Maladie endomyocardique hyperéosinophilique

Article rédigé et relu par Dr Luca Moretti

La maladie endomyocardique hyperéosinophilique comprend les lésions cardiaques attribuables à l’activation et à l’infiltration éosinophiles dans le contexte des syndromes hyperéosinophiliques et des affections qui les déterminent. L’atteinte peut concerner le myocarde, l’endocarde ventriculaire et l’appareil atrioventriculaire, en se manifestant par une myocardite, une thrombose intracavitaire ou un remodelage fibrotique restrictif. Cette dénomination met en relation le cœur avec une maladie systémique : observer simultanément une cardiopathie et un nombre élevé d’éosinophiles ne suffit pas à démontrer que la première dépend des seconds.

Le phénotype nécrotique, thrombotique et fibrotique est classiquement décrit comme une endocardite de Loeffler, mais l’atteinte cardiaque peut être reconnue avant l’apparition de lésions endocardiques avancées. À l’inverse, un patient présentant une fibrose constituée peut avoir une numération éosinophile normale au moment de l’évaluation, sous l’effet du traitement ou en raison de l’inactivité du processus qui l’a produite. La démarche diagnostique doit donc reconstituer à la fois la maladie actuelle et son histoire, en distinguant activité biologique, lésion tissulaire et conséquences hémodynamiques.

Les syndromes hyperéosinophiliques sont rares et hétérogènes. La fréquence de l’atteinte cardiaque varie selon le sous-type, les critères diagnostiques, la durée de la maladie et l’intensité du dépistage ; les pourcentages des séries historiques ne peuvent pas être transposés indistinctement aux populations traitées précocement ni aux différentes néoplasies définies sur le plan moléculaire. Le cœur conserve néanmoins un rôle pronostique central, car une lésion initialement peu symptomatique peut évoluer vers une embolisation ou une fibrose irréversible. La disponibilité de traitements ciblés rend particulièrement important d’identifier la cause avant d’attribuer tout tableau à un syndrome idiopathique générique.

Étiologie, pathogenèse et physiopathologie

L’hyperéosinophilie est une définition quantitative ou tissulaire, tandis que le syndrome hyperéosinophilique requiert une atteinte d’organe attribuable aux éosinophiles. Cette distinction évite deux erreurs opposées : traiter automatiquement comme une maladie d’organe une anomalie hématologique asymptomatique et retarder le traitement d’une atteinte grave au motif qu’elle ne persiste pas depuis plusieurs mois. L’intervalle historique de six mois n’est pas nécessaire pour entreprendre simultanément le diagnostic et le traitement. En outre, une atteinte tissulaire éosinophilique peut être pertinente même lorsque la numération sanguine n’atteint pas durablement le seuil conventionnel.

La classification étiologique distingue les proliférations myéloïdes clonales, les éosinophilies réactionnelles et les formes idiopathiques après exclusion des causes identifiables. Dans les néoplasies myéloïdes ou myéloïdes/lymphoïdes avec fusions de tyrosine kinases, les éosinophiles participent au clone pathologique ; des gènes tels que PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 et JAK2 définissent des catégories ayant un comportement et une sensibilité thérapeutique différents. La leucémie chronique à éosinophiles constitue un autre diagnostic hématologique, à établir selon les critères morphologiques et moléculaires appropriés. Ces affections ne doivent pas être regroupées sous une étiquette qui effacerait leurs implications pronostiques.

Dans le variant lymphocytaire, une population de lymphocytes au phénotype aberrant peut produire des cytokines, en particulier l’interleukine 5, qui stimulent des éosinophiles non nécessairement clonaux. Des manifestations cutanées, une lymphadénopathie et une augmentation des immunoglobulines peuvent orienter le diagnostic, mais celui-ci exige l’intégration de l’immunophénotypage, de l’étude de la clonalité et du tableau clinique. La seule mise en évidence d’un réarrangement du récepteur T ne démontre pas que ce clone est responsable de l’éosinophilie. La distinction avec une prolifération myéloïde a des conséquences thérapeutiques et impose une surveillance de la composante lymphocytaire en plus du contrôle de la numération éosinophile.

