Il deficit di proteina S è una rara condizione di trombofilia ereditaria o acquisita, caratterizzata da una ridotta concentrazione plasmatica o da un’anomala funzionalità della proteina S, una glicoproteina vitamina K-dipendente sintetizzata principalmente dal fegato, ma anche dalle cellule endoteliali e dai megacariociti. In condizioni fisiologiche, la proteina S circola per circa il 60–70% legata alla C4b-binding protein (C4BP) in forma inattiva, mentre il restante 30–40% è presente come frazione libera, biologicamente attiva, che agisce come cofattore della proteina C attivata (APC) nella degradazione proteolitica dei fattori Va e VIIIa della cascata coagulativa.
La proteina S svolge quindi un ruolo essenziale nel mantenere l’equilibrio emostatico: un deficit quantitativo o qualitativo determina una riduzione dell’efficacia del sistema anticoagulante proteina C–proteina S, favorendo uno stato di ipercoagulabilità e predisponendo a eventi di trombosi venosa. Il deficit può essere congenito, causato da mutazioni del gene PROS1, o acquisito, in relazione a condizioni patologiche o fisiologiche che ne riducono la sintesi, aumentano la perdita o ne modificano la biodisponibilità.
Dal punto di vista epidemiologico, la prevalenza del deficit congenito eterozigote di proteina S è stimata tra 1:500 e 1:700 nella popolazione generale, ma può raggiungere il 2–5% nei pazienti con trombosi venosa idiopatica o ricorrente. Le forme omozigoti o doppia eterozigoti sono rarissime e associate a quadri clinici gravi, come la purpura fulminans neonatale. Il deficit acquisito è più frequente, in particolare in gravidanza, durante l’uso di contraccettivi estroprogestinici o in corso di malattie epatiche e sindrome nefrosica.
Il deficit di proteina S può avere origine congenita o acquisita.
La forma congenita è dovuta a mutazioni del gene PROS1, localizzato sul cromosoma 3p11.1, che codifica per la proteina S. Ad oggi sono state descritte oltre 200 varianti patogenetiche, comprendenti mutazioni missenso, nonsenso, inserzioni, delezioni e alterazioni dello splicing, in grado di determinare:
Le forme acquisite derivano da condizioni che riducono la sintesi epatica della proteina S, aumentano la sua perdita o ne alterano la distribuzione tra le frazioni legata e libera. Le cause più comuni includono:
Dal punto di vista patogenetico, la proteina S agisce come cofattore essenziale della proteina C attivata, accelerando la degradazione proteolitica di Va e VIIIa. Una parte dell’attività anticoagulante della proteina S è anche indipendente dalla proteina C, mediata dall’interazione diretta con la via del fattore tissutale e il sistema fibrinolitico. Il deficit riduce quindi sia la regolazione negativa della generazione di trombina sia alcuni meccanismi anticoagulanti accessori.
La fisiopatologia è caratterizzata da un aumento persistente dell’attività coagulativa, con iperproduzione di trombina e formazione eccessiva di fibrina, soprattutto nel distretto venoso. Nei neonati con deficit omozigote, la purpura fulminans è dovuta a trombosi microvascolare diffusa con necrosi cutanea ed emorragia secondaria.
Il deficit di proteina S si manifesta clinicamente con uno stato di trombofilia venosa persistente, caratterizzato da un aumento del rischio di eventi tromboembolici. La gravità e la modalità di presentazione variano in base alla forma (congenita o acquisita), al grado di riduzione dell’attività e alla presenza di fattori di rischio associati.
All’anamnesi, i soggetti con deficit congenito eterozigote riportano frequentemente episodi di trombosi venosa profonda (TVP) a carico degli arti inferiori, spesso in età giovanile e con tendenza alla recidiva. Non sono rari i casi di trombosi in sedi atipiche, come vene cerebrali, mesenteriche, cave o renali. La storia familiare può rivelare eventi trombotici ricorrenti o precoci in parenti di primo grado. Nei deficit acquisiti, gli episodi trombotici tendono a presentarsi in stretta relazione temporale con l’evento scatenante (chirurgia, gravidanza, infezioni gravi, terapia ormonale).
