Deficit di Glucosio-6-fosfato Deidrogenasi (G6PD)
Favismo

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

Il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) è la più comune enzimopatia eritrocitaria a livello mondiale, causata da un difetto genetico dell’enzima G6PD, essenziale per la protezione dei globuli rossi dallo stress ossidativo. Questa condizione, trasmessa con modalità recessiva legata al cromosoma X, si manifesta tipicamente con anemia emolitica di gravità variabile, spesso scatenata da agenti ossidanti come infezioni, farmaci o alimenti (in particolare le fave, da cui il termine “favismo”).

Pur essendo nella maggior parte dei casi asintomatica nella vita quotidiana, la carenza di G6PD può determinare episodi di emolisi acuta potenzialmente gravi, con un impatto importante sulla salute pubblica, soprattutto nelle aree ad alta prevalenza. La distribuzione globale della malattia segue un pattern tipicamente “malarico”, con prevalenza elevata in Africa, nel Mediterraneo, in Medio Oriente e nel Sud-Est asiatico. In alcune popolazioni, fino al 30% dei maschi può essere emizigote per una variante enzimatica deficitaria.

La conoscenza dettagliata della genetica, della fisiopatologia, dei fattori di rischio e delle possibili manifestazioni cliniche del deficit di G6PD è essenziale per la gestione ottimale del paziente e per impostare corrette strategie di prevenzione, diagnosi e trattamento. Nei paragrafi successivi verranno approfondite tutte le principali caratteristiche di questa condizione ematologica, con particolare attenzione agli aspetti epidemiologici, diagnostici, alle complicanze e alle prospettive terapeutiche più recenti.

Struttura, funzione e ruolo fisiologico della G6PD

La glucosio-6-fosfato deidrogenasi è un enzima chiave della via dei pentosi fosfati (shunt esoso-monofosfato), fondamentale per il metabolismo eritrocitario. L’enzima catalizza la conversione del glucosio-6-fosfato in 6-fosfoglucono-δ-lattone, generando NADPH, la principale fonte di potere riducente nelle cellule umane. Nei globuli rossi, privi di altri sistemi di produzione di NADPH, la G6PD rappresenta l’unica fonte eritrocitaria di NADPH necessaria a mantenere il glutatione ridotto e la difesa antiossidante.

Il NADPH prodotto dalla reazione catalizzata dalla G6PD è necessario per mantenere il glutatione in forma ridotta (GSH), molecola fondamentale per neutralizzare i radicali liberi e le specie reattive dell’ossigeno (ROS). In condizioni fisiologiche, questo sistema protegge la membrana eritrocitaria e l’emoglobina dall’ossidazione, garantendo la sopravvivenza e la funzionalità del globulo rosso per tutta la sua vita media (circa 120 giorni).

Una carenza di G6PD comporta una ridotta capacità di produrre NADPH, rendendo i globuli rossi vulnerabili agli agenti ossidanti. Nelle varianti più comuni il quadro diventa clinicamente evidente soprattutto durante uno stress ossidativo acuto, mentre nelle varianti di classe A può essere presente un’anemia emolitica cronica non sferocitica anche in assenza di un trigger riconoscibile.

Eziologia, Genetica e Varianti Molecolari

L’eziologia del deficit di G6PD è esclusivamente genetica e legata a varianti patogene del gene G6PD, localizzato sul braccio lungo del cromosoma X (Xq28). La trasmissione avviene secondo il modello recessivo X-linked: i maschi (con un solo cromosoma X) risultano emizigoti e quindi clinicamente affetti in presenza di una sola copia mutata; nelle femmine, il genotipo può essere eterozigote o, più raramente, biallelico; nelle eterozigoti la lyonizzazione determina un mosaico eritrocitario e l’attività G6PD può variare da normale a marcatamente ridotta, con possibile espressione clinica, mentre le forme bialleliche sono rare.

