Smoldering Multiples Myelom (SMM)

Artikel verfasst und überprüft von Dr. Luca Moretti

Das Smoldering Multiple Myeloma (SMM), auch indolentes multiples Myelom, ist eine asymptomatische, klinisch stumme, biologisch jedoch instabile Form einer Plasmazellneoplasie. Das SMM nimmt eine Zwischenstellung zwischen der monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) und dem symptomatischen multiplen Myelom ein und stellt eine eigenständige Entität mit besonderen klinischen, morphologischen und prognostischen Merkmalen dar.

Die Erkrankung ist durch eine klonale Plasmazellproliferation im Knochenmark oberhalb der für MGUS typischen Schwelle definiert, jedoch ohne CRAB-Kriterien wie Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz, Anämie oder Knochenläsionen und ohne die in den aktuellen internationalen Leitlinien festgelegten myelomdefinierenden Ereignisse. Obwohl das SMM asymptomatisch ist, besteht insbesondere in den ersten Jahren nach der Diagnose ein deutlich erhöhtes Risiko der Progression zur aktiven und symptomatischen Form des multiplen Myeloms.

Die Erkennung und Betreuung des SMM spielen in der modernen Onkohämatologie eine zentrale Rolle, sowohl wegen seiner epidemiologischen Bedeutung mit etwa 10 bis 15% aller Myelomdiagnosen als auch wegen der prognostischen und therapeutischen Konsequenzen des Progressionsrisikos. Die wichtigste klinische Herausforderung besteht darin, Patienten mit hohem Progressionsrisiko, die möglicherweise von einer frühen Intervention profitieren, von Patienten mit indolenteren Verläufen und langfristiger Stabilität zu unterscheiden, bei denen eine aktive Überwachung die bevorzugte Strategie bleibt.

Ätiologie, Pathogenese und Pathophysiologie

Die Ätiologie des Smoldering Multiple Myeloma (SMM) liegt in der neoplastischen Transformation einer B-Zelle, die sich zum Plasmazellphänotyp differenziert und einen klonalen Proliferationsvorteil erwirbt. Dieses primäre Ereignis, das zur anomalen Produktion monoklonaler Immunglobuline, der M-Komponente, führt, beruht auf erworbenen, nicht erblichen genetischen Veränderungen in B-Zell-Vorläufern des Knochenmarks. Zu den wichtigsten beschriebenen Veränderungen gehören chromosomale Translokationen des Immunglobulin-Schwerketten-Locus IgH bei 14q32 sowie Gendeletionen oder Amplifikationen wie 13q-Deletion oder 1q21-Amplifikation. Gesicherte Umweltursachen oder eindeutige prädisponierende Faktoren, die für die Entstehung der Erkrankung notwendig und hinreichend wären, sind nicht bekannt.

Unter den Risikofaktoren wurden trotz fehlender direkter Ursache beschrieben:

• Höheres Lebensalter, mit progressiver Zunahme der Prävalenz und einem Gipfel zwischen der sechsten und achten Lebensdekade;
• Männliches Geschlecht, mit leicht höherer Inzidenz;
• Afroamerikanische ethnische Zugehörigkeit, mit etwa doppelt so hohem Risiko wie bei Kaukasiern;
• Familienanamnese mit monoklonalen Gammopathien oder multiplem Myelom;
• Spezifische und validierte umweltbedingte oder immunologische Faktoren für das SMM sind nicht definiert.

Diese Faktoren erhöhen jedoch lediglich die Suszeptibilität und stellen keinen direkten Kausalzusammenhang dar.

Die pathogenetischen Mechanismen des SMM spiegeln einen mehrstufigen und dynamischen Prozess wider, der in einer monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) beginnt und zur symptomatischen Phase des multiplen Myeloms fortschreiten kann. Die biologische Progression wird durch die sequenzielle Akkumulation genetischer, epigenetischer und mikroenvironmentaler Veränderungen geprägt, die das Überleben, die Proliferation und die Akkumulation klonaler Plasmazellen im Knochenmark fördern:

• Strukturelle chromosomale Veränderungen, darunter Translokationen mit Genen wie CCND1, MMSET, c-MAF und FGFR3;
• Deletionen und Aneuploidien, darunter 17p-Deletion, Verlust von 13q und Hyperdiploidie;
• Treibermutationen in Onkogenen und Genen der Zellzyklusregulation wie KRAS, NRAS, BRAF und TP53;
• Umbau des Knochenmarkmikromilieus mit Produktion von Zytokinen, Wachstumsfaktoren und proangiogenen Signalen, die Überleben und Expansion des Plasmazellklons unterstützen.

