AL-Amyloidose
(Immunglobulin-Leichtketten-Amyloidose)

Artikel verfasst und überprüft von Dr. Luca Moretti

Die AL-Amyloidose ist eine seltene systemische Erkrankung aus der Gruppe der Amyloidosen. Sie ist durch die extrazelluläre Ablagerung von Amyloidfibrillen gekennzeichnet, die aus fehlgefalteten Fragmenten monoklonaler Immunglobulin-Leichtketten bestehen und von einem pathologischen Plasmazellklon produziert werden.

Die AL-Amyloidose ist eine Plasmazell- oder seltener lymphoplasmozytische Dyskrasie, die durch den durch amyloidogene Leichtketten verursachten Organschaden definiert wird. Sie kann gemeinsam mit einem multiplen Myelom auftreten. Wenn ein kleiner Klon bereits Amyloidablagerungen und Organdysfunktion verursacht, handelt es sich nicht um eine asymptomatische MGUS.

Die klinische Bedeutung ergibt sich aus der potenziell raschen und irreversiblen Schädigung lebenswichtiger Organe. Besonders häufig sind Herz und Nieren betroffen, daneben Leber, Gastrointestinaltrakt, peripheres und autonomes Nervensystem sowie Weichteile.

Strukturell ist die Erkrankung durch unlösliche Amyloidablagerungen definiert. Diese binden Kongorot und zeigen unter polarisiertem Licht die typische apfelgrüne Doppelbrechung. Die Fibrillen entstehen durch Konformationsinstabilität und Aggregationsneigung bestimmter, überwiegend vom Lambda-, seltener vom Kappa-Typ stammender Leichtketten.

In westlichen Ländern wird die jährliche Inzidenz auf etwa 9 bis 14 Fälle pro Million Menschen geschätzt; neuere Datensätze ergeben je nach Population und Beobachtungszeitraum grobe Prävalenzschätzungen von 40 bis 70 Fällen pro Million. Das mittlere Diagnosealter liegt meist zwischen 60 und 70 Jahren, mit leichter männlicher Prädominanz. Jüngere Patienten kommen insbesondere bei gleichzeitigem multiplem Myelom vor. Historisch war die AL-Amyloidose die am häufigsten diagnostizierte systemische Amyloidose; ihr relativer Anteil variiert jedoch zwischen den Kohorten und ist mit der zunehmenden Erkennung der ATTR-Amyloidose zurückgegangen.

Eine Diagnoseverzögerung von mehr als einem Jahr nach Symptombeginn ist wegen der heterogenen und häufig schleichenden Präsentation nicht ungewöhnlich. Die tatsächliche Inzidenz dürfte daher unterschätzt werden, insbesondere bei oligo- oder paucisymptomatischen Verläufen.

Ätiologie, Pathogenese und Pathophysiologie

Ursächlich ist eine klonale Plasmazellpopulation, die strukturell instabile freie Leichtketten produziert. Meist handelt es sich um Lambda-Leichtketten, seltener um Kappa-Leichtketten. Die zugrunde liegende klonale Erkrankung kann klein sein, obwohl der Organschaden erheblich ist.

Die amyloidogenen Leichtketten oder ihre Fragmente fehlfalten sich und lagern sich als unlösliche fibrilläre Aggregate mit charakteristischer Beta-Faltblattstruktur im Extrazellulärraum ab. Neben der mechanischen Beeinträchtigung durch Ablagerungen besitzen insbesondere freie Leichtketten eine direkte zelluläre Toxizität, die beim kardialen Befall besonders relevant ist.

Die Organverteilung ist heterogen. Im Herz führen Ablagerungen zu verdickten Wänden, diastolischer Dysfunktion und restriktiver Kardiomyopathie. In der Niere betreffen die Ablagerungen häufig Glomeruli und Gefäße und verursachen Proteinurie bis zum nephrotischen Syndrom und fortschreitende Niereninsuffizienz. Im Nervensystem entstehen sensomotorische und autonome Neuropathien. Leber, Gastrointestinaltrakt und Weichteile können ebenfalls betroffen sein.

Die systemische Belastung hängt nicht allein von der Amyloidmenge ab. Typ und Konzentration der zirkulierenden freien Leichtketten, Geschwindigkeit der Ablagerung und individuelle Organanfälligkeit beeinflussen die klinische Schwere.

