Deficit di Proteina S

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

Il deficit di proteina S è una rara condizione di trombofilia ereditaria o acquisita, caratterizzata da una ridotta concentrazione plasmatica o da un’anomala funzionalità della proteina S, una glicoproteina vitamina K-dipendente sintetizzata principalmente dal fegato, ma anche dalle cellule endoteliali e dai megacariociti. In condizioni fisiologiche, la proteina S circola per circa il 60–70% legata alla C4b-binding protein (C4BP) in forma inattiva, mentre il restante 30–40% è presente come frazione libera, biologicamente attiva, che agisce come cofattore della proteina C attivata (APC) nella degradazione proteolitica dei fattori Va e VIIIa della cascata coagulativa.

La proteina S svolge quindi un ruolo essenziale nel mantenere l’equilibrio emostatico: un deficit quantitativo o qualitativo determina una riduzione dell’efficacia del sistema anticoagulante proteina C–proteina S, favorendo uno stato di ipercoagulabilità e predisponendo a eventi di trombosi venosa. Il deficit può essere congenito, causato da mutazioni del gene PROS1, o acquisito, in relazione a condizioni patologiche o fisiologiche che ne riducono la sintesi, aumentano la perdita o ne modificano la biodisponibilità.

Dal punto di vista epidemiologico, la prevalenza del deficit congenito eterozigote di proteina S è stimata tra 1:500 e 1:700 nella popolazione generale, ma può raggiungere il 2–5% nei pazienti con trombosi venosa idiopatica o ricorrente. Le forme omozigoti o doppia eterozigoti sono rarissime e associate a quadri clinici gravi, come la purpura fulminans neonatale. Il deficit acquisito è più frequente, in particolare in gravidanza, durante l’uso di contraccettivi estroprogestinici o in corso di malattie epatiche e sindrome nefrosica.

Eziologia, patogenesi e fisiopatologia

Il deficit di proteina S può avere origine congenita o acquisita.

La forma congenita è dovuta a mutazioni del gene PROS1, localizzato sul cromosoma 3p11.1, che codifica per la proteina S. Ad oggi sono state descritte oltre 200 varianti patogenetiche, comprendenti mutazioni missenso, nonsenso, inserzioni, delezioni e alterazioni dello splicing, in grado di determinare:

• Tipo I: deficit quantitativo con riduzione parallela della concentrazione antigenica totale, della frazione libera e dell’attività funzionale
• Tipo II: deficit qualitativo con livelli antigenici normali ma attività funzionale ridotta
• Tipo III: livelli antigenici totali normali ma frazione libera e attività funzionale ridotte (per eccessivo legame alla C4BP)

L’ereditarietà è generalmente autosomica dominante con penetranza variabile. Gli eterozigoti hanno un rischio aumentato di trombosi venosa, mentre i rari omozigoti manifestano quadri clinici gravi in epoca neonatale.

Le forme acquisite derivano da condizioni che riducono la sintesi epatica della proteina S, aumentano la sua perdita o ne alterano la distribuzione tra le frazioni legata e libera. Le cause più comuni includono:

• Malattie epatiche acute e croniche
• Carenza di vitamina K o terapia con antagonisti della vitamina K
• Sindrome nefrosica ed enteropatie proteino-disperdenti
• Gravidanza e uso di contraccettivi ormonali
• Stati infiammatori e infezioni gravi (aumento della C4BP)
• Coagulazione intravascolare disseminata (CID)

Il rischio trombotico nei soggetti con deficit congenito aumenta significativamente in presenza di fattori scatenanti come interventi chirurgici, immobilizzazione prolungata, gravidanza e puerperio, terapie ormonali, neoplasie, sindromi mieloproliferative e coesistenza di altre trombofilie ereditarie.

Dal punto di vista patogenetico, la proteina S agisce come cofattore essenziale della proteina C attivata, accelerando la degradazione proteolitica di Va e VIIIa. Una parte dell’attività anticoagulante della proteina S è anche indipendente dalla proteina C, mediata dall’interazione diretta con la via del fattore tissutale e il sistema fibrinolitico. Il deficit riduce quindi sia la regolazione negativa della generazione di trombina sia alcuni meccanismi anticoagulanti accessori.

