Delta-talassemia (δ-talassemia)

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

La delta-talassemia (δ-talassemia) è una rara emoglobinopatia ereditaria causata da una riduzione o assenza della sintesi della catena delta dell’emoglobina, responsabile della formazione della frazione HbA₂ (α₂δ₂) nell’adulto. Sebbene la quantità di HbA₂ rappresenti solo il 2–3% dell’emoglobina totale, il suo dosaggio riveste un ruolo fondamentale nella diagnosi differenziale delle microcitosi, in particolare per l’identificazione dei portatori di beta-talassemia. La delta-talassemia, generalmente clinicamente silente, può però complicare notevolmente l’interpretazione laboratoristica e genetica di quadri talassemici, soprattutto nei contesti familiari o nelle indagini su popolazioni a rischio.

Eziologia, patogenesi e fisiopatologia

La delta-talassemia è determinata da mutazioni puntiformi o, più raramente, da piccole delezioni nel gene HBD (delta-globina), situato sul cromosoma 11. Queste alterazioni possono comportare una riduzione (δ⁺-talassemia) o una completa assenza (δ⁰-talassemia) della produzione di catene delta.

Dal punto di vista molecolare, il gene HBD presenta una struttura simile a quella della beta-globina, ma la sua espressione è fisiologicamente molto più limitata. Le mutazioni che causano delta-talassemia possono interessare:

• Siti di splicing, con produzione di mRNA anomali e sintesi ridotta o assente di catene delta
• Zone promotoriali, che riducono la trascrizione genica
• Mutazioni nonsenso o frameshift, con formazione di catene tronche e instabili

Le varianti della delta-talassemia sono ereditate per via autosomica e possono determinare un fenotipo laboratoristico già in eterozigosi; l’entità della riduzione di HbA₂ dipende dalla specifica variante, dalla zigosi e dall’eventuale associazione con altre emoglobinopatie.

La fisiopatologia della delta-talassemia è legata al deficit di HbA₂. L’emoglobina A₂ (α₂δ₂) si forma per la combinazione di due catene alfa e due catene delta ed è normalmente presente in basse quantità nell’adulto. La sua funzione ossigenante è simile a quella dell’HbA (α₂β₂), e la sua assenza non comporta effetti clinici diretti rilevanti. Tuttavia, il deficit di produzione di catene delta impedisce la formazione di HbA₂, con conseguente riduzione dei valori di HbA₂, di entità variabile in base alla variante e alla zigosi e non necessariamente inferiore al 2%.

In portatori eterozigoti, la sintesi di HbA₂ può risultare semplicemente bassa o ai limiti inferiori di norma; nei soggetti omozigoti per delta-talassemia i livelli di HbA₂ possono essere marcatamente ridotti o virtualmente assenti. In doppia eterozigosi con beta-talassemia, la delta-talassemia può invece ridurre o normalizzare l’aumento di HbA₂ atteso nel trait beta-talassemico, rendendo la diagnosi più difficoltosa e con possibili implicazioni nella consulenza genetica.

Non sono generalmente descritte alterazioni significative della sintesi eritrocitaria o dell’ossigenazione tissutale, né si osservano complicanze sistemiche, dato il ruolo quantitativamente modesto dell’HbA₂ nella fisiologia emoglobinica adulta. Tuttavia, la coesistenza con altre emoglobinopatie (beta-talassemia, varianti strutturali, alfa-talassemia) può dare luogo a quadri clinici e laboratoristici peculiari.

Fattori di rischio ed epidemiologia

La delta-talassemia è una condizione rara e probabilmente sottodiagnosticata; la frequenza varia fra popolazioni e non è definita da una stima globale affidabile. Le mutazioni responsabili sono segnalate con maggiore frequenza in alcune regioni del bacino mediterraneo, Asia meridionale e alcune popolazioni dell’America Latina, ma non raggiungono mai i livelli di frequenza della beta o alfa-talassemia.

I fattori di rischio principali sono rappresentati da:

• Storia familiare di valori ridotti o atipici di HbA₂
• Consanguineità in aree endemiche per talassemia
• Genitore portatore di una variante patogena del gene HBD

La diagnosi è spesso incidentale, posta nel corso di indagini per screening talassemico o in seguito a quadri clinici atipici nei familiari di pazienti affetti da beta-talassemia.

Quadro clinico

La delta-talassemia, nella grande maggioranza dei casi, è clinicamente asintomatica. I soggetti affetti non presentano anemia significativa né alterazioni ematologiche proprie della variante HBD isolata. L’emocromo è generalmente normale; la presenza di microcitosi o ipocromia richiede la ricerca di sideropenia o di una coereditarietà alfa o beta-talassemica.

In caso di doppia eterozigosi con beta-talassemia o altre emoglobinopatie, il quadro può diventare più complesso, con microcitosi marcata, anemia più significativa e un pattern elettroforetico atipico.