Spezifische Umwelt- oder familiäre Faktoren, anhand derer sich eine AL-Amyloidose vorhersagen ließe, sind nicht definiert. Das Risiko nimmt mit dem Alter und dem Vorliegen einer monoklonalen Gammopathie zu, doch nur ein kleiner Anteil der Klone produziert amyloidogene Leichtketten. Bestimmte Sequenz- und Konformationseigenschaften, insbesondere in hypervariablen Bereichen der variablen Lambda-Leichtkettendomäne, fördern die Fehlfaltung; ein universeller Satz notwendiger Mutationen ist jedoch nicht bekannt.

Bei der Fibrillogenese entstehen zunächst Protofibrillen und anschließend reife, unlösliche und gegenüber physiologischer Proteolyse resistente Fibrillen mit Beta-Faltblattstruktur. Der Prozess beginnt im Extrazellulärraum, häufig in Gefäßnähe, und kann lokal durch weitere Anlagerung fortschreiten. Serum-Amyloid-P-Komponente, Apolipoproteine E und A-IV, Laminin, Fibronectin und Glykosaminoglykane stabilisieren die Ablagerungen und begünstigen ihre Persistenz im Gewebe.

Die Organschädigung beruht sowohl auf der Störung der Gewebearchitektur durch die Ablagerungen als auch auf der direkten Toxizität löslicher Leichtketten und protofibrillärer Vorstufen. Vor allem im Herzen können freie Leichtketten oxidativen Stress, mitochondriale Stoffwechselstörungen, eine Dysregulation des intrazellulären Kalziums und entzündliche Signalwege auslösen und dadurch Zellfunktionsstörung und Apoptose fördern. Das Zusammenspiel aus biochemischen Eigenschaften und Menge der Leichtketten, individueller Organanfälligkeit und biologischer Reaktion auf die Ablagerungen erklärt die ausgeprägte klinische Heterogenität.

Klinische Manifestationen

Die klinischen Manifestationen sind außerordentlich variabel und hängen von den betroffenen Organen ab. Allgemeinsymptome wie ausgeprägte Fatigue, Gewichtsverlust und Leistungsminderung sind häufig, aber unspezifisch.

Der kardiale Befall verursacht Belastungsdyspnoe, Ödeme, Orthopnoe, Synkopen, niedrigen Blutdruck, Arrhythmien und Zeichen einer restriktiven Herzinsuffizienz. Ein fortgeschrittener kardialer Befall ist der wichtigste ungünstige Prognosefaktor.

Eine renale Beteiligung zeigt sich typischerweise durch Albuminurie oder nephrotische Proteinurie, Ödeme und fortschreitende Nierenfunktionsstörung. Bei ausgeprägter Proteinurie können Hypalbuminämie und thromboembolische Komplikationen hinzukommen.

Neurologische Manifestationen umfassen symmetrische sensomotorische Polyneuropathie und autonome Dysfunktion mit orthostatischer Hypotonie, gastrointestinaler Motilitätsstörung oder urogenitalen Beschwerden. Ein bilaterales Karpaltunnelsyndrom kann der Diagnose um Jahre vorausgehen.

Typische, wenn auch nicht bei allen Patienten vorhandene Zeichen sind Makroglossie und periorbitale Purpura. Leberbeteiligung kann Hepatomegalie und Cholestase verursachen. Gastrointestinale Ablagerungen können Diarrhö, Obstipation, Malabsorption, Blutungen oder Gewichtsverlust hervorrufen.

Beim kardialen Befall können sich klinisch neben Belastungsdyspnoe, Orthopnoe und abhängigen Ödemen eine Halsvenenstauung, basale Rasselgeräusche, Aszites und eine therapierefraktäre kongestive Herzinsuffizienz zeigen. Fortgeschrittene Verläufe gehen mit arterieller Hypotonie einher; bei autonomer Neuropathie tritt häufig eine orthostatische Hypotonie auf. Eine Infiltration des Reizleitungssystems kann atrioventrikuläre Blockierungen, andere Arrhythmien und Synkopen verursachen.

Eine renale Beteiligung äußert sich häufig durch nephrotische Proteinurie, oft über 3,5 g pro Tag, Hypoproteinämie, Hyperlipidämie und periphere Ödeme. Die Nierenfunktion kann bis zur terminalen Insuffizienz abnehmen. Bei Leberbefall finden sich eine häufig derbe, schmerzlose Hepatomegalie und ein Anstieg der alkalischen Phosphatase, seltener der Transaminasen; eine Leberinsuffizienz ist selten.

Die sensomotorische Polyneuropathie verursacht distale Parästhesien, Hypästhesie, motorische Defizite und bei fortgeschrittener Erkrankung Muskelatrophie. Eine autonome Neuropathie kann Schließmuskelstörungen, abnormes Schwitzen, erektile Dysfunktion und Gastroparese hervorrufen. Der Achillessehnenreflex kann früh erlöschen, während Vibrations- und Schmerzempfinden deutlich vermindert sind.