La fisiopatologia è caratterizzata da un aumento persistente dell’attività coagulativa, con iperproduzione di trombina e formazione eccessiva di fibrina, soprattutto nel distretto venoso. Nei neonati con deficit omozigote, la purpura fulminans è dovuta a trombosi microvascolare diffusa con necrosi cutanea ed emorragia secondaria.

Manifestazioni cliniche

Il deficit di proteina S si manifesta clinicamente con uno stato di trombofilia venosa persistente, caratterizzato da un aumento del rischio di eventi tromboembolici. La gravità e la modalità di presentazione variano in base alla forma (congenita o acquisita), al grado di riduzione dell’attività e alla presenza di fattori di rischio associati.

All’anamnesi, i soggetti con deficit congenito eterozigote riportano frequentemente episodi di trombosi venosa profonda (TVP) a carico degli arti inferiori, spesso in età giovanile e con tendenza alla recidiva. Non sono rari i casi di trombosi in sedi atipiche, come vene cerebrali, mesenteriche, cave o renali. La storia familiare può rivelare eventi trombotici ricorrenti o precoci in parenti di primo grado. Nei deficit acquisiti, gli episodi trombotici tendono a presentarsi in stretta relazione temporale con l’evento scatenante (chirurgia, gravidanza, infezioni gravi, terapia ormonale).

L’esame obiettivo nelle TVP rivela edema monolaterale, dolore, aumento della temperatura locale e arrossamento cutaneo. Le trombosi in sedi atipiche producono sintomi correlati al distretto interessato: dolore addominale acuto e segni di peritonismo nel coinvolgimento mesenterico; cefalea, deficit neurologici focali o crisi epilettiche nella trombosi venosa cerebrale.

La tromboembolia polmonare (TEP) può complicare la TVP e si presenta con dispnea improvvisa, dolore toracico pleuritico, tachicardia e, nei casi gravi, ipotensione e sincope. Le forme massive o submassive comportano un rischio elevato di instabilità emodinamica.

Nei neonati con deficit omozigote o doppia eterozigosi grave, la purpura fulminans neonatale insorge entro poche ore o giorni dalla nascita con lesioni cutanee necrotiche estese, ecchimosi diffuse e segni di coagulopatia consumptiva. Questa condizione è associata ad alta mortalità senza trattamento tempestivo con concentrati di proteina S o plasma fresco congelato.

Un aspetto peculiare del deficit di proteina S, rispetto ad altre trombofilie, è la maggiore incidenza di eventi trombotici in gravidanza e nel puerperio, legata alla fisiologica riduzione della frazione libera di proteina S in questo periodo, che si somma alla carenza di base.

Accertamenti e diagnosi

La diagnosi di deficit di proteina S si basa su un approccio integrato clinico-laboratoristico, con conferma in condizioni clinicamente stabili e dopo esclusione di cause acquisite.

Il sospetto clinico nasce in presenza di eventi tromboembolici venosi ricorrenti, insorti in giovane età o in sedi inusuali, soprattutto con storia familiare positiva o complicanze gravi neonatali (purpura fulminans). Nei deficit acquisiti, la comparsa di trombosi in gravidanza, durante terapia ormonale o in corso di malattie epatiche e nefrosiche deve indurre a eseguire un approfondimento diagnostico.

Gli accertamenti di primo livello includono emocromo, PT, aPTT, fibrinogeno, D-dimero e funzionalità epatica e renale, utili per valutare lo stato coagulativo e identificare eventuali condizioni interferenti.

Il passo successivo prevede la misurazione della proteina S totale e libera e la valutazione dell’attività funzionale. Il dosaggio totale misura l’intera proteina S circolante (legata + libera), mentre il dosaggio della frazione libera quantifica la quota biologicamente attiva. L’attività funzionale può essere determinata con metodi coagulometrici o immunologici.