Ad oggi sono state descritte oltre 200 varianti molecolari della G6PD, che si distinguono per il diverso grado di riduzione dell’attività enzimatica e per la stabilità della proteina prodotta. Le mutazioni più frequenti sono:

• G6PD Mediterranea (c.563C>T, p.Ser188Phe): comune nell’area mediterranea, in Medio Oriente e in parte dell’Asia, è una variante deficitaria associata a emolisi acuta da stress ossidativo; l’attività enzimatica residua è marcatamente ridotta ma variabile tra individui e metodi di misura e non va descritta con un valore universale <5%.
• G6PD A− (c.202G>A sul background c.376A>G): comune nelle popolazioni africane e afrodiscendenti, è una variante deficitaria associata a emolisi acuta da stress ossidativo; l’attività residua è variabile e non va fissata universalmente al 10-15%.
• Altre varianti regionali (G6PD Canton, G6PD Mahidol, G6PD Kaiping, ecc.), con attività enzimatica e manifestazioni cliniche variabili.

La maggior parte delle mutazioni sono missenso, determinando la sostituzione di uno o più aminoacidi nella sequenza proteica, con alterazione della stabilità o della funzionalità catalitica dell’enzima. La classificazione delle varianti secondo l’OMS si basa sull’attività enzimatica residua e sulla gravità del quadro clinico:

• Classe A: varianti con attività enzimatica mediana inferiore al 20% associate ad anemia emolitica cronica non sferocitica.
• Classe B: varianti con attività mediana inferiore al 45% associate a emolisi acuta scatenata da agenti ossidanti.
• Classe C: varianti con attività mediana >60%, senza associazione con emolisi.
• Classe U: varianti con significato clinico incerto per insufficienza di dati.

L’espressività clinica dipende dal tipo di mutazione, dalla quota di globuli rossi contenenti l’enzima deficitario e da fattori ambientali concomitanti.

Fattori di Rischio e Prevenzione

I fattori di rischio per lo sviluppo di crisi emolitiche nei soggetti con deficit di G6PD non vanno confusi con la causa genetica della malattia, ma sono rappresentati da tutte le condizioni o sostanze che aumentano lo stress ossidativo a livello eritrocitario. Tra i più rilevanti:

• Assunzione di farmaci: il rischio deve essere attribuito alla singola molecola e alla dose. Rasburicase, pegloticase, blu di metilene, dapsona e tafenoquina sono esempi ad alto rischio; per la primaquina il rischio è dose-dipendente: i regimi antirecidiva standard di 0,25–0,5 mg/kg/die per 14 giorni sono ad alto rischio, mentre regimi a dose inferiore possono rientrare nelle categorie di rischio intermedio o basso. La nitrofurantoina è classificata a rischio intermedio, mentre altri farmaci storicamente inclusi in liste generiche possono avere rischio basso o assente alle dosi standard.
• Infezioni acute: rappresentano un importante fattore scatenante di emolisi, anche in età pediatrica; la loro frequenza relativa rispetto a fave e farmaci varia con il contesto epidemiologico e clinico. Lo stress infiammatorio e ossidativo associato all’infezione può precipitare l’emolisi.
• Ingestione di fave: le fave contengono composti (vicina, convicina) in grado di indurre potente stress ossidativo (favismo), con rapida insorgenza di emolisi.
• Esposizione a sostanze chimiche: naftalina (presente nelle antitarme), coloranti anilina, derivati aromatici.

La prevenzione delle manifestazioni cliniche si basa essenzialmente su:

• Educazione sanitaria dei pazienti e delle famiglie;
• Identificazione dei fattori scatenanti e consultazione di una classificazione aggiornata del rischio dei singoli farmaci;
• Consulenza genetica nelle popolazioni ad alta prevalenza, screening neonatale ove previsto;
• Monitoraggio clinico attivo nei periodi a rischio (infezioni, interventi chirurgici, gravidanze);
• Informazione agli operatori sanitari per evitare l’esposizione accidentale a farmaci o sostanze pericolose.

Nei Paesi a prevalenza elevata, programmi di prevenzione primaria (screening, informazione pubblica) hanno ridotto in modo significativo l’incidenza delle forme severe di favismo e di emolisi acuta iatrogena.

Patogenesi e Fisiopatologia

La patogenesi del deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) è intimamente legata al ruolo centrale svolto da questo enzima nel metabolismo dei globuli rossi. La G6PD catalizza il primo e più importante passaggio della via dei pentoso fosfati, unica fonte di produzione di NADPH negli eritrociti umani maturi. Il NADPH mantiene il glutatione nella sua forma ridotta (GSH), molecola cardine per la neutralizzazione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) e la prevenzione del danno ossidativo a carico di proteine, lipidi e strutture di membrana eritrocitaria.