Weitere Manifestationen umfassen frühes Sättigungsgefühl, Mangelernährung und Kachexie bei ausgeprägtem gastrointestinalem Befall, Petechien, Ekchymosen, wachsartige Hautverdickung oder Weichteilknoten sowie Gelenkbeschwerden und häufig ein beidseitiges Karpaltunnelsyndrom. Pulmonaler Befall und Pleuraergüsse können Dyspnoe verursachen. Schleimhautblutungen und spontane Blutungen können durch Gefäßfragilität und Gerinnungsstörungen, insbesondere einen durch Amyloidbindung bedingten Faktor-X-Mangel, begünstigt werden.

Untersuchungen und Diagnose

Die Diagnose erfordert zwei getrennte Nachweise: erstens den histologischen Nachweis von Amyloid und zweitens die korrekte Typisierung des Amyloids als AL. Eine monoklonale Gammopathie allein beweist keine AL-Amyloidose, weil insbesondere bei älteren Patienten andere Amyloidosen zusammen mit einer MGUS vorkommen können.

Amyloid wird in einer Gewebeprobe durch Kongorotfärbung und die charakteristische Doppelbrechung unter polarisiertem Licht nachgewiesen. Als Biopsieorte kommen subkutanes Fettgewebe, Knochenmark oder bei negativer weniger invasiver Diagnostik das klinisch betroffene Organ infrage. Die Typisierung sollte mit zuverlässigen Verfahren erfolgen, idealerweise mittels Massenspektrometrie, wenn verfügbar.

Die klonale Komponente wird durch Serum- und Urinimmunfixation sowie freie Serumleichtketten untersucht. Eine Knochenmarkaspiration oder Biopsie dient der Charakterisierung des verantwortlichen Plasmazellklons und dem Ausschluss beziehungsweise Nachweis eines begleitenden multiplen Myeloms.

Die Organabklärung umfasst insbesondere NT-proBNP und Troponin sowie Echokardiographie beim kardialen Verdacht, Nierenfunktion und Proteinurie bei renaler Beteiligung und je nach Klinik neurologische, hepatische oder gastroenterologische Untersuchungen. Kardiale MRT kann die morphologische und funktionelle Beurteilung ergänzen.

Die kardiale Stadieneinteilung anhand von Biomarkern und die Differenz zwischen beteiligter und nicht beteiligter freier Leichtkette sind zentrale prognostische Instrumente.

Der klinische Verdacht sollte insbesondere bei rasch progredienter restriktiver Herzinsuffizienz, ungeklärtem nephrotischem Syndrom, sensomotorischer Polyneuropathie mit autonomer Beteiligung, Makroglossie, bilateralem Karpaltunnelsyndrom oder Hepatomegalie entstehen, vor allem bei bekannter oder vermuteter monoklonaler Gammopathie.

Die Laborabklärung erfasst neben Serum- und Urinimmunfixation sowie freien Serumleichtketten auch Zeichen der Organschädigung: Proteinurie und Nierenfunktion, Leberwerte und alkalische Phosphatase, NT-proBNP und Troponin sowie Gerinnungsparameter. Eine monoklonale Komponente allein beweist keine Amyloidose und muss mit Bildgebung und Histologie zusammengeführt werden.

In der Echokardiographie finden sich häufig symmetrisch verdickte Ventrikelwände, Vorhofdilatation, diastolische Dysfunktion und ein vermindertes globales longitudinales Strain mit relativem apikalem Sparing. Das EKG kann niedrige QRS-Amplituden, ein Pseudoinfarktmuster und Leitungsstörungen zeigen. Die kardiale MRT kann ein diffuses spätes Gadolinium-Enhancement nachweisen. Eine Knochenszintigraphie mit Diphosphonat-Tracern unterstützt vor allem die Differenzialdiagnose zur Transthyretin-Amyloidose.

Amyloid kann im subkutanen abdominalen Fettgewebe, im Knochenmark, in der Rektumschleimhaut oder in anderen zugänglichen Geweben nachgewiesen werden; bei negativem Ergebnis und fortbestehendem Verdacht kann eine Biopsie des klinisch betroffenen Organs erforderlich sein. Nach Kongorotnachweis ist die zuverlässige Typisierung, möglichst mittels Massenspektrometrie, unverzichtbar. Eine Organbiopsie, etwa der Niere oder Leber, bleibt ausgewählten Fällen vorbehalten.