Diese Ereignisse reichen noch nicht aus, um die für das symptomatische multiple Myelom typische Organschädigung hervorzurufen, schaffen jedoch die Voraussetzungen für eine "biologische Instabilität" mit erhöhtem Progressionsrisiko.

Pathophysiologisch ist das SMM definiert durch 10% bis weniger als 60% klonale Knochenmarkplasmazellen und/oder eine monoklonale Serumkomponente ≥3 g/dL und/oder eine monoklonale Urinkomponente ≥500 mg/24 Stunden, ohne myelomdefinierende Ereignisse oder zuordenbare CRAB-Schädigung. Die klonal expandierten Plasmazellen produzieren monoklonale Immunglobuline, die sich im Blut als M-Komponente und seltener im Urin als Bence-Jones-Proteinurie anreichern. In dieser Phase sind Tumorlast, Produktion proinflammatorischer Zytokine wie IL-6 und TNF-α, Knochenumbau und tumorzellbedingte Immunsuppression jedoch noch nicht ausreichend, um eine relevante Anämie, Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz oder typische osteolytische Läsionen zu verursachen.

Die Progression zum symptomatischen multiplen Myelom hängt von mehreren Faktoren ab: zunehmende genomische Instabilität, Entstehung aggressiverer Subklone, Verstärkung des Zytokinnetzwerks und Fähigkeit zur Umgehung immunologischer Kontrollmechanismen. Im Verlauf wird das Knochenmarkmikromilieu durch die neoplastischen Plasmazellen tiefgreifend verändert, mit zunehmender Rekrutierung von Osteoklasten, Hemmung der Osteoblasten und Aktivierung immunsuppressiver Mechanismen, die der Entstehung der Organschädigung vorausgehen.

Zusammenfassend spiegelt die Pathogenese des SMM ein instabiles Gleichgewicht zwischen klonaler Proliferation und fehlender Organschädigung wider, bedingt durch:

• Sequenzielle genetische und genomische Veränderungen der Plasmazellen;
• Klonale Expansion und Akkumulation monoklonaler Immunglobuline ohne Überschreiten der kritischen Schwelle für Gewebetoxizität;
• Umbau des Mikromilieus und partielle Aktivierung von Überlebens- und Immunevasionsmechanismen, wie sie für die aktive Myelomphase typisch sind.

Klinische Manifestationen

Das Smoldering Multiple Myeloma (SMM) ist definitionsgemäß durch das Fehlen von Symptomen und klinischen Zeichen gekennzeichnet, die einer aktiven Myelomerkrankung zuzuordnen sind, obwohl eine stärkere Knochenmarkplasmazellproliferation als bei MGUS und häufig eine erhöhte monoklonale Komponente vorliegen. Die Diagnose erfolgt fast immer zufällig, typischerweise bei Labor- oder Bildgebungsuntersuchungen aus anderen Gründen.

Anamnestisch bestehen keine Beschwerden, die einer myelombedingten Organbeteiligung zuzuordnen sind. Symptome wie Asthenie, Knochenschmerzen, Infektionen, Parästhesien oder Harnwegsbeschwerden können aus unabhängigen Ursachen gleichzeitig bestehen und müssen hinsichtlich ihrer Zuordenbarkeit beurteilt werden.

Bei der körperlichen Untersuchung dürfen keine Befunde vorliegen, die einem aktiven Myelom zuzuordnen sind; nicht damit zusammenhängende Veränderungen können vorhanden sein und müssen getrennt beurteilt werden.

Das Fehlen klinischer Manifestationen, die der Plasmazellproliferation zuzuordnen sind, unterscheidet das SMM vom symptomatischen Myelom und anderen Plasmazellerkrankungen. Die Differentialdiagnose beruht daher auf dem konsequenten Ausschluss aller Zeichen einer Organschädigung oder von Komplikationen der Plasmazellproliferation. Besondere Aufmerksamkeit gilt der aktiven Suche nach subklinischen Knochenmark-, Nieren- oder Skelettschäden durch spezifische Untersuchungen, da einige Komplikationen zunächst asymptomatisch, aber apparativ nachweisbar sein können.

Selten finden sich unspezifische Laborbefunde wie eine erhöhte monoklonale Serumkomponente, meist IgG oder IgA und seltener IgM, eine Bence-Jones-Proteinurie oder ein mäßiger Anstieg von BSG oder Beta-2-Mikroglobulin. Diese Befunde dürfen jedoch nicht mit einer der Plasmazellproliferation zuzuordnenden Anämie, Nierenfunktionsstörung oder Hyperkalzämie einhergehen; Veränderungen anderer Ursache können gleichzeitig bestehen.

