心肌致密化不全心肌病

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

心肌致密化不全心肌病描述的是这样一种情况：心室表面深度小梁化并非仅仅是一种解剖变异，而是构成真正心肌疾病的一部分。左心室通常可见突出的肌小梁、与心室腔相通的隐窝，以及表面上由内侧小梁化层和外侧较致密层组成的心室壁。然而，只有同时存在功能障碍、扩张、纤维化、心律失常、家族聚集或一致的遗传原因等因素时，这种形态才具有病理意义。孤立的形态学表现不足以作出诊断。

这一点至关重要，因为现代影像技术可在相当一部分没有心脏病的人群中识别出明显肌小梁。运动员、孕妇以及因其他原因接受磁共振检查的人，也可能超过历史上被称为诊断性标准的阈值，却并不发生临床事件。因此，左心室过度小梁化只是一个解剖学描述，而心肌病则要求证实存在病理性心肌基质。

相关命名仍存在争议。2006年AHA分类将非致密化列入原发性遗传性心肌病，而2008年ESC立场文件则将其归入未分类心肌病。2023年ESC指南更倾向于将过度小梁化视为一种表型特征，可孤立存在，也可伴随扩张型、肥厚型、致心律失常型、先天性或综合征性心肌病。心肌致密化不全心肌病这一术语仍具有临床价值，但前提是不能把影像学表现自动等同于诊断。

其实际后果是诊断视角发生改变。问题不应只是小梁化层与致密层的比值是否超过某个阈值，而应判断患者是否存在能够解释症状、功能异常和疾病演变的真正疾病。现代诊断综合心室表型、组织特征、电生理、家族史和遗传学信息。这种多参数整合既能降低健康人群中的过度诊断，也能减少对真正心肌病患者的低估。

临床定义与疾病分类边界

目前不存在普遍认可的组织学、遗传学或影像学金标准。超声心动图和CMR标准是在规模较小的队列中建立的，这些队列通常因症状或功能障碍而被选择，并且采用不同的心动周期时相、切面和分母。任何单一标准都无法证明肌小梁本身就是心肌病的原因。因此，一个临床上稳健的定义需要令人信服的小梁表型，同时至少具备一项独立的心肌疾病证据。

独立证据包括：无法由冠心病解释的收缩功能降低或局部室壁运动异常、不能归因于负荷的心腔扩张、非缺血性纤维化、具有临床意义的室性心律失常、传导障碍、亲属中的心肌病表型，或具有一致共分离证据的致病性变异。先天性心脏病、染色体综合征和神经肌肉疾病也可使该表现获得病理意义。病因学背景比单纯心尖部受累范围更具信息价值。

“孤立型”这一表述必须严格使用。它可能指不存在先天性畸形、不存在其他心肌病形态，或者心功能、心律和家族评估均完全正常，而这三个概念截然不同。存在肌小梁和功能障碍但没有结构性缺陷的患者，不能等同于心脏正常的无症状个体。每份报告和每项研究都应明确说明所采用的操作性定义。

右心室受累难以分类，因为右心室生理性小梁本来就更加明显。把源自左心室的标准直接应用于右心室，特异性不足。若存在扩张、功能障碍或心律失常，应寻找先天性心脏病、肺动脉高压和致心律失常型心肌病，并描述双心室受累，而不应仅凭几何形态建立所谓右心室非致密化诊断。

心脏发育与病理机制

传统模型将该病归因于胚胎期致密化过程停止。按照这一假说，最初呈海绵状的心肌本应从心底向心尖、从心外膜向心内膜逐渐转变为致密心肌壁，而内侧小梁层的持续存在被认为是不完整过程的残留。然而，现代发育解剖学研究并不支持如此线性的转化过程，因此仅凭成人影像推断存在胚胎发育停滞并不恰当。

在发育过程中，致密层和肌小梁均会增加体积，但其生长速度和几何方式不同。外层心肌壁可通过生长、增殖和重构而增厚，并不要求小梁组织完全与其融合。心内膜与心肌之间的信号通路，包括NOTCH网络，参与调控心肌壁的成熟和生长，但动物模型中观察到的机制不能被用来单一解释所有人类病例。差异性生长取代了必须发生致密化这一过度简化的概念。

