Leichtketten- oder Schwerketten-Ablagerungskrankheit
(LCDD, HCDD)

Artikel verfasst und überprüft von Dr. Luca Moretti

Die Leichtketten-Ablagerungskrankheit (LCDD) und die Schwerketten-Ablagerungskrankheit (HCDD) gehören zu den monoklonalen Immunglobulin-Ablagerungskrankheiten. Sie sind durch extrazelluläre, nichtfibrilläre Ablagerungen monoklonaler Immunglobulinfragmente gekennzeichnet. Im Gegensatz zur Amyloidose zeigen die Ablagerungen keine typische Amyloidfibrillenstruktur.

Bei der LCDD bestehen die Ablagerungen meist aus monoklonalen Leichtketten, besonders häufig vom Kappa-Typ. Bei der HCDD lagern sich strukturell abnorme Schwerkettenfragmente ab. Daneben existiert die kombinierte Leicht- und Schwerketten-Ablagerungskrankheit. Die Niere ist das wichtigste Zielorgan, systemischer Befall kann jedoch vorkommen.

Der zugrunde liegende Klon kann einem multiplen Myelom, einer anderen Plasmazellneoplasie, einem B-Zell-Lymphom oder einer kleinen monoklonalen Population entsprechen. Auch ein kleiner Klon kann klinisch relevanten Organschaden verursachen und wird dann im Rahmen einer monoklonalen Gammopathie renaler oder klinischer Signifikanz behandelt.

Die Ablagerungen unterscheiden sich von Amyloid nicht nur durch die fehlende Fibrillenstruktur, sondern auch histochemisch: Sie sind Kongorot-negativ und zeigen unter polarisiertem Licht keine apfelgrüne Doppelbrechung. Bei HCDD bestehen sie meist aus Gamma-, gelegentlich aus Alpha- und seltener aus Mu-Schwerkettenfragmenten.

Beide Erkrankungen treten überwiegend im Erwachsenenalter auf. Ihre populationsbezogene Inzidenz ist nicht genau bekannt; HCDD ist deutlich seltener als LCDD. Wegen des schleichenden Beginns und der Ähnlichkeit mit anderen glomerulären oder systemischen Nephropathien werden beide Formen wahrscheinlich unterdiagnostiziert. Bei LCDD ist eine Nierenbeteiligung nahezu konstant, während HCDD variabler verlaufen kann. Diagnoseverzögerungen erhöhen das Risiko irreversibler Organinsuffizienz und einer gleichzeitig fortschreitenden B-Zell- oder Plasmazellerkrankung.

Ätiologie, Pathogenese und Pathophysiologie

Ursache ist die Produktion strukturell abnormer monoklonaler Immunglobulinketten durch einen klonalen B-Zell- oder Plasmazellprozess. Bestimmte physikochemische Eigenschaften der Proteine begünstigen ihre Ablagerung an Basalmembranen und im Extrazellulärraum.

Bei der LCDD lagern sich freie Leichtketten typischerweise linear oder granular entlang glomerulärer und tubulärer Basalmembranen sowie in Gefäßwänden ab. Die Ablagerungen sind amorph und nichtfibrillär. Sie induzieren Matrixproduktion, Basalmembranverdickung und häufig eine noduläre Glomerulosklerose. Die HCDD weist ein ähnliches Muster auf, wobei abnorm verkürzte oder deletierte Schwerketten für die Gewebeablagerung verantwortlich sind.

Die Nierenschädigung ist die dominierende Manifestation und entsteht durch glomeruläre, tubulointerstitielle und vaskuläre Ablagerungen. In einzelnen Patienten sind auch Herz, Leber, peripheres Nervensystem oder andere Organe beteiligt. Das Ausmaß der Organerkrankung hängt von Dauer und Menge der Proteinproduktion sowie den biologischen Eigenschaften des monoklonalen Proteins ab.

Spezifische umweltbedingte oder immunologische Risikofaktoren für LCDD oder HCDD sind nicht definiert. Der prädisponierende Kontext ist der mit zunehmendem Alter häufigere monoklonale Klon. Strukturelle Proteineigenschaften fördern die Ablagerung, doch ein notwendiger und universeller Satz molekularer Veränderungen ist nicht bekannt.