Les causes réactionnelles comprennent les infections parasitaires pertinentes au regard de l’exposition, les réactions médicamenteuses, certaines néoplasies et les maladies à médiation immunitaire. L’asthme et l’atopie peuvent accompagner l’éosinophilie, mais n’expliquent pas automatiquement une augmentation importante et persistante ni une atteinte cardiaque. La granulomatose éosinophilique avec polyangéite nécessite une attention particulière lorsque coexistent asthme, maladie rhinosinusienne, neuropathie ou signes de vascularite ; la négativité des ANCA ne l’exclut pas. La forme idiopathique est définie après un bilan adéquat, tandis qu’une hyperéosinophilie sans atteinte d’organe et sans cause identifiée reste une affection à surveiller, et non un synonyme de syndrome hyperéosinophilique manifeste.

La toxicité cardiaque dépend du recrutement tissulaire et de la dégranulation. Les protéines cationiques et les produits oxydants des éosinophiles endommagent les cardiomyocytes et l’endothélium, amplifiant l’inflammation et l’activation de la coagulation. La numération sanguine ne mesure ni la charge tissulaire ni la quantité de médiateurs déjà libérés. Cela explique la discordance possible entre une éosinophilie périphérique modeste et une atteinte importante, ainsi que la persistance d’une dysfonction après normalisation de la numération sanguine. La susceptibilité des organes et le sous-type biologique contribuent à expliquer pourquoi des patients ayant des numérations similaires présentent des évolutions différentes.

Dans le cœur, l’atteinte inflammatoire peut provoquer œdème, nécrose, arythmies et dépression contractile. La lésion de la surface endocardique favorise une thrombose intracavitaire, souvent apicale, à laquelle contribuent la stase et la déformation de la cavité. La thrombogénicité ne dépend toutefois pas uniquement de la fraction d’éjection : l’activation éosinophile peut rendre pathologique une surface dont la contraction reste relativement préservée. Avec la réparation, les thrombus organisés et le tissu fibreux peuvent réduire le volume ventriculaire et englober l’appareil sous-valvulaire. Cette séquence est biologiquement plausible et bien décrite, mais les différentes composantes peuvent être simultanées.

La physiologie restrictive qui en résulte associe des pressions de remplissage élevées à une réserve volumique limitée. Le volume d’éjection systolique peut être faible malgré une fraction d’éjection conservée, tandis qu’une insuffisance mitrale ou tricuspide amplifie la congestion. L’atteinte systémique introduit des mécanismes supplémentaires : anémie, maladie pulmonaire, thromboembolie, vascularite et toxicité des traitements peuvent contribuer à la dyspnée ou à la réduction de la capacité fonctionnelle. Attribuer tous les symptômes au cœur, ou toute la cardiopathie à l’éosinophilie, empêche de reconnaître des composantes traitables nécessitant des interventions différentes.

Manifestations cliniques

L’atteinte cardiaque peut être initialement silencieuse. Une élévation de la troponine, une anomalie électrocardiographique ou un résultat échographique peuvent précéder l’insuffisance cardiaque, justifiant une évaluation initiale même lorsque le patient consulte pour des manifestations cutanées ou hématologiques. Dans les formes aiguës apparaissent douleur thoracique, dyspnée, palpitations et syncope ; hypotension, oligurie et altération de la perfusion indiquent une possible myocardite sévère. La rapidité de l’évolution compte davantage que la durée documentée de l’éosinophilie : une atteinte d’organe menaçante impose des décisions immédiates.

Dans le tableau chronique, la dyspnée et la congestion traduisent une restriction, une dysfonction systolique ou une régurgitation atrioventriculaire. Ascite, hépatomégalie et œdèmes peuvent dominer dans les formes droites, tandis que l’orthopnée et la congestion pulmonaire orientent vers des pressions gauches élevées. La capacité d’effort peut se détériorer avant l’apparition de signes au repos, car un ventricule rigide ne parvient pas à augmenter suffisamment le débit. Un nouvel épisode de fibrillation atriale ou une tachycardie persistante peut révéler une limitation jusque-là compensée.

