laboruntersuchungen, Bildgebung und vor allem die histopathologische Hautanalyse sowie eine vollständige hämatologische Abklärung integriert. Der klinische Verdacht entsteht bei einer symmetrischen, sklerotisch fortschreitenden Hautverdickung in Verbindung mit charakteristischen Papeln und systemischen Manifestationen bei einem Erwachsenen, insbesondere wenn eine monoklonale Gammopathie bekannt ist oder vermutet wird.

Die histopathologische Untersuchung der Haut ist entscheidend und zeigt typischerweise eine ausgeprägte Muzinablagerung zwischen den Kollagenfasern der retikulären Dermis, eine Fibroblastenproliferation und eine erhöhte Dichte der Kollagenfasern ohne ausgeprägte Entzündung oder eosinophiles Infiltrat. Die Alcianblau-Färbung bestätigt das Vorliegen saurer Mukopolysaccharide.

Laboruntersuchungen zeigen häufig eine monoklonale Gammopathie im Serum, insbesondere vom Typ IgG Lambda, die mittels Serumproteinelektrophorese und Immunfixation nachgewiesen werden kann. Die Suche nach der monoklonalen Komponente muss auf den Urin ausgedehnt werden, um eine Bence-Jones-Proteinurie auszuschließen. Die hämatologische Abklärung muss den Klon charakterisieren und das mögliche Vorliegen eines multiplen Myeloms, einer Waldenström-Makroglobulinämie oder anderer hämatologischer Neoplasien durch Knochenmarkaspiration und Knochenmarkbiopsie, Bestimmung der freien Leichtketten und bei Bedarf zytogenetische Analysen prüfen.

Weitere Untersuchungen umfassen die Beurteilung der Schilddrüsenfunktion, die üblicherweise normal ist, die Bestimmung von Akutphaseproteinen, Leber- und Nierenfunktionsparametern sowie Autoimmunitätsdiagnostik, um andere Ursachen einer Hautsklerose oder generalisierter Muzinosen auszuschließen. Bildgebung und weitere Untersuchungen erfolgen zur Dokumentation einer Organbeteiligung oder bei entsprechendem spezifischem klinischem Verdacht.

Die Diagnose beruht auf der Integration klinischer, histologischer und laborchemischer Befunde, die in den von Rongioletti und Rebora vorgeschlagenen Kriterien zusammengefasst sind:

• Generalisiertes papulöses und sklerodermiformes Exanthem
• Histologische Trias aus Muzinablagerung, Fibroblastenproliferation und Fibrose
• Vorliegen einer monoklonalen Gammopathie, üblicherweise IgG Lambda
• Fehlen einer Schilddrüsenfunktionsstörung

Eine rechtzeitige Diagnose ist nicht nur für den Beginn der spezifischen Therapie wesentlich, sondern auch für die Behandlung potenziell tödlicher Komplikationen, insbesondere bei rasch progredienten Formen oder neurologischer Beteiligung.

Behandlung und Prognose

Die Behandlung des Skleromyxödems zielt auf die Kontrolle der kutanen und systemischen Manifestationen. Hoch dosierte intravenöse Immunglobuline sind die am häufigsten eingesetzte systemische Erstlinientherapie; eine klongerichtete Therapie ist ausgewählten Fällen oder einer hämatologischen Neoplasie mit eigenständiger Behandlungsindikation vorbehalten.

Die Behandlung muss multidisziplinär erfolgen und an den Schweregrad der Organbeteiligung angepasst werden. Die Therapie einer gleichzeitig bestehenden Neoplasie richtet sich nach den jeweiligen hämatologischen Indikationen und ersetzt die Behandlung des Skleromyxödems nicht automatisch.

Zur Behandlung der kutanen Manifestationen und systemischen Komplikationen ist der Einsatz hoch dosierter intravenöser Immunglobuline (IVIg) der wirksamste Ansatz. In mehreren Studien erwiesen sie sich als Therapie erster Wahl zur Kontrolle von Papeln, Hautsklerose und systemischen Symptomen, insbesondere bei fehlenden Kontraindikationen und bei Patienten mit neurologischem Risiko. Der Nutzen von IVIg kann vorübergehend sein und zur Aufrechterhaltung des Ansprechens wiederholte Zyklen erfordern.