Die pathogenen Ketten weisen häufig Veränderungen in variablen oder konstanten Domänen auf, die Löslichkeit, Proteolyseresistenz und Aggregationsneigung verändern, ohne die typische fibrilläre Organisation der Amyloidosen anzunehmen. Bei HCDD fehlen den abnorm verkürzten Schwerkettenfragmenten häufig Teile der CH1-Domäne, die für die normale Immunglobulinstruktur wichtig ist. Die Ablagerung kann renal und extrarenal erfolgen.

In der Niere führen elektronendichte, nicht organisierte Ablagerungen zu Verdickung glomerulärer Basalmembranen, Podozytenschädigung, mesangialer Proliferation und fortschreitender nodulärer Glomerulosklerose. Daraus entstehen nephrotische Proteinurie und ein teilweise rasch progredienter Verlust der Filtrationsfunktion. Im Herz können endokardiale Verdickung, interstitielle Fibrose und diastolische Dysfunktion eine restriktive Kardiomyopathie imitieren. Ein Leberbefall kann Hepatomegalie, Funktionsstörungen und portale Hypertension verursachen; Gefäßablagerungen tragen zu arterieller Hypertonie und zusätzlicher Organschädigung bei.

Die Ablagerungen sind typischerweise granular, nichtfibrillär und Kongorot-negativ. Sie werden vor allem durch Immunfluoreszenz für die jeweilige Leicht- oder Schwerkette nachgewiesen; Immunhistochemie dient ergänzend. Die klinische Variabilität hängt von der Proteinmenge, der Gewebeaffinität und der individuellen Organempfindlichkeit ab.

Klinische Manifestationen

Die Erkrankung präsentiert sich meistens als Nierenerkrankung. Proteinurie ist häufig und kann nephrotische Ausmaße erreichen. Hinzu kommen arterielle Hypertonie, Mikrohämaturie, Ödeme und eine progressive Einschränkung der glomerulären Filtration. Bei Diagnosestellung besteht bei vielen Patienten bereits eine relevante chronische Niereninsuffizienz.

Ein kardialer Befall ist seltener als bei AL-Amyloidose, kann aber zu Wandverdickung, diastolischer Dysfunktion, restriktiver Kardiomyopathie, Arrhythmien und Herzinsuffizienz führen. Leberbeteiligung kann Hepatomegalie und Cholestase verursachen.

Bei systemischem Befall sind periphere Neuropathie, Parästhesien, Muskelschwäche, gastrointestinale Beschwerden und selten Haut- oder Gefäßmanifestationen möglich. Allgemeinsymptome wie Fatigue und Gewichtsverlust können sowohl von der Organinsuffizienz als auch von der zugrunde liegenden hämatologischen Erkrankung herrühren.

Die renale Präsentation umfasst Proteinurie bis über 3,5 g pro Tag, periphere Ödeme, Hypoproteinämie, Hypercholesterinämie, Mikrohämaturie und eine fortschreitende Abnahme der glomerulären Filtration. Anfangs kann eine isolierte Proteinurie vorliegen; später sind Gewichtszunahme, ausgeprägte Ödeme und Urämie möglich. Bei schweren Verläufen entwickelt sich rasch eine dialysepflichtige terminale Niereninsuffizienz, gelegentlich noch bevor die zugrunde liegende Ablagerungskrankheit erkannt wird.

Ein kardialer Befall kann neben Ventrikelwand- und Klappenverdickung Belastungsdyspnoe, Orthopnoe, periphere Ödeme, Palpitationen und kongestive Herzinsuffizienz hervorrufen. Reizleitungsstörungen und Arrhythmien können Synkopen oder einen plötzlichen Herztod verursachen. Bei Leberbeteiligung sind insbesondere ein Anstieg der alkalischen Phosphatase, selten Ikterus und in fortgeschrittenen Fällen Aszites, Splenomegalie oder Ösophagusvarizen durch portale Hypertension möglich.