Parallel wird der Klon durch Knochenmarkaspiration und -biopsie charakterisiert. Ein Plasmazellanteil von mindestens 10 Prozent definiert für sich allein kein aktives multiples Myelom; dafür müssen die IMWG-Kriterien einschließlich myelomdefinierender Ereignisse oder zuordenbarer CRAB-Schädigung erfüllt sein. Umgekehrt kann bei AL-Amyloidose ein kleinerer Klon klinisch hoch relevant sein.

Die Diagnose einer AL-Amyloidose erfordert die Integration folgender Elemente:

• histologischer Nachweis von Amyloidablagerungen;
• Bestätigung des AL-Typs durch Immunhistochemie oder Massenspektrometrie;
• Nachweis einer monoklonalen Leichtkettenkomponente in Serum, Urin oder Knochenmark;
• Ausschluss anderer systemischer Amyloidosen, insbesondere der ATTR-Amyloidose.

Makroglossie, bilaterales Karpaltunnelsyndrom, charakteristische kardiale Bildgebung sowie kompatible Proteinurie- und Neuropathiemuster stützen den Verdacht, ersetzen jedoch weder den histologischen Nachweis noch die Typisierung. Eine rasche und genaue Diagnose ist insbesondere beim kardialen Befall entscheidend.

Behandlung und Prognose

Das therapeutische Hauptziel ist die möglichst schnelle, tiefe und anhaltende Unterdrückung des amyloidogenen Plasmazellklons, um die Produktion toxischer Leichtketten zu stoppen, die Bildung und Ablagerung neuer Amyloidfibrillen zu unterbrechen, eine weitere Organschädigung zu verhindern und, wenn möglich, die Rückbildung bereits vorhandener Ablagerungen zu begünstigen. Die Behandlung muss an kardiale, renale und autonome Funktion sowie an Frailty und Komorbiditäten angepasst werden.

Ein moderner Standard für viele neu diagnostizierte Patienten ist eine Kombination aus Daratumumab, Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason. Alternative Regime werden gewählt, wenn diese Kombination kontraindiziert oder nicht verträglich ist. Bei geeigneten Patienten mit ausreichender Organreserve kann eine autologe Stammzelltransplantation nach hoch dosiertem Melphalan eingesetzt werden. Die Patientenselektion ist wegen der besonderen Organfragilität entscheidend.

Die supportive Therapie ist ebenso wichtig. Beim kardialen Befall stehen Diuretika und eine individuell angepasste Natriumrestriktion im Vordergrund. Betablocker, ACE-Hemmer, Sartane und andere Vasodilatatoren werden bei autonomer Hypotonie und geringer Vorlast oft schlecht toleriert und nur bei klarer Indikation vorsichtig eingesetzt. Nieren-, neurologische und gastrointestinale Manifestationen benötigen spezifische supportive Maßnahmen.

Amyloidgerichtete Antikörper befinden sich weiterhin in klinischer Entwicklung. NEOD001 zeigte in registrierungsrelevanten Studien keinen klinischen Nutzen. Auch CAEL-101 ist nicht für die routinemäßige klinische Anwendung zugelassen.

Auch die Phase-III-CARES-Studien mit CAEL-101 erreichten in der Gesamtpopulation ihren primären Endpunkt nicht. Stabilisatoren der Leichtkettenstruktur und Hemmstoffe der Amyloidaggregation bleiben interessante Forschungsansätze, sind aber ebenfalls nicht für die routinemäßige klinische Anwendung zugelassen.

Der Follow-up umfasst die hämatologische Antwort anhand freier Leichtketten und Immunfixation sowie die Organantwort anhand kardialer Biomarker, Nierenfunktion, Proteinurie und weiterer organspezifischer Parameter. Die standardisierten hämatologischen Kategorien umfassen vollständige Remission, sehr gute partielle Remission, partielle Remission und fehlendes Ansprechen; eine erneute Knochenmarkuntersuchung erfolgt nur bei klinischer Indikation.

Die Prognose hängt stark vom Ausmaß des kardialen Befalls, vom Alter, von der Schnelligkeit des Therapiebeginns und von der Geschwindigkeit einer tiefen hämatologischen Antwort ab. Moderne Therapien haben das Überleben erheblich verbessert. Fortgeschrittene kardiale Erkrankung bleibt jedoch mit hoher Frühmortalität verbunden. Ohne Behandlung kann das mediane Überleben bei fortgeschrittenem kardialem Befall nur 6 bis 12 Monate betragen. Bei erfolgreich behandelten Patienten werden heute vollständige oder sehr gute partielle hämatologische Remissionen in mehr als 50 bis 60 Prozent erreicht. NT-proBNP und Troponin dienen zusammen mit der Leichtkettendifferenz der Risikostratifizierung und Therapieplanung.