Les ischémies emboliques peuvent toucher le cerveau, les membres et les viscères ; des thromboses veineuses ou microvasculaires peuvent coexister comme expression de la maladie systémique. La topographie des événements et l’imagerie aident à distinguer une source intracardiaque d’une thrombose locale, sans présumer que toute ischémie soit causée par un thrombus apical. Chez les patients présentant des symptômes neurologiques, neuropathie périphérique, vascularite et embolie ont des implications différentes : déficit focal brutal, troubles sensitifs asymétriques et évolution subaiguë doivent être reconstitués avec précision.

L’évaluation extracardiaque recherche prurit, urticaire, angio-œdème, lésions infiltratives, symptômes respiratoires et digestifs, troubles neurologiques, thromboses, splénomégalie et lymphadénopathie. Leur signification dépend de leur combinaison et de leur chronologie : une dermatite isolée n’identifie pas le variant lymphocytaire, une splénomégalie ne démontre pas une néoplasie myéloïde et l’asthme ne suffit pas à diagnostiquer une vascularite. Médicaments, compléments alimentaires, expositions professionnelles, voyages et anciennes numérations sanguines contribuent à circonscrire les hypothèses. Même la réponse aux corticostéroïdes est un élément descriptif, et non une preuve étiologique autonome.

L’examen clinique comprend le rythme, les signes de régurgitation, l’état de perfusion et la congestion, ainsi que l’examen de la peau, des ganglions lymphatiques, de la rate et l’évaluation neurologique. La recherche des manifestations systémiques ne doit pas retarder la reconnaissance d’une urgence cardiaque. À l’inverse, après stabilisation, un examen limité au cœur risque de manquer des indices décisifs pour le traitement causal. L’approche multidisciplinaire a surtout de la valeur lorsqu’elle permet de réunir ces constatations en un diagnostic unique et vérifiable, en évitant que chaque organe soit traité comme un problème indépendant.

Examens et diagnostic

La première étape consiste à confirmer l’anomalie hématologique et à en évaluer la signification. On utilise la numération absolue des éosinophiles, la répétition de la numération formule sanguine et le frottis périphérique, en comparant les résultats aux examens antérieurs et aux traitements en cours. Le pourcentage isolé peut être trompeur, surtout lorsque le nombre total de leucocytes varie. Les définitions contemporaines distinguent l’augmentation sanguine de la démonstration tissulaire et exigent, pour le syndrome, un lien raisonnable avec la dysfonction d’organe. L’éventuelle nécessité d’une confirmation dans le temps ne doit pas se transformer en attente obligatoire face à une myocardite ou à une thrombose menaçante.

Éléments de la définition proposée de l’hyperéosinophilie et du syndrome hyperéosinophilique :

• Hyperéosinophilie sanguine : numération absolue égale ou supérieure à 1,5 × 10⁹/L, soit 1.500/µL, documentée lors d’au moins deux déterminations séparées d’au moins deux semaines.
• Hyperéosinophilie tissulaire : augmentation marquée des éosinophiles dans le tissu selon l’évaluation anatomopathologique, ou éosinophiles représentant plus de 20% des cellules nucléées de la moelle, ou dépôts tissulaires étendus de protéines granulaires éosinophiles.
• Syndrome hyperéosinophilique : hyperéosinophilie sanguine et/ou tissulaire avec atteinte ou dysfonction d’organe attribuable aux éosinophiles, après exclusion d’une autre explication prédominante.

Le dépistage cardiaque initial comprend ECG, troponine, peptides natriurétiques et échocardiographie. L’échographie recherche la fonction ventriculaire, les apex, les thrombus, un épaississement endocardique, une dilatation atriale et une régurgitation ; un résultat normal n’exclut pas une atteinte précoce si la troponine, les symptômes ou l’évolution maintiennent un niveau élevé de suspicion. La résonance magnétique est alors envisagée pour caractériser inflammation, cicatrice et thrombose. La fréquence de la surveillance ultérieure dépend de l’activité, du sous-type et des résultats initiaux : un dépistage négatif ne constitue pas une garantie permanente en présence d’une hyperéosinophilie persistante.