Die seltenere Neuropathie kann sensomotorisch und distal sein und sich durch Parästhesien, Hypästhesie oder Muskelschwäche äußern; autonome Beteiligung verursacht gegebenenfalls orthostatische Hypotonie, Schließmuskel- oder Schweißstörungen. Weitere Ablagerungsorte sind Lunge mit Pleuraergüssen und Dyspnoe, Haut mit Verdickungen, Plaques oder Knoten, Gastrointestinaltrakt mit Malabsorption, Diarrhö oder Gewichtsverlust und Gefäße mit sekundärer Hypertonie.

Monosymptomatische und zunächst unspezifische Verläufe mit isolierter Proteinurie, Fatigue, Gewichtsverlust, generalisierten Ödemen, Malabsorption oder Gelenkbeschwerden erschweren die frühe Diagnose. Bei einer monoklonalen Gammopathie mit ungeklärter Nierenerkrankung ist daher ein hoher klinischer Verdachtsgrad erforderlich.

Untersuchungen und Diagnose

Die Nierenbiopsie ist für die Diagnose der renalen LCDD oder HCDD meist entscheidend. Lichtmikroskopisch können noduläre Glomerulosklerose, Basalmembranverdickungen und tubulointerstitielle Veränderungen erkennbar sein.

Die Immunfluoreszenz zeigt eine monoklonale Restriktion und typischerweise lineare oder granuläre Ablagerungen von Kappa- oder Lambda-Leichtketten beziehungsweise einer bestimmten Schwerkettenklasse entlang glomerulärer und tubulärer Basalmembranen. Immunhistochemie kann ergänzen. Die Elektronenmikroskopie bestätigt elektronendichte, feingranuläre, nicht organisierte und nichtfibrilläre Ablagerungen.

Parallel muss der verantwortliche Klon charakterisiert werden. Dazu gehören Serum- und Urinproteinelektrophorese, Immunfixation, freie Serumleichtketten, Blutbild, Nierenparameter und eine Knochenmarkuntersuchung. Ein negativer oder kleiner Serum-M-Gradient schließt die Erkrankung nicht aus.

Wesentliche Differenzialdiagnosen sind AL-Amyloidose, proliferative Glomerulonephritis mit monoklonalen Immunglobulinablagerungen, fibrilläre und immunotaktoide Glomerulopathien, diabetische noduläre Glomerulosklerose und andere Ursachen monoklonaler renaler Läsionen.

Bei extrarenalen Symptomen werden organspezifische Untersuchungen ergänzt. Die diagnostische Einordnung verlangt eine enge Zusammenarbeit zwischen Nephropathologie, Nephrologie und Hämatologie.

Der Verdacht sollte bei progredienter nephrotischer Proteinurie, fortschreitender Niereninsuffizienz und systemischen Zeichen entstehen, insbesondere bei älteren Erwachsenen mit bekannter oder vermuteter monoklonaler Gammopathie. Typische Laborbefunde sind Proteinurie, Hypoalbuminämie, Hypercholesterinämie, Anämie und eingeschränkte Nierenfunktion. Bei Verdacht auf HCDD wird zusätzlich gezielt nach abnormen Schwerkettenkomponenten gesucht.

Für die definitive Diagnose von LCDD oder HCDD sind folgende klinisch-pathologische Elemente erforderlich:

• granuläre, nichtfibrilläre Ablagerungen in glomerulären, tubulären oder vaskulären Basalmembranen in der Nierenbiopsie oder in einem anderen betroffenen Organ;
• negative Kongorotfärbung und fehlende apfelgrüne Doppelbrechung unter polarisiertem Licht;
• Nachweis einer monoklonalen Leichtkette, Kappa oder Lambda, beziehungsweise einer monoklonalen Schwerkette in den Ablagerungen durch Immunfluoreszenz oder Immunhistochemie;
• Suche nach der monoklonalen Komponente in Blut und Urin sowie Charakterisierung des Klons; eine zirkulierende Komponente kann mit Standardtests nicht nachweisbar sein, während die Gewebediagnose dennoch gesichert ist;
• Ausschluss anderer glomerulärer Nephropathien und systemischer Amyloidosen.