L’esame obiettivo nelle TVP rivela edema monolaterale, dolore, aumento della temperatura locale e arrossamento cutaneo. Le trombosi in sedi atipiche producono sintomi correlati al distretto interessato: dolore addominale acuto e segni di peritonismo nel coinvolgimento mesenterico; cefalea, deficit neurologici focali o crisi epilettiche nella trombosi venosa cerebrale.
La tromboembolia polmonare (TEP) può complicare la TVP e si presenta con dispnea improvvisa, dolore toracico pleuritico, tachicardia e, nei casi gravi, ipotensione e sincope. Le forme massive o submassive comportano un rischio elevato di instabilità emodinamica.
Nei neonati con deficit omozigote o doppia eterozigosi grave, la purpura fulminans neonatale insorge entro poche ore o giorni dalla nascita con lesioni cutanee necrotiche estese, ecchimosi diffuse e segni di coagulopatia consumptiva. Questa condizione è associata ad alta mortalità senza trattamento tempestivo con concentrati di proteina S o plasma fresco congelato.
Un aspetto peculiare del deficit di proteina S, rispetto ad altre trombofilie, è la maggiore incidenza di eventi trombotici in gravidanza e nel puerperio, legata alla fisiologica riduzione della frazione libera di proteina S in questo periodo, che si somma alla carenza di base.
La diagnosi di deficit di proteina S si basa su un approccio integrato clinico-laboratoristico, con conferma in condizioni clinicamente stabili e dopo esclusione di cause acquisite.
Il sospetto clinico nasce in presenza di eventi tromboembolici venosi ricorrenti, insorti in giovane età o in sedi inusuali, soprattutto con storia familiare positiva o complicanze gravi neonatali (purpura fulminans). Nei deficit acquisiti, la comparsa di trombosi in gravidanza, durante terapia ormonale o in corso di malattie epatiche e nefrosiche deve indurre a eseguire un approfondimento diagnostico.
Gli accertamenti di primo livello includono emocromo, PT, aPTT, fibrinogeno, D-dimero e funzionalità epatica e renale, utili per valutare lo stato coagulativo e identificare eventuali condizioni interferenti.
Il passo successivo prevede la misurazione della proteina S totale e libera e la valutazione dell’attività funzionale. Il dosaggio totale misura l’intera proteina S circolante (legata + libera), mentre il dosaggio della frazione libera quantifica la quota biologicamente attiva. L’attività funzionale può essere determinata con metodi coagulometrici o immunologici.
È fondamentale eseguire i test in assenza di terapia con antagonisti della vitamina K, in fase di stabilità clinica e lontano da gravidanza, puerperio o infezioni acute, poiché queste condizioni possono ridurre temporaneamente i livelli di proteina S, soprattutto la frazione libera.
In presenza di riduzione dell’attività funzionale e/o della frazione libera, si procede alla classificazione:
La diagnosi definitiva richiede valori persistentemente ridotti documentati in almeno due determinazioni, in assenza di cause acquisite e con eventuale conferma genetica.
Le diagnosi differenziali comprendono deficit di proteina C, antitrombina, altre trombofilie ereditarie (mutazioni fattore V Leiden, protrombina G20210A) e condizioni procoagulanti acquisite (sindrome antifosfolipidi, neoplasie, stati infiammatori cronici).
Gli accertamenti integrativi includono ecocolordoppler venoso, angio-TC o angio-RM per confermare o escludere trombosi in sedi sospette e, nei casi congeniti, lo screening dei familiari di primo grado.
La gestione del deficit di proteina S mira a prevenire e trattare le complicanze tromboemboliche, adattando le strategie alla gravità del deficit, alla forma (congenita o acquisita) e alla situazione clinica del paziente. Le indicazioni derivano dalle principali linee guida internazionali, come quelle dell’American Society of Hematology (ASH) e della British Society for Haematology (BSH), che raccomandano un approccio distinto tra fase acuta e prevenzione a lungo termine.