È fondamentale eseguire i test in assenza di terapia con antagonisti della vitamina K, in fase di stabilità clinica e lontano da gravidanza, puerperio o infezioni acute, poiché queste condizioni possono ridurre temporaneamente i livelli di proteina S, soprattutto la frazione libera.

In presenza di riduzione dell’attività funzionale e/o della frazione libera, si procede alla classificazione:

• Tipo I: riduzione parallela di proteina S totale, frazione libera e attività
• Tipo II: attività ridotta con livelli normali di proteina S totale e libera
• Tipo III: proteina S totale normale ma frazione libera e attività ridotte

Nelle forme sospette di origine ereditaria, l’analisi molecolare del gene PROS1 conferma la diagnosi e consente lo screening mirato dei familiari.

La diagnosi definitiva richiede valori persistentemente ridotti documentati in almeno due determinazioni, in assenza di cause acquisite e con eventuale conferma genetica.

Le diagnosi differenziali comprendono deficit di proteina C, antitrombina, altre trombofilie ereditarie (mutazioni fattore V Leiden, protrombina G20210A) e condizioni procoagulanti acquisite (sindrome antifosfolipidi, neoplasie, stati infiammatori cronici).

Gli accertamenti integrativi includono ecocolordoppler venoso, angio-TC o angio-RM per confermare o escludere trombosi in sedi sospette e, nei casi congeniti, lo screening dei familiari di primo grado.

Trattamento e prognosi

La gestione del deficit di proteina S mira a prevenire e trattare le complicanze tromboemboliche, adattando le strategie alla gravità del deficit, alla forma (congenita o acquisita) e alla situazione clinica del paziente. Le indicazioni derivano dalle principali linee guida internazionali, come quelle dell’American Society of Hematology (ASH) e della British Society for Haematology (BSH), che raccomandano un approccio distinto tra fase acuta e prevenzione a lungo termine.

Nella fase acuta di un evento tromboembolico, il trattamento di prima linea prevede l’uso di anticoagulanti parenterali, come eparina non frazionata (ENF) o eparine a basso peso molecolare (EBPM). Nei casi di deficit grave o con manifestazioni microvascolari (come purpura fulminans neonatale), è indicata la somministrazione di plasma fresco congelato per fornire proteina S funzionale, poiché non sono disponibili concentrati specifici di proteina S. Questa terapia sostitutiva deve essere associata ad anticoagulanti parenterali fino alla stabilizzazione clinica.

Nel deficit acquisito, la priorità è correggere la causa sottostante: trattamento di malattie epatiche, gestione della sindrome nefrosica, sospensione di contraccettivi estroprogestinici o terapia ormonale sostitutiva, correzione della carenza di vitamina K e controllo delle infezioni o della CID. Nei casi ad alto rischio trombotico o in periprocedurale, può essere indicata una profilassi farmacologica temporanea.

Per la profilassi secondaria, nei pazienti con deficit congenito e precedente episodio di trombosi venosa, si raccomanda terapia anticoagulante orale a lungo termine, tradizionalmente con antagonisti della vitamina K (warfarin) mantenendo un INR target di 2–3. È fondamentale un’adeguata copertura con eparina all’inizio del warfarin per evitare sbilanciamenti procoagulanti iniziali. I DOAC sono stati utilizzati in studi e casi clinici con esiti favorevoli, ma i dati specifici per il deficit di proteina S sono ancora limitati; l’uso deve essere personalizzato.

Nei pazienti asintomatici portatori di deficit congenito, la profilassi farmacologica continuativa non è indicata di routine, ma è raccomandata in situazioni a rischio temporaneo, come chirurgia maggiore, gravidanza, puerperio o immobilizzazione prolungata.

Nelle donne in gravidanza con deficit di proteina S, il rischio di trombosi è particolarmente elevato, specie nel terzo trimestre e nel puerperio. Le linee guida raccomandano profilassi con EBPM a dosaggio profilattico o terapeutico in base al rischio individuale, eventualmente estendendo il trattamento per 6 settimane dopo il parto.