在临床心肌病中，这一表型可能由不同机制产生。肌节变异可改变收缩力和机械感受；细胞骨架及核结构缺陷可影响应力传递；线粒体疾病可降低能量供应；综合征性疾病则可干扰细胞发育和存活。心室扩张还可能使原有肌小梁彼此分离，从而更加显眼。发病机制的异质性解释了为什么相同形态可以伴随截然不同的功能和预后。

当存在功能障碍和纤维化时，其病理生理后果与其他心肌病相似。收缩力下降会增加收缩末期容积和室壁应力，而神经体液激活和重构进一步加重心力衰竭。肌纤维排列紊乱、瘢痕和传导不均一性可形成心律失常基质。深部隐窝曾被认为可能促进血液淤滞，但血栓风险主要取决于心功能、心律以及是否存在已证实的血栓。真正产生并发症的是功能性病理基质，而非单纯的表面形态。

遗传学、综合征与家族表型

遗传学证据进一步表明，心肌致密化不全心肌病并不是一种统一的单基因疾病。在经过筛选的队列中，遗传检测阳性率随年龄、家族史、功能障碍程度和检测面板范围而变化，且相当一部分患者仍找不到分子病因。许多已发现的变异位于与扩张型和肥厚型心肌病相同的基因中。这种遗传学重叠支持根据主导表型进行分类，而不是寻找某个专属于小梁化的基因。

肌节基因较为常见，其中MYH7尤其突出，不同研究中还常见MYBPC3、TTN、ACTC1及其他收缩相关基因。不同变异类别的意义并不相同：功能区域内的错义变异与截短变异均需要结合特异性证据、人群频率、共分离和功能数据进行判断。仅因某个基因被纳入检测面板就认定其具有因果关系，会造成假阳性。必须先确认基因与疾病关联的有效性，再解释具体检测结果。

某些关联可提供可识别的表型线索。HCN4变异可伴窦性心动过缓、升主动脉扩张和小梁化；MIB1变异将NOTCH通路与部分家族性心肌病联系起来；TAZ异常可导致Barth综合征，表现为心肌病、中性粒细胞减少和3-甲基戊烯二酸尿。线粒体病、RAS病和1p36缺失进一步扩展了疾病谱。综合征特征比无差别的大型基因面板更能指导检测和遗传咨询。

儿童出现遗传性或多系统病因的可能性更高，尤其是在胎儿期或新生儿期起病、双心室功能障碍、畸形特征、肌张力低下、生长迟缓或代谢异常时。评估应包括发育情况、肌力、CK以及根据临床怀疑选择的针对性检查，而不应对所有患者使用完全相同的代谢检测组合。心外表型可能是识别可治疗疾病或具有特定风险综合征的关键。

当存在明确心肌病、早发病例、家族聚集、先天性心脏病、传导障碍或综合征表现时，遗传检测的适应证更强。致病性或可能致病性变异可指导家族筛查、预后判断，有时还可影响基因特异性管理。意义未明变异不能证实诊断，也不应被用于亲属的预测性检测。遗传咨询应在检测前后均予实施。

临床表现与不同年龄阶段的疾病谱

临床表现可从偶然发现一直延伸至晚期心力衰竭。呼吸困难、运动不耐受、端坐呼吸、水肿和易疲劳反映收缩或舒张功能障碍，并非小梁化的特异症状。心悸可由期前收缩、室上性心动过速、心房颤动或室性心律失常引起。运动中晕厥或无前驱症状的晕厥需要迅速评估，因为可能提示电活动不稳定或严重血流动力学受损。

心电图表现具有高度异质性。可出现复极异常、心室肥厚、束支传导阻滞、房室传导障碍、预激和各种心律失常，但不存在诊断性心电图模式。当心功能和家族评估也正常时，正常心电图可降低临床显著表型的可能性，但不能绝对排除早期疾病。电生理特征只有与影像学和病史结合时才具有价值。

新生儿和婴儿可表现为呼吸急促、喂养困难、生长不良、肝大、心律失常或休克。在儿童病例系列中，早期起病、血流动力学不稳定、心腔扩张和严重功能障碍提示更不良的病程。伴随的扩张型、肥厚型或限制型表型对死亡和心脏移植风险的影响，大于“非致密化”这一总称本身。因而，儿童风险分层必须及时进行，并在生长过程中重复评估。