Nella fase acuta di un evento tromboembolico, il trattamento di prima linea prevede l’uso di anticoagulanti parenterali, come eparina non frazionata (ENF) o eparine a basso peso molecolare (EBPM). Nei casi di deficit grave o con manifestazioni microvascolari (come purpura fulminans neonatale), è indicata la somministrazione di plasma fresco congelato per fornire proteina S funzionale, poiché non sono disponibili concentrati specifici di proteina S. Questa terapia sostitutiva deve essere associata ad anticoagulanti parenterali fino alla stabilizzazione clinica.
Nel deficit acquisito, la priorità è correggere la causa sottostante: trattamento di malattie epatiche, gestione della sindrome nefrosica, sospensione di contraccettivi estroprogestinici o terapia ormonale sostitutiva, correzione della carenza di vitamina K e controllo delle infezioni o della CID. Nei casi ad alto rischio trombotico o in periprocedurale, può essere indicata una profilassi farmacologica temporanea.
Per la profilassi secondaria, nei pazienti con deficit congenito e precedente episodio di trombosi venosa, si raccomanda terapia anticoagulante orale a lungo termine, tradizionalmente con antagonisti della vitamina K (warfarin) mantenendo un INR target di 2–3. È fondamentale un’adeguata copertura con eparina all’inizio del warfarin per evitare sbilanciamenti procoagulanti iniziali. I DOAC sono stati utilizzati in studi e casi clinici con esiti favorevoli, ma i dati specifici per il deficit di proteina S sono ancora limitati; l’uso deve essere personalizzato.
Nei pazienti asintomatici portatori di deficit congenito, la profilassi farmacologica continuativa non è indicata di routine, ma è raccomandata in situazioni a rischio temporaneo, come chirurgia maggiore, gravidanza, puerperio o immobilizzazione prolungata.
Nelle donne in gravidanza con deficit di proteina S, il rischio di trombosi è particolarmente elevato, specie nel terzo trimestre e nel puerperio. Le linee guida raccomandano profilassi con EBPM a dosaggio profilattico o terapeutico in base al rischio individuale, eventualmente estendendo il trattamento per 6 settimane dopo il parto.
La prognosi è influenzata dalla tempestività della diagnosi e dalla qualità della prevenzione degli eventi tromboembolici. Nei pazienti non diagnosticati e non trattati, il rischio cumulativo di trombosi può superare il 50% entro i 50 anni. Con una gestione adeguata, la frequenza delle recidive si riduce nettamente e la qualità di vita può rimanere buona. Nelle forme acquisite, la prognosi dipende soprattutto dalla malattia di base e dalla possibilità di correggere il deficit.
Le complicanze del deficit di proteina S derivano quasi esclusivamente dallo stato di ipercoagulabilità cronica, che predispone a episodi tromboembolici ricorrenti e potenzialmente gravi.
La trombosi venosa profonda (TVP) rappresenta la manifestazione più comune, spesso a carico degli arti inferiori ma anche in sedi atipiche come vene iliache, cave, renali, mesenteriche o cerebrali. La tromboembolia polmonare (TEP) è una complicanza frequente della TVP e può manifestarsi in forma submassiva o massiva, con rischio di instabilità emodinamica e morte improvvisa.
Le trombosi in sedi atipiche possono determinare complicanze severe: il coinvolgimento mesenterico può causare ischemia intestinale acuta, mentre la trombosi venosa cerebrale può indurre deficit neurologici permanenti.
Nei neonati con deficit grave omozigote o doppia eterozigosi, la purpura fulminans neonatale è la complicanza più grave, caratterizzata da necrosi cutanea estesa, trombosi microvascolare diffusa e insufficienza multiorgano. La mortalità è elevata senza un trattamento sostitutivo rapido.
Un aspetto particolare del deficit di proteina S è l’elevato rischio di trombosi in gravidanza e complicanze ostetriche (aborto spontaneo, morte endouterina, preeclampsia, distacco di placenta), dovute alla compromissione del flusso utero-placentare.
Episodi trombotici ricorrenti non adeguatamente trattati possono condurre a sindrome post-trombotica, con edema cronico, dolore, alterazioni cutanee e ulcere venose.