Bei Rezidiv werden Therapieentscheidungen an Vortherapie, Refraktärität und Organfunktion angepasst. Mögliche Optionen umfassen erneut Proteasominhibitoren, monoklonale Antikörper, Immunmodulatoren, experimentelle Wirkstoffe oder andere klongerichtete Strategien. Zu den Immunmodulatoren gehören je nach klinischer Situation Lenalidomid oder Pomalidomid; jede Salvage-Therapie muss an die verbleibende Organreserve angepasst werden.

Die Betreuung ist typischerweise multidisziplinär und umfasst Hämatologie, Kardiologie, Nephrologie, Neurologie und weitere Fachgebiete je nach Organbefall.

Komplikationen

Die Komplikationen der AL-Amyloidose ergeben sich aus Amyloidablagerungen, direkter Leichtkettentoxizität und den Belastungen der Therapie. Sie können gleichzeitig mehrere Organsysteme betreffen.

Die wichtigste prognostische Komplikation ist der kardiale Befall mit restriktiver Herzinsuffizienz, Arrhythmien, Leitungsstörungen, Synkopen und Risiko des plötzlichen Herztodes. Bei fortgeschrittener Erkrankung können akutes Lungenödem oder kardiogener Schock auftreten.

Die Niere kann bis zur terminalen Niereninsuffizienz geschädigt werden. Ein nephrotisches Syndrom führt zu Hypalbuminämie, Ödemen und erhöhter Thromboseneigung. Hinzu kommen eine erhöhte Anfälligkeit für Harnwegsinfektionen und bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz die Notwendigkeit einer Dialyse mit den damit verbundenen Problemen. Diuretika und Proteinverluste können Hypotonie und Volumenmangel verstärken.

Bei Leberbeteiligung sind Cholestase, Hepatomegalie, portale Hypertension und selten Leberinsuffizienz möglich. Eine verminderte Synthese von Gerinnungsfaktoren, die Sequestration von Faktor X in Amyloidablagerungen, Aszites und gastrointestinale Blutungen können hinzukommen und die Blutungsneigung erhöhen.

Neurologische Komplikationen umfassen fortschreitende sensomotorische Polyneuropathie und autonome Neuropathie mit orthostatischer Hypotonie, Synkopen, Blasenstörungen und gastrointestinaler Dysmotilität. Der fortschreitende Funktionsverlust kann zu traumatischen Stürzen führen; bei schwerer autonomer Neuropathie ist auch ein paralytischer Ileus möglich.

Systemisch kann es sowohl zu Blutungen als auch bei nephrotischem Syndrom zu Thromboembolien wie tiefen Venenthrombosen, Lungenembolien oder mikrovaskulären Thrombosen kommen. Infektionen werden durch die zugrunde liegende Plasmazellerkrankung, Organinsuffizienz und immunsuppressive Therapien begünstigt. Besonders relevant sind Pneumonien, Sepsis, Harnwegs- und Atemwegsinfektionen sowie opportunistische Infektionen nach autologer Stammzelltransplantation; chemotherapiebedingte Neutropenie erhöht das Risiko zusätzlich.

Weitere klinisch relevante Probleme sind Karpaltunnelsyndrom, Makroglossie mit Ernährungs- oder Atemwegsproblemen sowie Muskelabbau und funktionelle Einschränkungen bei fortgeschrittener Neuropathie.

Rezidiv und Therapieresistenz können erneut zur Produktion amyloidogener Leichtketten und zur Verschlechterung bereits geschädigter Organe führen. Die klonale Progression kann mit erworbenen Resistenzmutationen und Wirkverlust einhergehen; Salvage-Therapien sind häufig weniger wirksam und toxischer als frühere Therapielinien und müssen deshalb früh sowie unter Berücksichtigung der verbleibenden Organreserve gewählt werden.

Iatrogene Komplikationen umfassen Myelosuppression, Zytopenien, Infektionen, allergische Arzneimittelreaktionen, neurologische und andere Organtoxizitäten sowie ein Risiko sekundärer Neoplasien. Die Fragilität vieler Patienten verlangt eine besonders sorgfältige Dosisanpassung und supportive Begleittherapie.

Psychische und soziale Belastungen durch eine chronische Multiorganerkrankung können erheblich sein und sollten in die Gesamtbehandlung einbezogen werden.

Die konsequente Behandlung von Organ- und Therapiekomplikationen ist neben der klongerichteten Therapie entscheidend für Überleben, Organfunktion und Lebensqualität.

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