Weitere therapeutische Optionen umfassen systemische Kortikosteroide, die einen partiellen und vorübergehenden Nutzen bieten und bei Langzeitanwendung mit erheblichen Nebenwirkungen belastet sind. Immunsuppressiva wie Methotrexat, Cyclophosphamid oder Azathioprin sowie der Immunmodulator Thalidomid wurden mit unterschiedlichem Erfolg eingesetzt, meist in Kombination mit IVIg oder bei Patienten, die gegenüber konventionellen Therapien refraktär sind.

In einigen ausgewählten Fällen ermöglichte eine autologe Transplantation hämatopoetischer Stammzellen bei Patienten mit schwerer oder refraktärer Erkrankung eine anhaltende Remission der kutanen und systemischen Manifestationen.

Die Rolle zielgerichteter Therapien wird weiterhin untersucht. Bei refraktären oder besonders aggressiven Fällen liegen Berichte über eine Wirksamkeit von Rituximab (Anti-CD20), dem Proteasominhibitor Bortezomib und Inhibitoren profibrotischer Zytokine vor.

Die Prognose des Skleromyxödems hängt weitgehend vom Schweregrad der systemischen Beteiligung und vom Ansprechen auf die Behandlung ab. Bei Patienten mit angemessenem Ansprechen auf IVIg und, sofern vorhanden, Kontrolle einer gleichzeitig bestehenden hämatologischen Neoplasie verbessern sich Überleben und Lebensqualität deutlich. Bei rasch progredienten Formen mit neurologischer oder Multiorganbeteiligung bleibt die Prognose jedoch ernst, mit hoher kurzfristiger Mortalität bei fehlender wirksamer Therapie.

Ein regelmäßiges multidisziplinäres Follow-up mit klinischer, laborchemischer und apparativer Überwachung ist wesentlich, um die Entwicklung der Hauterkrankung, ein mögliches Wiederauftreten der monoklonalen Komponente sowie das Auftreten systemischer Komplikationen oder therapiebedingter Nebenwirkungen zu beurteilen.

Komplikationen

Die Komplikationen des Skleromyxödems stehen sowohl mit Ausdehnung und Progression der Hauterkrankung als auch mit systemischen Komplikationen und Therapieeffekten in engem Zusammenhang. Die fortbestehende Fibroblastenaktivierung und Muzinablagerung kann zu einer potenziell tödlichen Multiorganbeteiligung führen und die klinische Behandlung besonders komplex machen.

Zu den häufigsten Komplikationen zählt die zentralnervöse Beteiligung, die sich als akute Enzephalopathie oder subakute Enzephalopathie mit kognitiven Veränderungen, epileptischen Anfällen, Verwirrtheitszustand und in schweren Fällen Koma manifestieren kann. Diese als "Skleromyxödem-Enzephalopathie" bezeichnete Erkrankung ist mit einer sehr ungünstigen Prognose verbunden und häufig gegenüber konventionellen Therapien resistent.

Die Beteiligung von Muskulatur und Faszien führt häufig zu Myopathie und progredienter Schwäche mit motorischen Einschränkungen und dem Risiko einer längeren Immobilität. In fortgeschrittenen Fällen kann sich die Sklerose auf Atem- und Pharynxmuskulatur ausdehnen und zu restriktiver respiratorischer Insuffizienz, Dysphagie und Aspiration führen.

Kardiale Komplikationen wie restriktive Kardiomyopathie, Arrhythmien und Perikardergüsse sind häufig und können in eine progrediente Herzinsuffizienz übergehen. Eine oft schleichende renale und pulmonale Beteiligung trägt zusätzlich zur Verschlechterung des Allgemeinzustands bei und kann die Prognose verschlechtern.

Opportunistische Infektionen stellen insbesondere bei Patienten unter immunsuppressiver Behandlung oder bei dokumentierter Immundefizienz ein wichtiges Risiko dar. Bakterielle, virale und mykotische Infektionen können den Verlauf komplizieren und insbesondere im Zusammenhang mit therapeutischer Immunsuppression zu Morbidität und Mortalität beitragen.

Die assoziierte monoklonale Gammopathie muss entsprechend ihrem eigenständigen hämatologischen Risiko überwacht werden; das Skleromyxödem impliziert für sich allein keine Transformation in Leukämien, Lymphome oder myelodysplastische Syndrome.

Die Lebensqualität ist häufig deutlich beeinträchtigt, bedingt durch chronische Asthenie, funktionelle Einschränkungen, Haut- und Gelenkschmerzen, Gewichtsverlust und psychische Belastungen infolge der Chronizität und Schwere der Erkrankung.

Literaturverzeichnis
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