In condizioni fisiologiche, la produzione continua di GSH protegge l’emoglobina e le proteine di membrana dai processi ossidativi che si verificano sia durante il normale metabolismo cellulare sia, in modo amplificato, in presenza di agenti ossidanti esogeni (farmaci, infezioni, alimenti come le fave). In presenza di un deficit di G6PD, la capacità degli eritrociti di rigenerare il glutatione ridotto si riduce drasticamente: di conseguenza, anche stimoli ossidativi di entità modesta possono determinare danni irreversibili alle proteine e ai lipidi di membrana.

Il danno ossidativo all’emoglobina determina la formazione di corpi di Heinz – aggregati di emoglobina denaturata che si attaccano alla membrana interna del globulo rosso. Questi aggregati, insieme alle alterazioni strutturali di membrana, rendono l’eritrocita rigido, fragile e rapidamente riconosciuto come anomalo dal sistema reticoloendoteliale, in particolare dalla milza. Ne deriva una rimozione precoce degli eritrociti alterati attraverso meccanismi di emolisi prevalentemente extravascolare (splenica), ma, in caso di danno massivo, può instaurarsi anche una marcata emolisi intravascolare con rilascio diretto di emoglobina libera nel plasma e nelle urine.

Il livello di attività residua della G6PD influenza il grado di protezione eritrocitaria: in molte varianti le emazie giovani e i reticolociti conservano maggiore attività rispetto alle emazie anziane, ma nelle varianti severe, come la Mediterranea, anche le cellule giovani possono essere fortemente deficitarie. Questo meccanismo contribuisce all’auto-limitazione delle crisi in molte varianti, soprattutto G6PD A−; nelle varianti severe in cui anche reticolociti ed emazie giovani sono marcatamente deficienti, l’emolisi può proseguire se persiste lo stimolo ossidativo.

L’attivazione di uno stimolo ossidante (come farmaci, infezioni, o ingestione di fave) determina quindi:

• Rapida insorgenza di stress ossidativo non tamponato;
• Ossidazione dell’emoglobina e delle proteine di membrana con formazione di corpi di Heinz;
• Perdita di deformabilità dell’eritrocita e comparsa di segni morfologici caratteristici, come cellule “morsi” o “bite cells”, blister cells e corpi di Heinz;
• Attivazione del sistema reticoloendoteliale e rimozione massiva di globuli rossi dalla circolazione;
• Nei casi più gravi, lisi diretta delle membrane cellulari e rilascio di emoglobina libera, con rischio di emoglobinuria e danno renale acuto.

Dal punto di vista fisiopatologico, la crisi emolitica acuta si caratterizza per una caduta rapida dei livelli di emoglobina, incremento dei prodotti di degradazione dell’emoglobina (bilirubina indiretta, LDH), reticolocitosi e, in caso di massiva emolisi intravascolare, comparsa di emoglobinuria. Nei neonati e nei lattanti, l’incapacità di tamponare i radicali liberi può portare rapidamente a iperbilirubinemia severa, con rischio di encefalopatia bilirubinica (kernicterus) se non trattata tempestivamente.

La forma cronica non sferocitica – rara, legata a varianti molecolari particolarmente instabili – vede la persistenza di un modesto ma costante stato ossidativo, che determina una riduzione della sopravvivenza eritrocitaria anche in assenza di fattori scatenanti. Il quadro clinico risulta dominato da anemia cronica, ittero lieve, splenomegalia e, occasionalmente, sintomi aspecifici quali astenia e ridotta tolleranza allo sforzo. L’esposizione a nuovi insulti ossidativi può scatenare crisi emolitiche acute anche in questi soggetti.

Nel complesso, molte varianti del deficit di G6PD restano clinicamente silenti fino a uno stress ossidativo, ma le varianti associate ad anemia emolitica cronica e l’iperbilirubinemia neonatale possono manifestarsi anche senza un trigger esogeno riconoscibile.

Manifestazioni Cliniche

Le manifestazioni cliniche del deficit di G6PD riflettono la combinazione tra patrimonio genetico, attività enzimatica residua, età del paziente e intensità dell’insulto ossidativo. La maggior parte dei soggetti portatori, soprattutto le donne eterozigoti, rimane asintomatica per tutta la vita. Tuttavia, il quadro può variare da crisi emolitiche acute potenzialmente fatali a forme croniche misconosciute e a episodi di ittero neonatale.