Insgesamt handelt es sich beim SMM um eine asymptomatische Plasmazellneoplasie, die ausschließlich durch Labor- und apparative Untersuchungen erkannt wird und deren Differentialdiagnose auf dem konsequenten Ausschluss aktiver Formen des multiplen Myeloms und anderer monoklonaler Gammopathien beruht.

Untersuchungen und Diagnose

Der diagnostische Ablauf beim Smoldering Multiple Myeloma erfordert eine strukturierte Abfolge von Untersuchungen, vom laborchemischen Verdacht bis zum systematischen Ausschluss jeder Organschädigung. Die Identifikation des SMM beruht auf der Integration hämatologischer, biochemischer, morphologischer und apparativer Daten sowie auf der konsequenten Anwendung internationaler Kriterien.

Der Verdacht entsteht meist bei einem asymptomatischen Patienten durch den Nachweis einer Serumhyperproteinämie, einer erhöhten monoklonalen Komponente, typischerweise ≥3 g/dL, oder einer Bence-Jones-Proteinurie. Gelegentlich erfolgt die Entdeckung im Rahmen der Abklärung einer leichten Zytopenie, einer erhöhten BSG oder eines erhöhten Beta-2-Mikroglobulins ohne andere Erklärung, stets ohne spezifische Symptomatik.

Zu den Basisuntersuchungen gehören vollständiges Blutbild, Nierenprofil, Kalzium, Serumelektrophorese und Immunfixation, Bestimmung der freien Serumleichtketten mit Berechnung des Kappa/Lambda-Verhältnisses, 24-Stunden-Proteinurie oder Nachweis einer Bence-Jones-Proteinurie, Beta-2-Mikroglobulin und LDH. Diese Parameter ermöglichen die Quantifizierung der monoklonalen Last, die Beurteilung der Organfunktion und eine Abschätzung der Tumormasse.

Die Knochenmarkbiopsie ist zentral für die definitive Diagnose: Ein Anteil klonaler Plasmazellen von mindestens 10% und weniger als 60%, mit typischem aberrantem Immunphänotyp CD38+, CD138+ und häufig CD56+, trägt zur Abgrenzung des SMM von MGUS bei; zum Ausschluss eines aktiven Myeloms muss zudem das Fehlen myelomdefinierender Ereignisse nachgewiesen werden. Zytogenetische und molekulare Analysen sind wichtig zur Identifikation von Veränderungen mit erhöhtem Progressionsrisiko, beispielsweise t(4;14), t(14;16), 17p-Deletion, Hyperdiploidie und 1q21-Amplifikation.

Die Skelettbildgebung ist entscheidend, um osteolytische Läsionen, pathologische Frakturen oder extramedulläre Plasmazellmassen auszuschließen. Die konventionelle Ganzkörperradiografie besitzt in frühen Stadien eine begrenzte Sensitivität. Empfohlen werden niedrig dosierte Ganzkörper-CT, 18F-FDG-PET/CT sowie Ganzkörper-MRT oder MRT von Wirbelsäule und Becken, je nach klinischer Fragestellung. CT und PET/CT erfassen insbesondere osteolytische und extramedulläre Läsionen, während die MRT empfindlicher für die Knochenmarkinfiltration ist. Mehr als eine fokale MRT-Läsion von jeweils mindestens 5 mm gilt als myelomdefinierendes Ereignis und führt zur Reklassifikation als aktives Myelom.

Die internationalen Diagnosekriterien der IMWG von 2014 und nachfolgende Aktualisierungen sehen für das SMM vor:

• Monoklonale Serumkomponente ≥3 g/dL und/oder monoklonale Urinkomponente ≥500 mg/24 Stunden und/oder 10% bis weniger als 60% klonale Knochenmarkplasmazellen;
• Fehlen von CRAB-Kriterien, die der Plasmazellproliferation zuzuordnen sind, und Fehlen myelomdefinierender Biomarker: Knochenmarkplasmazellen ≥60%; Verhältnis der beteiligten zur nicht beteiligten freien Leichtkette ≥100, sofern die beteiligte Kette ≥100 mg/L beträgt; mehr als eine fokale MRT-Läsion, jeweils ≥5 mm;
• Ausschluss anderer Plasmazellneoplasien wie Plasmazellleukämie, AL-Amyloidose oder Lymphome mit Plasmazelldifferenzierung durch klinische, laborchemische und apparative Integration.