La CMR permet de distinguer œdème, expansion de l’espace extracellulaire et masses avasculaires, en intégrant ciné, mapping et rehaussement tardif. Une distribution sous-endocardique non territoriale soutient la suspicion de maladie endomyocardique, mais ne démontre pas à elle seule son origine éosinophilique. Le thrombus peut être identifié même lorsqu’il est aplati contre la paroi et peu visible à l’échographie. La comparaison sériée doit distinguer disparition de l’œdème, évolution de la fibrose et résolution du thrombus, car ces phénomènes ont des temporalités et des implications différentes.

La biopsie endomyocardique est surtout indiquée lorsque le typage de la myocardite modifie une décision urgente ou lorsque le tableau demeure incertain malgré les examens non invasifs. Une présentation fulminante, des arythmies ventriculaires ou des blocs avancés rendent l’identification histologique plus pertinente. Le résultat dépend du site, du nombre et de la qualité des prélèvements ainsi que des traitements antérieurs ; un infiltrat focal peut être manqué. La biopsie ne sert en revanche pas automatiquement à confirmer toute cicatrice stable et doit être planifiée en tenant compte des thrombus et du risque procédural.

La recherche de causes réactionnelles part de l’anamnèse et des indices d’atteinte d’organe. La liste des médicaments comprend également les produits non prescrits et les traitements déjà interrompus ; l’étude des parasitoses est orientée selon les expositions et la probabilité, avec des méthodes adaptées au microorganisme. La recherche de Strongyloides revêt une importance particulière si des corticostéroïdes sont envisagés, car une infection persistante peut se compliquer d’hyperinfestation. En cas de suspicion de vascularite, on intègre ANCA, analyse d’urines, fonction rénale, imagerie et évaluation neurologique ou histologique selon le site. Une positivité isolée ne remplace pas le tableau clinique et un résultat négatif n’exclut pas toutes les hypothèses.

L’étude myéloïde comprend l’évaluation des autres lignées sanguines, le frottis, la vitamine B12, la tryptase et, lorsqu’ils sont indiqués, l’examen médullaire, la cytogénétique et les tests moléculaires. La fusion FIP1L1::PDGFRA peut résulter d’une anomalie cryptique, de sorte qu’un caryotype normal n’en exclut pas la présence. Le choix entre tests ciblés, FISH et méthodes plus larges dépend du niveau de suspicion et de la disponibilité spécialisée. La négativité d’un seul test pour PDGFRA n’épuise pas le bilan des néoplasies avec éosinophilie, surtout si persistent une splénomégalie, des anomalies morphologiques ou des altérations des autres lignées.

La cytométrie en flux et l’étude du récepteur T approfondissent la recherche d’un éventuel variant lymphocytaire, tandis que des lymphadénopathies suspectes peuvent nécessiter un prélèvement dédié. Les panels de séquençage peuvent identifier des variants utiles, mais une mutation associée à l’hématopoïèse clonale, surtout chez le sujet âgé, ne démontre pas à elle seule que l’éosinophilie est néoplasique ni qu’elle cause l’atteinte cardiaque. Le résultat doit être intégré à la morphologie, à la fraction allélique, aux autres anomalies et aux critères de l’entité concernée. Sur le versant lymphocytaire, démontrer une population T aberrante signifie identifier un stimulus possible à la production éosinophile ; sur le versant myéloïde, démontrer une fusion pertinente signifie identifier une lésion du clone néoplasique. Cette distinction explique pourquoi l’élimination des éosinophiles peut contrôler l’atteinte sans éliminer la population qui les soutient, tandis qu’un médicament dirigé contre une tyrosine kinase sensible peut modifier le processus prolifératif à sa source. C’est donc la cohérence biologique entre le résultat et le phénotype, et non la seule positivité d’un test de clonalité, qui rend ce résultat utile.

L’attribution de l’atteinte cardiaque impose enfin de considérer l’ischémie, les valvulopathies, les cardiomyopathies génétiques, l’infection et la toxicité médicamenteuse. Une troponine élevée pendant une crise hyperéosinophilique peut soutenir un lien causal, mais la mise en évidence d’une sténose coronaire ou d’une autre myocardite modifie le raisonnement. Dans les cas sans preuve histologique, la convergence de l’évolution, de l’imagerie et de la réponse au traitement peut rendre le diagnostic cliniquement convaincant sans le transformer en certitude anatomopathologique. Le compte rendu final devrait expliciter le sous-type systémique, le degré d’attribution cardiaque, les composantes actives et les lésions résiduelles.