La crisi emolitica acuta rappresenta la manifestazione più tipica e temibile: dopo l’esposizione a un fattore scatenante (fave, farmaci ossidanti, infezioni), l’emolisi si instaura rapidamente, da poche ore a circa tre giorni in rapporto al fattore scatenante, con progressivo pallore intenso, ittero, malessere acuto, tachicardia, dispnea, urine ipercromiche fino a francamente emoglobinuriche (“color coca cola”). Nei bambini, la crisi può presentarsi con letargia, inappetenza e, nei casi severi, segni di ipoperfusione e shock. L’ingestione di fave (“favismo”) è responsabile dei quadri più esplosivi e può richiedere trattamento trasfusionale urgente, specie nei soggetti di giovane età e nei portatori della variante “Mediterranea”.

Le manifestazioni cliniche sono dominate dalla rapida caduta dei livelli di emoglobina, talvolta superiore a 3-5 g/dL in 24-48 ore, accompagnata da ittero (dovuto all’aumento della bilirubina indiretta), emoglobinuria (in caso di lisi massiva), reticolocitosi e splenomegalia. La sintomatologia può variare da forme paucisintomatiche a quadri di severa compromissione emodinamica, specie se l’intervento terapeutico è ritardato o se la crisi si verifica in soggetti fragili (neonati, anziani, portatori di comorbidità).

L’ittero neonatale rappresenta una delle complicanze più temute nei neonati con deficit di G6PD, specie in presenza di altre condizioni predisponenti (prematurità, poliglobulia, deficit di allattamento). L’iperbilirubinemia può insorgere precocemente (entro le prime 24-48 ore), risultare refrattaria alla fototerapia e portare rapidamente a valori neurotossici, con rischio di kernicterus. In molte aree ad alta prevalenza, l’assenza di diagnosi e trattamento tempestivo resta causa di mortalità e morbilità neurologica permanente.

Le forme croniche non sferocitiche, estremamente rare, si manifestano con anemia cronica di grado variabile, spesso associata a lieve ittero, splenomegalia e ridotta resistenza allo sforzo. La crisi emolitica acuta può insorgere anche in questi soggetti, peggiorando improvvisamente il quadro ematologico.

In sintesi, il deficit di G6PD presenta una gamma di manifestazioni che vanno dall’asintomaticità assoluta alla crisi emolitica fulminante, passando per quadri cronici misconosciuti e pericolose complicanze neonatali. Il rischio e la gravità delle manifestazioni dipendono sia dal profilo molecolare individuale, sia dal contesto clinico e socio-sanitario in cui il paziente si trova.

Accertamenti e Diagnosi

La diagnosi del deficit di G6PD integra il sospetto clinico con il dosaggio quantitativo dell’attività enzimatica. L’analisi molecolare è utile nei casi complessi, discordanti, nelle portatrici e quando serve una definizione genetica, ma non è richiesta in ogni caso per confermare la diagnosi.

Il sospetto diagnostico si pone in presenza di:

• Crisi emolitica acuta in seguito a esposizione nota o sospetta a farmaci, fave, infezioni acute, specie in soggetti maschi o in bambini di origine mediterranea, africana o asiatica.
• Ittero neonatale precoce, severo e resistente alla fototerapia, senza altre cause identificabili (incompatibilità AB0/Rh escluse, assenza di malattie emolitiche autoimmuni).
• Anemia cronica non sferocitica di origine sconosciuta, specialmente se associata a lieve ittero e splenomegalia.

La fase di laboratorio si basa su una serie di esami ematologici e biochimici:

• Emocromo: anemia generalmente normocitica, reticolocitosi marcata durante la crisi acuta.
• Striscio periferico: presenza di “bite cells”, blister cells, policromasia ed eritrociti con corpi di Heinz (visibili dopo colorazione con blu di cresile).
• Indice di emolisi: aumento della bilirubina indiretta, incremento della latticodeidrogenasi (LDH), riduzione dell’aptoglobina sierica.
• Test di Coombs diretto: normalmente negativo nella crisi emolitica da deficit di G6PD; un risultato positivo richiede di considerare una concomitante causa immune.
• Emoglobinuria: presente nelle crisi più gravi, con urine scure.

Il dosaggio dell’attività enzimatica della G6PD costituisce il test diagnostico dirimente. Deve essere eseguito preferibilmente a distanza dalla crisi acuta, poiché la presenza di reticolociti può mascherare un deficit parziale. In caso di test negativo durante la fase acuta, si raccomanda di ripeterlo dopo 2-3 mesi.