Die Differentialdiagnose erfordert eine sorgfältige Abgrenzung gegenüber MGUS mit einer monoklonalen Komponente unter 3 g/dL und weniger als 10% Knochenmarkplasmazellen sowie gegenüber dem aktiven multiplen Myelom mit mindestens einem CRAB-Kriterium oder einem Biomarker aktiver Erkrankung. Mischbilder oder atypische Konstellationen müssen insbesondere bei älteren Patienten oder bei Komorbiditäten berücksichtigt werden, da Organveränderungen nicht immer unmittelbar dem Myelom zugeordnet werden können.

Nach Diagnosestellung ist insbesondere im ersten Jahr ein engmaschiges Follow-up mit regelmäßigen Laboruntersuchungen, Proteinurie, sFLC-Verhältnis und gezielter Bildgebung bei verdächtigen Veränderungen erforderlich. Ziel ist es, Progressionszeichen in die symptomatische Phase frühzeitig zu erkennen und den geeigneten therapeutischen Weg rechtzeitig einzuleiten.

Behandlung und Prognose

Das Management des Smoldering Multiple Myeloma (SMM) stellt eine der komplexesten Herausforderungen bei Plasmazelldyskrasien dar und erfordert eine differenzierte Risikostratifizierung, ein individualisiertes Follow-up und eine kontinuierliche Beurteilung möglicher früher Interventionen. Im Gegensatz zum symptomatischen Myelom erfordert das SMM bei Diagnosestellung nicht grundsätzlich eine sofortige Therapie, sondern eine wachsame Beobachtung anhand der besten verfügbaren Prädiktionskriterien und diagnostischen Verfahren.

Beobachtung und klinische Überwachung sind bei den meisten Patienten mit niedrigem oder mittlerem SMM-Risiko Standard. Ziel ist es, eine mögliche Progression zur aktiven Phase rechtzeitig zu erkennen und sowohl eine verfrühte Behandlung mit Toxizität ohne tatsächlichen Nutzen als auch eine Verzögerung der Therapie bei rascher Progression zu vermeiden. Im ersten Jahr umfasst das Follow-up regelmäßige Kontrollen alle 3 bis 6 Monate mit:

• Vollständigem Blutbild, Kalzium, Kreatinin, BSG, Beta-2-Mikroglobulin und LDH
• Serumelektrophorese und Immunfixation, Bestimmung der Immunglobuline und Bence-Jones-Proteinurie
• Freien Serumleichtketten (FLC) und Kappa/Lambda-Verhältnis
• Regelmäßiger radiologischer Beurteilung mit Ganzkörper- oder segmentaler MRT entsprechend Verfügbarkeit und individuellem Risiko

Bei Hochrisikomerkmalen, Schwankungen der Laborwerte, einem Anstieg der M-Komponente um mehr als 25% gegenüber dem Ausgangswert bei absoluter Zunahme ≥0,5 g/dL, einem raschen Anstieg der Knochenmarkplasmazellen oder Veränderungen des Knochenmarkbildgebungsmusters muss die Überwachung intensiviert werden.

Das Progressionsrisiko ist nicht homogen und in den ersten Jahren am höchsten. Das Mayo-Modell 20/2/20 und andere Systeme integrieren M-Komponente, Knochenmarkplasmazellen, FLC-Verhältnis und weitere Merkmale. In den höchsten Risikogruppen kann das Zweijahres-Progressionsrisiko über 50% liegen; mehr als eine fokale MRT-Läsion von mindestens 5 mm ist bereits ein myelomdefinierendes Ereignis und keine bloße prognostische Variable des SMM.

Über viele Jahre war die Beobachtung der Standard für alle Patienten. Randomisierte Studien haben frühe Interventionen bei Hochrisikoprofilen untersucht, und subkutanes Daratumumab ist heute für Patienten zugelassen, die spezifische Kriterien erfüllen; Lenalidomid mit oder ohne Dexamethason sowie andere Regime stellen keinen universellen Standard dar und müssen entsprechend Zulassungen und klinischen Protokollen beurteilt werden.

Die Behandlung richtet sich nach dem Risiko: strukturierte Beobachtung bei nicht hochriskanten Profilen; subkutanes Daratumumab bei Patienten, die die zugelassene Indikation erfüllen; andere Regime im Rahmen klinischer Studien. Das Auftreten eines myelomdefinierenden Ereignisses oder einer zuordenbaren CRAB-Schädigung führt zur Diagnose eines aktiven Myeloms und zum Beginn der entsprechenden Therapie.

• Eignung für die zugelassene Behandlung eines Hochrisiko-SMM;
• Teilnahme an einer klinischen Studie zur frühen Intervention;
• Reklassifikation als aktives Myelom beim Auftreten eines myelomdefinierenden Ereignisses.