Traitement et pronostic

L’atteinte cardiaque aiguë constitue une indication à un traitement rapide, indépendamment de la satisfaction formelle du critère temporel. Dans les formes appropriées, les glucocorticoïdes réduisent rapidement l’activité éosinophile ; dans les tableaux menaçant un organe, les recommandations spécialisées envisagent une prednisone autour de 1 mg/kg/jour, éventuellement précédée de méthylprednisolone intraveineuse dans les cas les plus sévères. La dose, la voie d’administration et la durée dépendent de la gravité, du sous-type et de la réponse. Les prélèvements utiles au diagnostic doivent être obtenus si possible avant le traitement, mais sans compromettre la stabilisation d’un patient en état de choc ou présentant des arythmies menaçantes.

La gestion du risque infectieux fait partie du choix causal. Chez les sujets ayant une exposition compatible, le bilan et l’éventuel traitement de Strongyloides doivent être coordonnés avec l’immunosuppression urgente ; attendre passivement tous les résultats peut être inapproprié lorsque la probabilité est significative et que le cœur est menacé. Dans les réactions médicamenteuses, le médicament responsable est arrêté, tandis que les infections, vascularites et néoplasies nécessitent des traitements spécifiques. Une bonne réponse initiale aux corticostéroïdes ne supprime pas la nécessité d’achever cette démarche, car elle peut contrôler temporairement des tableaux biologiquement différents.

Dans les néoplasies sensibles, l’imatinib agit sur le mécanisme prolifératif. Les maladies avec FIP1L1::PDGFRA peuvent répondre à des doses inférieures à celles utilisées pour d’autres fusions ; des schémas spécialisés emploient couramment 100 mg/jour pour PDGFRA et 400 mg/jour pour PDGFRB, avec des adaptations selon l’entité, la réponse et la tolérance. Ces schémas ne sont pas transposables à toutes les éosinophilies clonales. En présence d’une atteinte cardiaque, l’instauration nécessite une surveillance rapprochée et peut prévoir une couverture par corticostéroïdes. L’efficacité doit également être documentée sur le plan moléculaire lorsqu’un marqueur est disponible, sans assimiler normalisation de la numération sanguine et éradication du clone.

Dans le contrôle d’entretien de syndromes appropriés, le mépolizumab offre une option directement dirigée contre l’interleukine 5. Dans l’essai randomisé de phase III mené chez des patients présentant un HES FIP1L1::PDGFRA-négatif, 300 mg par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines, ajoutés au traitement existant, ont réduit sur 32 semaines la proportion de patients ayant présenté au moins une exacerbation ou ayant quitté l’étude : 28% contre 56% avec le placebo. Ce résultat concerne le contrôle du syndrome dans la population étudiée ; il ne démontre ni une régression de la fibrose ni une efficacité en remplacement du traitement urgent de la myocardite fulminante. La sélection du patient et l’objectif de réduction de la charge en corticostéroïdes restent essentiels.

L’hydroxyurée, l’interféron alfa et d’autres stratégies peuvent être envisagés dans certaines formes réfractaires ou lorsque les options ciblées ne sont pas appropriées, avec surveillance des toxicités et de la réponse d’organe. Dans le variant lymphocytaire, la réduction des éosinophiles n’équivaut pas nécessairement au contrôle de la population T aberrante ; dans les néoplasies avec d’autres fusions, le traitement peut nécessiter des médicaments et des parcours hématologiques différents. Les traitements dirigés contre les éosinophiles et leurs signaux doivent donc être replacés dans la classification de la maladie, sans présenter tous les traitements biologiques ou cytoréducteurs comme des alternatives équivalentes.

Le traitement cardiologique est mené en parallèle. Les diurétiques et les mesures de traitement de l’insuffisance cardiaque sont adaptés à la congestion, à la fonction systolique, à la pression et à la perfusion ; dans la restriction, une déplétion excessive peut réduire brutalement le débit. Les arythmies nécessitent une prise en charge spécifique, tandis que le choc peut imposer un soutien temporaire dans un centre expert. Le contrôle de l’éosinophilie ne remplace pas ces soins : une lésion déjà constituée continue à produire des conséquences hémodynamiques même lorsque le stimulus biologique est rapidement supprimé.