L’identificazione molecolare della variante genetica è utile nei casi complessi, per la consulenza genetica e nei programmi di screening neonatale. L’analisi del DNA permette di distinguere tra le diverse mutazioni, identificare le portatrici eterozigoti, valutare il rischio familiare e impostare strategie di prevenzione.

La diagnosi differenziale va posta con tutte le altre cause di anemia emolitica acuta (autoimmuni, microangiopatiche, ereditarie, tossiche) e, in epoca neonatale, con l’iperbilirubinemia da altre cause (incompatibilità AB0/Rh, deficit di altre vie enzimatiche, malattie epatiche congenite).

Un algoritmo diagnostico tipico per il deficit di G6PD prevede:

• Sospetto clinico e raccolta dettagliata dell’anamnesi (familiarità, esposizione a ossidanti, origine geografica);
• Esami ematologici e biochimici in fase acuta e di convalescenza;
• Dosaggio della G6PD su sangue intero (evitando errori interpretativi legati alla reticolocitosi);
• Eventuale approfondimento molecolare e consulenza genetica.

Il riconoscimento tempestivo del deficit è essenziale per prevenire complicanze gravi, guidare la terapia e pianificare una corretta educazione sanitaria.

Trattamento e Prognosi

La gestione del deficit di G6PD richiede un approccio integrato, che tenga conto della variabilità delle manifestazioni cliniche, della necessità di prevenire le crisi emolitiche e delle peculiarità dei diversi fenotipi molecolari. Non esistono terapie causali che ripristinino l’attività enzimatica, pertanto la prevenzione delle crisi e il trattamento tempestivo delle complicanze rappresentano i cardini dell’approccio clinico.

Nei soggetti asintomatici o con varianti a basso rischio, la strategia fondamentale è l’educazione sanitaria: i pazienti e le famiglie devono conoscere fave, naftalina e farmaci ad alto rischio, consultare fonti aggiornate per gli altri medicinali e segnalare la condizione a operatori sanitari e farmacisti.

La gestione della crisi emolitica acuta si fonda su tre pilastri:

• Allontanamento immediato del fattore scatenante (sospensione del farmaco, sospensione dell’assunzione di fave, trattamento dell’infezione in atto);
• Supporto trasfusionale nei casi di anemia severa sintomatica, soprattutto in bambini e soggetti fragili: la trasfusione di emazie concentrate è indicata in presenza di anemia severa sintomatica, segni di ipossia tissutale o instabilità emodinamica, valutando il quadro clinico complessivo. Nei soggetti adulti, la necessità trasfusionale è valutata caso per caso;
• Monitoraggio delle complicanze: attenzione particolare deve essere rivolta al rischio di insufficienza renale acuta (secondaria ad emoglobinuria massiva), alla comparsa di iperbilirubinemia severa e alle alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico e acido-base. Nei neonati, la fototerapia intensiva e, nei casi più gravi, l’exanguino-trasfusione possono essere necessarie per prevenire il kernicterus.

La forma cronica non sferocitica, rara ma potenzialmente debilitante, richiede follow-up specialistico e trattamento di supporto individualizzato, inclusa la trasfusione nei casi indicati. La splenectomia non corregge il difetto metabolico e non rappresenta un trattamento standard. L’uso di steroidi o immunosoppressori non trova indicazione, essendo l’anemia di natura non immunomediata.

La consulenza genetica rappresenta un elemento chiave, soprattutto nelle aree ad alta prevalenza e nelle famiglie già note per portatori di deficit severo: informare le coppie a rischio e attuare programmi di screening neonatale possono ridurre drasticamente la morbilità legata alle complicanze neonatali.

La prognosi della maggior parte dei soggetti affetti da deficit di G6PD è eccellente, a condizione che venga mantenuta un’adeguata prevenzione e che le crisi siano riconosciute e gestite tempestivamente. Le crisi emolitiche acute sono spesso autolimitanti dopo la rimozione del trigger; l’auto-limitazione è più evidente nelle varianti in cui le emazie giovani conservano maggiore attività G6PD, mentre nelle varianti severe l’emolisi può essere più prolungata. Le complicanze a lungo termine (danno renale, deficit neurologici da kernicterus) sono oggi prevenibili con un’attenta sorveglianza e accesso tempestivo alle cure, anche se rimangono un rischio concreto nelle aree a bassa disponibilità di risorse sanitarie.

