Epsilon-Gamma-Delta-Beta-Talassemia

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

L’epsilon-gamma-delta-beta-talassemia (εγδβ-talassemia) è una rarissima emoglobinopatia dovuta a una delezione estesa del cluster beta-globinico sul cromosoma 11, che può comprendere HBE1, HBG2, HBG1, HBD e HBB e, in alcune famiglie, regioni regolatorie o geni adiacenti. I casi descritti sono soprattutto eterozigoti, talvolta de novo: l’allele non interessato continua quindi a produrre le globine beta-like.

Eziologia, genetica e fisiopatologia

La delezione silenzia l’intero cluster beta-globinico sull’allele interessato durante le fasi embrionale, fetale e adulta. La variabilità clinica non correla in modo affidabile con l’estensione della delezione e dipende da modificatori genetici, caratteristiche regolatorie e altri fattori non completamente definiti. Nel feto e nel neonato, quando il fabbisogno di catene gamma è elevato, l’allele normale può non compensare completamente la perdita dell’altro allele, causando anemia anche grave. Con il passaggio fisiologico dalla sintesi gamma alla sintesi beta, il quadro può migliorare spontaneamente nei primi mesi di vita.

Lo stato dei geni alfa-globinici può modificare significativamente il fenotipo: in particolare, la triplicazione alfa è stata associata a un marcato peggioramento dell’anemia fetale e neonatale, fino a idrope fetale e necessità di trasfusioni intrauterine.

Quadro clinico

La manifestazione più caratteristica è un’anemia prenatale o neonatale, talvolta associata a idrope, scompenso cardiaco, epatosplenomegalia, ittero o necessità di trasfusioni. La severità è variabile e sono descritti anche esiti perinatali sfavorevoli. Nei sopravvissuti l’anemia spesso si attenua durante i primi mesi; in età successiva possono persistere microcitosi e ipocromia lievi oppure un emocromo quasi normale. In gravidanza o in altre condizioni di aumentata richiesta eritropoietica il fenotipo può diventare più evidente.

Diagnosi e accertamenti

Il sospetto nasce in presenza di anemia fetale o neonatale non spiegata, soprattutto se associata a microcitosi e a una storia familiare compatibile. Il profilo delle frazioni emoglobiniche non è da solo diagnostico e può diventare poco caratteristico dopo il periodo neonatale. La conferma richiede la ricerca di delezioni del cluster beta-globinico mediante MLPA, array genomico o altre tecniche di analisi del numero di copie e dei punti di rottura. Lo studio dei genitori distingue le delezioni ereditate da quelle de novo e consente una consulenza riproduttiva corretta.

Trattamento e prognosi

La gestione è di supporto e dipende dalla gravità. Possono essere necessarie trasfusioni intrauterine o neonatali, trattamento dell’iperbilirubinemia e assistenza cardiopolmonare. Nei pazienti nei quali l’anemia regredisce non è indicata una terapia trasfusionale cronica; il ferro deve essere monitorato soltanto dopo trasfusioni ripetute o in presenza di altri fattori di rischio. La prognosi è determinata soprattutto dalla severità prenatale e neonatale e dall’eventuale coinvolgimento di geni contigui.

Complicanze

Le complicanze documentate comprendono anemia fetale o neonatale grave, idrope, insufficienza cardiaca ad alta portata, iperbilirubinemia e morte perinatale. Il sovraccarico di ferro può comparire nei pazienti sottoposti a trasfusioni ripetute; in circostanze particolari possono contribuire anche l’eritropoiesi inefficace e condizioni concomitanti che alterano l’omeostasi del ferro. Neutropenia, immunodeficienza, espansione midollare cronica e dipendenza trasfusionale permanente non sono caratteristiche tipiche della forma eterozigote isolata.

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