Die Elektronenmikroskopie ist bei unklaren Fällen oder gleichzeitigem Amyloidoseverdacht besonders wichtig. Bei extrarenalem Befall kann eine Leber-, Herz- oder andere Organbiopsie zusätzliche Hinweise liefern. Knochenmarkaspiration und -biopsie erfassen auch eine geringe plasmazelluläre oder lymphatische Infiltration; Zytogenetik und Molekularbiologie unterstützen Risiko- und Therapieeinordnung. Nierensonographie, Echokardiographie, kardiale MRT und Leberbildgebung bestimmen die Ausdehnung des Organschadens.

Zur Differenzialdiagnose gehören membranöse und membranoproliferative Glomerulonephritis, fokal-segmentale Glomerulosklerose, diabetische Nephropathie, AL-Amyloidose, proliferative Glomerulonephritis mit monoklonalen Immunglobulinablagerungen sowie fibrilläre und immunotaktoide Glomerulopathien. Die rechtzeitige Integration von Klinik, Labor und Histologie ist entscheidend, da der Funktionsverlust rasch irreversibel werden kann.

Behandlung und Prognose

Das zentrale Therapieziel ist die möglichst vollständige Unterdrückung des verantwortlichen Klons, um die weitere Produktion des nephrotoxischen oder organschädigenden monoklonalen Proteins zu stoppen. Die Behandlung wird an Klontyp, Nierenfunktion, extrarenalen Befall und allgemeine Belastbarkeit angepasst.

Bei plasmazellulären Formen werden häufig Bortezomib- und Dexamethason-basierte Regime eingesetzt, gegebenenfalls mit weiteren Wirkstoffen. Daratumumab kann bei ausgewählten Patienten verwendet werden, wobei die Evidenzbasis geringer ist als beim multiplen Myelom.

Eine autologe Stammzelltransplantation kann bei sorgfältig ausgewählten, geeigneten Patienten tiefe und lang anhaltende hämatologische Remissionen ermöglichen. Fortgeschrittene Organinsuffizienz kann die Transplantation jedoch ausschließen oder ihr Risiko deutlich erhöhen.

Bei nicht transplantationsgeeigneten Patienten werden tolerierbare klongerichtete Regime eingesetzt. Immunmodulatoren wie Lenalidomid oder Pomalidomid können in bestimmten rezidivierten oder refraktären Situationen berücksichtigt werden.

Die Supportivtherapie umfasst Blutdruckkontrolle, Behandlung des nephrotischen Syndroms, Korrektur von Elektrolyt- und Säure-Basen-Störungen, Dialyse bei terminaler Niereninsuffizienz sowie die Behandlung von Herzinsuffizienz, Arrhythmien, Infektionen und extrarenalen Symptomen.

Es gibt keine etablierte Therapie, die vorhandene LCDD- oder HCDD-Ablagerungen direkt entfernt. Der klinische Ansatz besteht in der klonalen Suppression und im Schutz der betroffenen Organe.

Der Follow-up erfasst die hämatologische Antwort anhand freier Leichtketten, Immunfixation und gegebenenfalls Knochenmark sowie die Organantwort durch eGFR, Proteinurie und weitere organspezifische Parameter. Eine tiefe hämatologische Antwort ist mit besseren renalen und langfristigen Ergebnissen verbunden.

Die Prognose wird vor allem durch Nierenfunktion, kardialen Befall und Tiefe der klonalen Antwort bestimmt. Eine frühe Diagnosestellung vor irreversibler Organschädigung verbessert die Chancen auf Stabilisierung oder Erholung.

Eine Nierentransplantation ist bei ausgewählten Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz möglich, wenn die zugrunde liegende klonale Erkrankung langfristig gut kontrolliert ist. Bei unzureichender hämatologischer Kontrolle besteht ein relevantes Rezidivrisiko im Transplantat.

Die Behandlung erfordert daher ein multidisziplinäres Vorgehen mit Hämatologie, Nephrologie, Kardiologie und weiteren Fachrichtungen entsprechend der Organbeteiligung.

Komplikationen

Die Komplikationen von LCDD und HCDD entstehen durch fortschreitende Immunglobulinablagerung, irreversible Organschäden und therapiebedingte Belastungen.

Am häufigsten ist die terminale chronische Niereninsuffizienz. Fortgesetzte Proteinurie und Glomerulosklerose können einen raschen Funktionsverlust verursachen. Dialysepflichtige Patienten entwickeln zusätzlich typische Komplikationen der fortgeschrittenen Nierenerkrankung wie Hyperkaliämie, metabolische Azidose, Anämie und Störungen des Mineralstoffwechsels.