成人中，该表现可能在心力衰竭、心律失常、卒中、家族筛查或因其他原因进行影像检查时被发现。三级医疗中心的队列因集中收治有症状患者而会高估疾病严重程度，而人群研究则纳入大量没有临床后果的形态学表现。因此，同一个诊断标签可能对应完全不同的验前概率。队列选择可以解释流行病学估计值之间相当一部分差异。

超声心动图与形态学标准

经胸超声心动图是首选检查，因为可评估心腔大小、心功能、瓣膜、压力以及隐窝内血流。心尖切面必须避免心尖缩短伪影，否则可能截断心尖并造成心室壁假性增厚。评估还应包括射血分数、心室容积、右心室功能、应变、可能存在的先天性缺陷，以及当心内膜边界不清时使用超声造影。采集质量比某个比值看似精确更重要。

在Chin最初的儿童病例系列中，于舒张末期计算心外膜至隐窝底部的距离与心外膜至小梁顶端距离之比，若该比值不超过0.5则判定为阳性。Jenni则采用收缩末期：要求心室壁呈双层结构、内层厚度超过外层两倍、分布具有典型特征，并证实隐窝由心室腔血流灌注；其最初定义还要求不存在并存的心脏异常。由于所采用的心动周期时相和几何构建方式不同，这两套超声心动图标准并不是相互独立的生物学验证。

Stöllberger标准描述乳头肌远端存在超过3条突出的肌小梁，可在同一切面显示，运动与心室同步，并且小梁间隙由心室腔血流灌注。该标准相对简单，但依赖于准确区分肌小梁、假腱索和乳头肌。任何标准都缺乏外部生物学参照，而且不同操作者和不同系统之间的一致性并不完美。标准的多样性不能被误解为相互印证的验证结果。

整体纵向应变可识别亚临床功能障碍，并可能显示异常的区域性分布，但不能特异地区分该心肌病与其他疾病。应变降低可能与负荷、瘢痕、伴随心脏病或图像质量有关。三维超声心动图可改善心脏结构和容积的观察，但在心尖部仍受空间分辨率限制。心肌功能应作为预后信息来解释，而不是作为肌小梁病因学的证据。

报告应注明所采用的标准、心动周期时相、节段、图像质量及伴随异常，避免只写“符合非致密化”。更合适的做法是描述过度小梁化，并明确是否存在心肌病证据。与既往检查对比可显示进行性心腔扩张，或相反，在负荷改变后出现形态回退。采用分级式结论可使影像结果具有临床可操作性，而不会把一个阈值误当作确定诊断。

心脏磁共振与组织特征评估

心脏磁共振能够显示完整心室，以较高重复性测量容积和心肌质量，并进行组织特征评估。当超声心尖显示不佳、心功能结果不一致、怀疑血栓或需要区分重叠表型时尤其有用。但其更高的解剖敏感性也会增加偶然发现。多参数CMR的价值在于同时提供功能和纤维化信息，而不是因为它能使小梁测量变得绝对可靠。

Petersen法在长轴图像的舒张末期测量，并排除真正的心尖尖端，计算非致密层与致密层厚度之比，所提出的阈值为大于2.3。Jacquier法将分析重点从心室壁转向心肌质量，当小梁化部分超过心室总心肌质量的20%时判定为阳性。Grothoff法要求非致密心肌质量比例超过25%，经体表面积校正后大于15 g/m²；其组合标准还包括：在1至3或7至16节段中的至少一个节段，非致密层/致密层比值至少为3，而在4至6节段至少为2。不同方法及其来源人群不同，导致CMR标准之间的不一致。

软件将肌小梁和乳头肌归入心腔还是心肌质量，会同时改变心室容积、心肌质量和射血分数。心动周期时相、致密层最小厚度以及最大比值节段的选择也会影响结果。分形分析和自动分割可用连续尺度量化心内膜复杂度，但仍需要标准化，并证明其与临床结局相关的实用价值。可重复的计量方法是建立生物学诊断的必要条件，但并非充分条件。