La prognosi è influenzata dalla tempestività della diagnosi e dalla qualità della prevenzione degli eventi tromboembolici. Nei pazienti non diagnosticati e non trattati, il rischio cumulativo di trombosi può superare il 50% entro i 50 anni. Con una gestione adeguata, la frequenza delle recidive si riduce nettamente e la qualità di vita può rimanere buona. Nelle forme acquisite, la prognosi dipende soprattutto dalla malattia di base e dalla possibilità di correggere il deficit.

Complicanze

Le complicanze del deficit di proteina S derivano quasi esclusivamente dallo stato di ipercoagulabilità cronica, che predispone a episodi tromboembolici ricorrenti e potenzialmente gravi.

La trombosi venosa profonda (TVP) rappresenta la manifestazione più comune, spesso a carico degli arti inferiori ma anche in sedi atipiche come vene iliache, cave, renali, mesenteriche o cerebrali. La tromboembolia polmonare (TEP) è una complicanza frequente della TVP e può manifestarsi in forma submassiva o massiva, con rischio di instabilità emodinamica e morte improvvisa.

Le trombosi in sedi atipiche possono determinare complicanze severe: il coinvolgimento mesenterico può causare ischemia intestinale acuta, mentre la trombosi venosa cerebrale può indurre deficit neurologici permanenti.

Nei neonati con deficit grave omozigote o doppia eterozigosi, la purpura fulminans neonatale è la complicanza più grave, caratterizzata da necrosi cutanea estesa, trombosi microvascolare diffusa e insufficienza multiorgano. La mortalità è elevata senza un trattamento sostitutivo rapido.

Un aspetto particolare del deficit di proteina S è l’elevato rischio di trombosi in gravidanza e complicanze ostetriche (aborto spontaneo, morte endouterina, preeclampsia, distacco di placenta), dovute alla compromissione del flusso utero-placentare.

Episodi trombotici ricorrenti non adeguatamente trattati possono condurre a sindrome post-trombotica, con edema cronico, dolore, alterazioni cutanee e ulcere venose.

Bibliografia
1. Dahlbäck B. Protein S and the protein C anticoagulant system. Thromb Haemost. 1991;66(1):49-61.
2. Walker FJ. Regulation of activated protein C by a new protein: protein S. J Biol Chem. 1980;255(12):5521-5524.
3. Comp PC, Thurnau GR, Welsh J, Esmon CT. Functional and immunologic protein S levels are decreased during pregnancy. Blood. 1986;68(4):881-885.
4. Conard J, et al. Hereditary protein S deficiency: a study of 57 families. Thromb Haemost. 1990;64(2):188-196.
5. Rezende SM, Simmonds RE, Lane DA. Coagulation, inflammation, and apoptosis: different roles for protein S and the protein S–C4BP complex. Blood. 2004;103(4):1192-1201.
6. Garcia de Frutos P, Fuentes-Prior P, Hurtado B, Sala N. Molecular basis of protein S deficiency. Thromb Haemost. 2007;98(3):543-556.
7. Marlar RA, Gausman JN. Protein S deficiency: a review of genetics, clinical presentation, diagnosis, and treatment. Blood Coagul Fibrinolysis. 2011;22(7):601-607.
8. Dykes AC, Walker ID, McMahon AD, Islam SI, Tait RC. A study of protein C, protein S, and antithrombin in 1278 consecutive unselected patients with venous thromboembolism. Br J Haematol. 2001;112(3):641-646.
9. Heeb MJ, Griffin JH. Physiologic inhibition of coagulation by protein S. Semin Thromb Hemost. 1993;19(3):221-229.
10. Gandrille S, et al. Protein S deficiency: a database of PROS1 mutations. Hum Mutat. 1995;5(5):360-365.
11. Hackeng TM, Sere KM, Tans G, Rosing J. Protein S stimulates inhibition of the tissue factor pathway by tissue factor pathway inhibitor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(9):3106-3111.
12. Keeling D, et al. Thrombophilia testing: a British Society for Haematology guideline. Br J Haematol. 2022;198(3):443-458.
13. Bates SM, et al. American Society of Hematology guidelines for management of venous thromboembolism in the context of pregnancy. Blood Adv. 2018;2(22):3317-3359.