Bei Herzbeteiligung sind restriktive Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, Arrhythmien und Leitungsstörungen möglich. Eine relevante kardiale Dysfunktion verschlechtert die Prognose und limitiert häufig die Intensität klongerichteter Therapien.

Ein Leberbefall kann Hepatomegalie, Cholestase, portale Hypertension und in fortgeschrittenen Fällen Leberfunktionsstörung verursachen. Zusätzlich können eine gestörte Synthese von Gerinnungsfaktoren, Aszites und gastrointestinale Blutungen auftreten; eine nephrotische Proteinverlustsituation kann die Koagulopathie verstärken.

Neurologische Komplikationen umfassen sensomotorische Polyneuropathie, autonome Dysfunktion, Muskelschwäche und funktionellen Autonomieverlust. Bei schwerer Neuropathie kann auch das Schlucken beeinträchtigt sein. Extrarenale Ablagerungen können zusätzlich Haut, Weichteile oder Gefäße betreffen; Haut- und Weichteilbefall kann selten zu Ulzerationen oder rezidivierenden Infektionen führen, während Gefäßablagerungen resistente Hypertonie und thromboembolische Ereignisse begünstigen können.

Hämatologische und infektiöse Komplikationen entstehen sowohl durch den zugrunde liegenden Klon als auch durch die Behandlung. Myelosuppression, Neutropenie und Immunsuppression können schwere bakterielle, virale und opportunistische Infektionen begünstigen.

Rezidiv und Therapieresistenz führen zur erneuten Produktion pathogener Immunglobulinketten und können bereits geschädigte Organe rasch weiter beeinträchtigen. Salvage-Therapien sind häufig weniger wirksam und toxischer als die Erstlinientherapie und werden an Vortherapie und Organreserve angepasst.

Zu den iatrogenen Komplikationen gehören Zytopenien, Organtoxizität, Infektionen, allergische Reaktionen und bei intensiver Vortherapie ein Risiko sekundärer Neoplasien.

Chronische Niereninsuffizienz, neurologische Defizite und wiederholte Therapien können erhebliche psychische und soziale Folgen haben, die in die Langzeitbetreuung einbezogen werden sollten.

Die konsequente Kontrolle des monoklonalen Klons und die frühzeitige Behandlung von Organfolgen sind die wichtigsten Voraussetzungen für eine bessere Prognose und Lebensqualität.

Literaturverzeichnis
1. Nasr SH et al. Renal monoclonal immunoglobulin deposition disease: a report of 64 patients from a single institution. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 7, 2, 2012, 231-239.
2. Leung N et al. Monoclonal gammopathy of renal significance: when MGUS is no longer undetermined or insignificant. Blood. 120, 22, 2012, 4292-4295.
3. Bridoux F et al. Diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance. Kidney International. 87, 4, 2015, 698-711.
4. Kanzaki G et al. Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease and Related Diseases. Journal of Nippon Medical School. 86, 1, 2019, 2-9.
5. Lin J et al. Renal monoclonal immunoglobulin deposition disease: the disease spectrum. Journal of the American Society of Nephrology. 12, 7, 2001, 1482-1492.
6. Pozzi C et al. Light chain deposition disease with renal involvement: clinical characteristics and prognostic factors. American Journal of Kidney Diseases. 42, 6, 2003, 1154-1163.
7. Ronco PM et al. Light chain deposition disease: a model of glomerulosclerosis defined at the molecular level. Journal of the American Society of Nephrology. 12, 7, 2001, 1558-1565.
8. Joly F et al. Randall-type monoclonal immunoglobulin deposition disease: novel insights from a nationwide cohort study. Blood. 133, 6, 2019, 576-587.
9. Cohen C et al. Randall-Type Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease: New Insights into the Pathogenesis, Diagnosis and Management. Diagnostics. 11, 3, 2021, 420.
10. Zhang Y et al. Heavy Chain Deposition Disease: Clinicopathologic Characteristics of a Chinese Case Series. American Journal of Kidney Diseases. 75, 5, 2020, 736-743.