钆延迟强化可识别局灶性纤维化，在多项队列中，其预后价值高于肌小梁数量或程度。LGE可呈心肌中层、心外膜下或位于心室连接部位，但不存在特异性分布模式。T1 mapping和细胞外容积分数可显示弥漫性异常，而T2升高提示水肿，需要进行炎症性疾病的鉴别诊断。组织特征评估有助于识别真正的心肌病基质及并存病因。

当超声心动图和CMR无法实施时，心脏CT可作为解剖学替代方案，尤其适合同时需要评估冠状动脉的情况。但CT涉及电离辐射和碘造影剂，组织特征评估能力也较弱。心室造影和心内膜心肌活检并非常规诊断检查：活检仅用于特定的炎症性、浸润性或代谢性疾病疑诊，且其结果有可能改变治疗时才考虑。每项检查都应由临床问题来决定。

整合诊断与鉴别诊断

诊断流程首先确认影像表现在技术上真实可靠，随后寻找病理表型。病史、体格检查、心电图、超声心动图和CMR应与心律监测、运动试验或心肺运动试验以及有针对性的实验室检查相结合。至少三代家系图应询问心力衰竭、心脏移植或ICD、猝死、早发脑血管事件、心脏畸形和神经肌肉疾病。这样的诊断顺序可避免一幅提示性影像反过来影响对所有其他资料的解释。

扩张型心肌病是最常见的重叠表型。扩大的心室腔可使正常肌小梁更加显眼，而肌节基因或TTN变异也可同时导致功能障碍和小梁表型。将其称为伴过度小梁化的DCM，还是心肌致密化不全心肌病，并不如明确病因、心功能、瘢痕和风险重要。治疗和家族筛查应以主导表型为依据。

2026年发表的一项国际队列研究纳入1160例接受CMR检查的扩张型心肌病患者，其中大多数还接受了遗传检测。按照分形分析或Petersen标准，约30%的患者存在过度小梁化，但这一表现并未独立增加栓塞、严重室性心律失常或晚期心力衰竭的风险。该结果支持依据DCM本身进行管理，而不是针对肌小梁实施特异治疗，但不能自动外推至儿童、综合征病例或非扩张型心肌病表型。必须尊重其仅在DCM人群中的适用性，避免过度泛化。

心肌炎、结节病和炎症性心肌病可引起功能障碍、心律失常和LGE，同时伴有偶然发现的小梁化。冠心病则可按照血管分布区造成局部室壁运动异常以及心内膜下或透壁性瘢痕。心尖肥厚型心肌病、心内膜心肌纤维化和血栓均可改变心尖轮廓；分叉乳头肌和假腱索也可模拟肌小梁。损伤的分布模式以及增强序列有助于区分不同结构和组织病变。

对前负荷的适应尤其需要谨慎解释。妊娠期可能出现此前看不到的肌小梁，并在分娩后消退；运动员的生理性心腔扩张会使心内膜结构更加明显；贫血和高心输出量状态也可产生类似影响。如果同时存在症状、心功能下降、LGE、心律失常或阳性家族史，则不能自动将这些表现视为良性。随负荷变化而具有可逆性支持适应性改变，而孤立的持续存在本身并不能证明疾病。

可信的结论应将病例归为生理性形态、意义未定表型或心肌病，并明确记录支持该分类的依据。在意义未定的病例中，随访的目的应是观察心功能、心律和疾病演变，而不是无限重复测量各种比值。如果出现新的家族事件、变异重新分类或新发功能障碍，诊断可以重新评估。与其使用缺乏依据的绝对标签，不如保持与证据相称的诊断确定度。

预后与风险分层

早期病例系列曾报告很高的死亡率、心脏移植率、栓塞和心律失常发生率，因为纳入的多是有症状且存在严重功能障碍的成人。后续研究显示，偶然发现小梁化的风险远低于此。荟萃分析提示，在已被筛选为心肌病患者的人群中，总体预后与可比的扩张型心肌病相近。心室功能仍然是心力衰竭和死亡最稳定的决定因素。