In sintesi, la qualità di vita e la sopravvivenza dei pazienti con deficit di G6PD dipendono dalla consapevolezza individuale, dalla diffusione delle conoscenze tra operatori sanitari, dall’efficacia delle campagne di prevenzione e dalla tempestività dell’assistenza nei casi acuti.

Complicanze

Le complicanze del deficit di G6PD sono principalmente la conseguenza delle crisi emolitiche acute non riconosciute o non adeguatamente trattate, ma possono anche derivare dalle forme croniche o dalle condizioni associate, specie in età neonatale o nei soggetti con comorbidità.

Le principali complicanze comprendono:

• Insufficienza renale acuta: la massiva emolisi intravascolare e la conseguente emoglobinuria possono determinare necrosi tubulare acuta e danno renale, soprattutto in assenza di adeguata idratazione e correzione dell’ipovolemia.
• Kernicterus: nei neonati, la rapidissima comparsa di iperbilirubinemia non coniugata può condurre a encefalopatia bilirubinica e danno neurologico permanente se non si interviene tempestivamente con fototerapia o scambio trasfusionale.
• Anemia severa e scompenso d’organo: nei casi più gravi, la riduzione improvvisa della massa eritrocitaria può portare a scompenso cardiaco acuto, ipossia tissutale e aumento del rischio di eventi ischemici, soprattutto nei soggetti già fragili o anziani.
• Anemia emolitica cronica non sferocitica: nelle varianti di classe A l’emolisi può persistere anche in assenza di esposizioni acute e richiede gestione ematologica specialistica.
• Complicanze psicologiche e sociali: in aree a elevata prevalenza o in contesti sociali vulnerabili, il rischio di stigma, esclusione sociale o difficoltà di accesso alle cure può impattare negativamente sulla qualità della vita dei soggetti affetti e delle loro famiglie.

L’incidenza e la gravità delle complicanze sono strettamente correlate alla tempestività della diagnosi, alla consapevolezza individuale e collettiva e all’efficienza dei sistemi sanitari nel fornire assistenza nei casi acuti e nelle fasi di prevenzione. Nei paesi sviluppati, la mortalità e la morbilità gravi sono ormai rare, mentre nei contesti a risorse limitate rappresentano ancora un’emergenza sanitaria di primaria importanza.

Prevenire le complicanze del deficit di G6PD significa dunque non solo trattare la crisi emolitica quando si verifica, ma soprattutto anticipare e impedire l’esposizione ai fattori scatenanti e garantire una rapida presa in carico nei casi di ittero neonatale o anemia acuta.

Bibliografia
1. Cappellini MD, Fiorelli G. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Lancet. 2008;371(9606):64–74.
2. Luzzatto L, Ally M, Notaro R. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Blood. 2020;136(11):1225–1240.
3. Frank JE. Diagnosis and management of G6PD deficiency. Am Fam Physician. 2005;72(7):1277–1282.
4. World Health Organization. Meeting report of the technical consultation to review the classification of glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD): 25 & 27 January 2022, virtual meeting. Geneva: World Health Organization; 2022. WHO/UCN/GMP/MPAG/2022.01.
5. World Health Organization. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. WHO Working Group. Bull World Health Organ. 1989;67(6):601–611.
6. Youngster I, Arcavi L, Schechmaster R, et al. Medications and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: an evidence-based review. Drug Saf. 2010;33(9):713–726.
7. van den Broek L, Heylen E, van den Akker M. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: not exclusively in males. Clin Case Rep. 2016;4(12):1135–1137.
8. Beutler E. G6PD deficiency. Blood. 1994;84(11):3613–3636.
9. Meloni T, Forteleoni G, Dore A, Cutillo S. Favism and hemolytic anemia in glucose-6-phosphate dehydrogenase-deficient subjects in North Sardinia. Acta Haematol. 1983;70(2):83–90.
10. Gammal RS, Pirmohamed M, Somogyi AA, et al. Expanded Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Medication Use in the Context of G6PD Genotype. Clin Pharmacol Ther. 2023;113(5):973–985.
11. Yoshida A, Beutler E, Motulsky AG. Human glucose-6-phosphate dehydrogenase variants. Bull World Health Organ. 1971;45:243–253.