In den übrigen Fällen bleibt eine engmaschige Überwachung mit rechtzeitiger Umstellung auf die Standardtherapie erst bei Auftreten myelomdefinierender Kriterien vorzuziehen.

Gesamtüberleben und Zeit bis zur Progression sind sehr variabel und hängen vom Risikoprofil ab. Zu den wichtigsten prognostischen Faktoren gehören der Anteil der Knochenmarkplasmazellen, die M-Komponente, das FLC-Verhältnis, Zytogenetik, Immunparese und der zeitliche Verlauf klonaler Marker.

Multidisziplinäres Management: Die Patienten müssen über ihr Progressionsrisiko informiert werden und bei Bedarf psychologische Unterstützung erhalten; eine genetische Beratung ist ohne spezifischen Verdacht auf eine erbliche Prädisposition nicht routinemäßig angezeigt.

Komplikationen

Beim Smoldering Multiple Myeloma bestehen definitionsgemäß keine für die aktive Krankheitsphase typischen klinischen Komplikationen. Das Verständnis möglicher Entwicklungen und Risikosituationen ist jedoch sowohl für das Follow-up als auch für die frühe Erkennung einer Progression wesentlich.

Komplikationen durch okkulte Progression: Auch ohne Symptome können subklinische Veränderungen auftreten, die den Übergang zum aktiven Myelom ankündigen. Hierzu gehören ein progressiver Abfall des Hämoglobins, ein Anstieg des Kreatinins oder eine Zunahme der Bence-Jones-Proteinurie. Insbesondere das Auftreten einer der folgenden Bedingungen erfordert eine erneute diagnostische Beurteilung:

• Auftreten oder Verschlechterung einer der Plasmazellproliferation zuzuordnenden Anämie mit Hb <10 g/dL oder mehr als 2 g/dL unter der unteren Normgrenze
• Anstieg des Kalziums infolge der Plasmazellproliferation auf >11 mg/dL oder mehr als 1 mg/dL über der oberen Normgrenze
• Beeinträchtigung der Nierenfunktion infolge der Plasmazellproliferation mit Kreatinin >2 mg/dL oder Kreatinin-Clearance <40 mL/min
• Bildgebender Nachweis einer oder mehrerer osteolytischer Läsionen; eine pathologische Fraktur ohne myelomzuordenbare osteolytische Läsion stellt allein kein myelomdefinierendes Ereignis dar

Der Nachweis eines einzigen dieser Ereignisse führt, sofern es der Plasmazellproliferation zuzuordnen ist, zum Übergang von der Smoldering-Phase zum symptomatischen Myelom und erfordert den rechtzeitigen Beginn der spezifischen Therapie.

Komplikationen der Überwachung: Die lange Wartephase und das engmaschige Follow-up können erhebliche psychische Belastungen mit antizipatorischer Angst, Anpassungsstörungen und verminderter Lebensqualität verursachen. Eine angemessene Arzt-Patienten-Kommunikation und spezialisierte psychologische Unterstützung werden insbesondere bei jüngeren Patienten und vulnerablen familiären Situationen empfohlen.

Iatrogene Komplikationen und Komplikationen früher Behandlung: Bei Patienten, die früh behandelt werden, hängen die Nebenwirkungen vom verwendeten Regime ab. Bei subkutanem Daratumumab sind insbesondere anwendungsbezogene Reaktionen, Infektionen und Zytopenien relevant; venöse Thromboembolien sind vor allem mit Regimen aus Immunmodulatoren und Kortikosteroiden assoziiert. Neurologische Toxizität ist keine typische Nebenwirkung von Daratumumab. Die Entscheidung zum Therapiebeginn muss stets gegen das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis abgewogen und bei nicht zugelassenen Regimen im Rahmen kontrollierter klinischer Studien getroffen werden.

Weitere Komplikationen: Obwohl selten, können zytogenetische Hochrisikoanomalien mit einer rascheren Progression zum aktiven multiplen Myelom verbunden sein. In diesen Fällen sind eine noch engmaschigere Überwachung und eine multidisziplinäre Beurteilung in hoch spezialisierten Zentren angezeigt.

Das Komplikationsmanagement beim SMM beruht daher auf klinischer und laborchemischer Wachsamkeit, der raschen Diagnose einer Progression und einer multidisziplinären Betreuung der psychischen, sozialen und medizinischen Bedürfnisse des Patienten, mit dem Ziel, Prognose und Lebensqualität in jeder Phase des natürlichen Krankheitsverlaufs zu optimieren.

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