即使射血分数没有严重降低，LGE仍可提供额外信息。一项荟萃分析显示，LGE存在与临床事件和心源性死亡相关；而在心功能保留且无LGE的亚组中未观察到严重终点事件，尽管该亚组样本量有限。这并不意味着个体风险为零，但说明心肌纤维化比非致密层/致密层比值更能区分风险。

一项纳入585例患者的多中心队列进一步证实，射血分数是与临床事件关联最强的变量，LGE具有增量预测价值。年龄、性别、心电图异常、心血管危险因素和家族聚集也对模型有贡献；在该队列随访期间，心电图正常、LVEF至少50%、无LGE且家族筛查阴性的患者未出现临床事件。这样的低风险组合不能被某个单一解剖测量值所取代。

心律失常风险评估应关注既往心脏骤停或持续性心动过速、可疑晕厥、心功能降低、瘢痕、期前收缩或非持续性室速负荷以及特定基因型。最大小梁比值在某些研究中可能与风险相关，但不足以单独成为植入ICD的理由。右心室受累、心腔扩张和晚期心力衰竭会进一步恶化总体风险。心律失常风险分层应遵循心肌病和室性心律失常的一般原则。

儿童的预后高度依赖年龄和伴随表型。儿童登记研究显示，扩张型、肥厚型、限制型和孤立型患者的死亡或移植风险存在差异，这进一步说明不能把所有病例视为单一类别。胎儿期起病、严重功能障碍、心律失常和系统性综合征需要强化监测，而心功能正常且病情稳定的儿童则应采用与其风险相称的随访方案。生长发育轨迹可能改变疾病表达和风险。

心力衰竭、心律失常与器械治疗

目前没有任何药物能够选择性使肌小梁恢复正常。射血分数降低的心力衰竭应按照指南治疗，包括肾素-血管紧张素系统抑制剂或ARNI、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和SGLT2抑制剂，并根据血压、肾功能、血钾、年龄和耐受性调整用药顺序与剂量。利尿剂可控制充血，但不能直接改变疾病自然史。基础治疗针对的是功能表型。

射血分数轻度降低或保留时，应寻找病因和合并症、控制充血，并应用相应的心力衰竭治疗建议。儿童的剂量和疗效证据不同，应由有经验的中心管理。治疗反应可以包括逆向重构，而肌小梁持续存在并不意味着治疗失败。治疗成功应根据症状、心功能、住院情况和生存来衡量。

心房颤动、室上性心动过速和期前收缩应根据症状、心功能和血栓栓塞风险进行治疗。出现晕厥、心悸、已知心律失常、瘢痕或心功能降低时，延长心律监测是合理的；对于仅有形态学表现的健康成人，不需要频繁重复Holter检查。特定心律失常可考虑消融，但不应期待其改变解剖表型。心律管理必须针对已证实的心律失常。

在不存在可逆原因的情况下，因室速/室颤导致心脏骤停或出现伴血流动力学受损的持续性室性心动过速后，ICD具有二级预防适应证。一级预防则应在优化治疗后综合射血分数、LGE、非持续性心律失常、晕厥、家族史和基因型，并遵循心肌病和室性心律失常指南。Petersen或Jenni标准本身并不存在特异的ICD适应证。除颤器决策需要同时考虑绝对风险和充分知情后的患者偏好。

心脏再同步化治疗的适应证与其他心力衰竭类型相同，应依据QRS时限及形态、心功能和症状判断。对于难治性病例，应及早考虑血流动力学评估、心室辅助装置和心脏移植，尤其是在儿童或快速进展的综合征中。神经肌肉和多系统疾病患者需要个体化评估治疗适宜性及心外结局。不能因为对心肌病命名存在不确定性而延误晚期治疗。

血栓栓塞与抗凝治疗

历史上该病与卒中和栓塞的关联曾促使广泛使用抗凝，但现有研究并未证明孤立的小梁化本身会使风险增加到足以支持长期抗凝的程度。临床事件主要集中在伴有心房颤动、严重功能障碍、心腔扩张、可见血栓或既往栓塞的患者中。深部隐窝在运动减弱的心室中可能促进血液淤滞，但这种病理生理合理性不能替代临床适应证。仅有形态学表现而无其他危险因素并不能支持永久抗凝。