È importante sottolineare che la delta-talassemia isolata non comporta sintomi clinici, né complicanze a lungo termine. La sua rilevanza è quindi essenzialmente laboratoristica e genetica, in particolare nella consulenza prenatale e nella diagnosi differenziale con altre condizioni che modificano l’HbA2 e con emoglobinopatie associate.

Diagnosi e accertamenti

La diagnosi di delta-talassemia si fonda su una combinazione di dati ematologici, biochimici e molecolari. Il sospetto clinico nasce tipicamente in soggetti con:

• HbA₂ persistentemente bassa o presenza di una variante della HbA₂
• Valori di HbA₂ ridotti o ai limiti inferiori della norma all’elettroforesi o HPLC, non necessariamente inferiori al 2%
• Storia familiare suggestiva o screening talassemico atipico

Il percorso diagnostico prevede:

• Emocromo e indici eritrocitari: generalmente normali nella delta-talassemia isolata; eventuale microcitosi suggerisce una condizione concomitante
• Elettroforesi dell’emoglobina o HPLC: HbA₂ ridotta o assente, HbA normale, HbF non aumentata
• Esclusione di altre cause di HbA₂ bassa: carenza di ferro, alterazioni globiniche concomitanti e possibili interferenze analitiche, da interpretare nel contesto clinico
• Analisi molecolare del gene HBD: PCR o sequenziamento per varianti puntiformi e piccole varianti di sequenza; MLPA o altre tecniche di analisi del numero di copie quando si sospettano delezioni o duplicazioni

Nei casi più complessi, la diagnosi differenziale deve includere difetti combinati (delta/beta-talassemia, varianti di HbA₂ instabili), varianti rare di emoglobina e, soprattutto, le condizioni che possono causare una falsa riduzione di HbA₂, come la carenza di ferro. In presenza di sideropenia è utile rivalutare l’HbA₂ dopo la correzione della carenza di ferro; l’eventuale variazione del valore deve tuttavia essere interpretata insieme al quadro ematologico e, quando indicato, all’analisi molecolare, perché una variante HBD concomitante può mantenere l’HbA₂ ridotta.

Un’attenzione particolare va posta nei portatori combinati di delta e beta-talassemia: in questi soggetti la classica elevazione di HbA₂ attesa nella beta-talassemia può essere mascherata, con rischio di errori diagnostici nella consulenza genetica, soprattutto in ambito prenatale.

Trattamento e prognosi

Non esiste alcuna necessità di trattamento specifico per la delta-talassemia isolata, in quanto la condizione non comporta sintomi, né evoluzione patologica. La prognosi è eccellente e la condizione non modifica l’aspettativa di vita.

Il principale aspetto gestionale riguarda la corretta identificazione nei programmi di screening, la consulenza genetica per i familiari e la diagnosi differenziale con la beta-talassemia, per evitare errori di interpretazione nei percorsi di prevenzione dell’anemia talassemica major.

Complicanze

La delta-talassemia non è associata a complicanze cliniche proprie, né a rischio evolutivo. Le eventuali problematiche emergono unicamente in caso di coesistenza con altre emoglobinopatie (soprattutto beta-talassemia), con possibile mascheramento diagnostico e implicazioni sulla consulenza genetica.

La mancata diagnosi può condurre a:

• Errata classificazione dei portatori beta-talassemici
• Inadeguata valutazione del rischio riproduttivo in coppie a rischio
• Errori nella gestione prenatale di gravidanze a rischio talassemico

Per questi motivi, la conoscenza della delta-talassemia e la sua corretta identificazione nei percorsi di screening rappresentano un punto cardine nella medicina di laboratorio moderna.

Bibliografia
1. Bain BJ. Haemoglobinopathy Diagnosis. Wiley-Blackwell. 3rd ed. 2020.
2. Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, Nagel RL. Disorders of Hemoglobin: Genetics, Pathophysiology, and Clinical Management. Cambridge University Press. 2nd ed. 2009.
3. Forget BG, Bunn HF. Classification of the disorders of hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(2):a011684.
4. Bouva MJ, Harteveld CL, van Delft P, et al. Known and new delta globin gene mutations and their diagnostic significance. Haematologica. 2006;91(1):129–132.
5. Giambona A, Passarello C, Renda D, Maggio A. The significance of the hemoglobin A2 value in screening for hemoglobinopathies. Clin Biochem. 2009;42(18):1786–1796.
6. Old JM. Haemoglobinopathies and thalassaemias. Medicine. 2020;48(8):511–519.
7. Bain BJ, Daniel Y, Henthorn J, de la Salle B, Hogan A, Roy NBA, et al.; British Society for Haematology. Significant haemoglobinopathies: A guideline for screening and diagnosis. Br J Haematol. 2023;201(6):1047-1065.
8. Higgs DR, Engel JD, Stamatoyannopoulos G. Thalassaemia. Lancet. 2012;379(9813):373–383.
9. Thein SL. The molecular basis of β-thalassemia. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(5):a011700.
10. Thom CS, Dickson CF, Gell DA, Weiss MJ. Hemoglobin variants: biochemical properties and clinical correlates. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(3):a011858.