心房颤动应按照现行血栓栓塞风险算法进行管理，而心室血栓则需要根据其部位、形态和出血风险实施抗凝并进行影像学复查。当心尖显示不清、怀疑存在占位时，超声造影或CMR可进一步明确。发生体循环栓塞后，还应寻找其他可能的栓塞来源，并在选择性情况下评估血栓形成倾向及血管疾病。不能把栓塞因果关系自动归因于肌小梁。

目前没有专门针对心肌致密化不全心肌病的随机试验来确定最佳抗凝药物和疗程。维生素K拮抗剂与直接口服抗凝药之间的选择，应取决于具体适应证、心房颤动或心室血栓相关证据、肾功能以及药物相互作用。儿童和妊娠期还需遵循特定限制。出血风险评估必须始终与获益估计同时进行。

妊娠、运动与特殊情况

孕前评估应考虑心功能、功能分级、既往心力衰竭、心律失常、用药、基因型以及家族遗传风险。母体风险取决于心肌储备的程度远胜于小梁比值。心功能正常且没有其他危险标志的女性可能良好耐受妊娠，而存在功能障碍、既往临床事件或心律失常者则需要妊娠心脏团队参与管理。孕前规划还可提前替换具有胎儿毒性的药物。

妊娠期间，血浆容量增加可使肌小梁和隐窝更加明显。新出现的形态学阈值并不能据此诊断心肌病，应在分娩后重新评估。症状、生物标志物、心功能及时间演变有助于区分生理适应、围产期心肌病和既往已存在的疾病。把握产科时间关系可避免将可逆性重构误认为病理过程。

运动处方应从症状、心功能、血压反应、心律失常、LGE和基因型出发。仅有过度小梁化、心功能正常且电生理评估令人放心者，不应自动被禁止参加运动。在明确心肌病的情况下，中等强度娱乐性运动通常仍有可能，而高强度或竞技运动则需要共同决策并定期复评。运动限制必须与真实风险相称。

在运动员中，均衡的心腔扩张、正常舒张功能、运动时收缩力适当增强、无LGE且无心律失常更支持生理性适应。相反，收缩储备下降、瘢痕、复杂心律失常或阳性家族史则更支持病理改变。去训练在部分病例中可能有帮助，但并不是普遍适用的诊断试验。运动员灰区需要影像学和运动心脏病学的联合专业判断。

家属筛查、随访与未来方向

当先证者确有可信的心肌病时，一级亲属应接受病史询问、心电图和超声心动图检查；疑难病例或家族表型需要时可行CMR。筛查起始年龄和间隔取决于相关基因、家族起病年龄和指南，因为外显率往往不完全且具有年龄依赖性。家族临床筛查可在症状出现前识别功能障碍或心律失常。

如果识别到致病性或可能致病性变异，级联检测可区分需要继续监测的亲属与未遗传家族病因的亲属。意义未明变异不应被用于预测性决策。在未发现明确遗传变异的家庭中，只要家族风险仍然可信，临床筛查仍有必要。表型共分离还可能为未来的分子变异重新分类提供依据。

心肌病患者随访应评估症状、功能状态、心电图、心功能和心律，随访频率及检查手段根据疾病严重程度和演变轨迹调整。如果重复CMR的结果可能改变治疗或风险判断，则有价值；不应仅为了反复测量肌小梁而按固定间隔检查。新发晕厥、持续性心悸、心功能恶化、妊娠或新的家族事件均应促使提前复评。动态监测应围绕实际病理过程，而不是围绕诊断标签。

诊断沟通既要承认不确定性，也不能淡化有意义的异常。向患者解释某种形态可能很常见，但当其与独立危险标志并存时才变得重要，有助于减轻焦虑并提高依从性。病历应清楚区分小梁表型、主导性心肌病、遗传病因和风险水平。术语精准可避免一个历史诊断在多年间未经重新审视而不断沿用。

未来研究需要超越仅依据影像比值定义的队列。应建立具有适当对照的前瞻性登记研究，采用标准化分割、严格基因分型、组织特征评估和独立临床结局。自动化模型未来可以量化几何形态和应变，但必须证明其相对于心功能、LGE、心电图和家族信息具有增量价值。只有通过临床结局验证，才能确定是否真正存在具有特异生物学基础的非致密化亚型。