L’anticoagulation est envisagée en cas de thrombus intracardiaque, d’embolisation attribuable à une source cardiaque et pour d’autres indications définies. L’hyperéosinophilie seule, sans thrombose ni autres éléments cliniques, ne constitue pas une indication universelle. Le choix tient compte de la fonction rénale, du risque hémorragique, des interactions et des procédures ; la durée dépend de l’évolution du thrombus et de la persistance du risque, et pas seulement de la numération sanguine. Une récidive impose de vérifier l’exposition au traitement, l’activité de la maladie et la nature de l’événement avant de conclure à l’échec de l’ensemble de la stratégie antithrombotique.

Lorsque prédominent l’oblitération et la régurgitation liées à la fibrose, l’évaluation chirurgicale envisage une endocardiectomie et un traitement valvulaire. L’intervention traite la lésion mécanique et doit être coordonnée au contrôle de la cause, car une activité systémique persistante peut compromettre le résultat. Dans les cas d’insuffisance cardiaque avancée, assistance mécanique et transplantation nécessitent une évaluation de l’anatomie, des complications extracardiaques et du pronostic hématologique. Une numération normalisée ne suffit pas à définir l’opérabilité, tout comme une cicatrice étendue n’exclut pas automatiquement toute possibilité de bénéfice.

La rémission doit être décrite sur des plans distincts : clinique, hématologique, moléculaire lorsqu’il est pertinent et cardiaque. Le suivi contrôle les symptômes et les organes précédemment atteints, la numération éosinophile, les marqueurs de la maladie spécifique et les toxicités ; ECG, biomarqueurs et imagerie sont répétés selon le risque et l’évolution. L’arrêt ou la réduction d’un traitement ciblé nécessite un programme spécialisé de surveillance, car la récidive moléculaire peut précéder la récidive hématologique. Sur le plan cardiaque, la persistance d’une fibrose ou d’une régurgitation exige la continuité des soins même en cas de rémission systémique complète.

Complications

La thrombose peut concerner le cœur, les artères et les veines et provoquer des événements récidivants tant que les mécanismes procoagulants restent actifs. Les lésions neurologiques ou viscérales peuvent devenir le principal déterminant de l’autonomie et du pronostic, même après contrôle de l’éosinophilie. Chez les patients présentant une embolie cérébrale, l’étendue de l’infarctus et la transformation hémorragique conditionnent le traitement antithrombotique ; en cas de thromboses multiples, la recherche de la source et des facteurs systémiques doit rester ouverte. La coexistence d’un saignement et d’un risque thrombotique exige des réévaluations, et non l’application automatique d’une règle unique.

L’atteinte cardiaque peut se consolider en cardiomyopathie restrictive, avec congestion chronique, insuffisance valvulaire et réduction de la capacité à augmenter le débit. Les arythmies et les troubles de conduction peuvent compliquer aussi bien l’inflammation que la cicatrice. Lorsque le cœur reste dysfonctionnel après la rémission, il faut reconnaître le poids des lésions résiduelles sans intensifier automatiquement le traitement de l’éosinophilie. À l’inverse, de nouveaux biomarqueurs de lésion ou une aggravation rapide imposent de rechercher une récidive, une ischémie, une infection et d’autres causes aiguës.

Les complications de la maladie systémique comprennent des atteintes pulmonaires, cutanées, neurologiques et gastro-intestinales, auxquelles s’ajoutent les risques propres aux formes clonales. Dans le variant lymphocytaire, des modifications de la lymphadénopathie, des symptômes constitutionnels ou de la population T nécessitent une nouvelle évaluation ; dans les néoplasies myéloïdes, la surveillance suit le risque de l’entité spécifique. La stabilité cardiologique ne rend pas inutile le suivi hématologique, et la stabilité de la numération sanguine ne garantit pas l’absence d’atteinte des autres organes.

Les corticostéroïdes exposent aux infections ainsi qu’à une toxicité métabolique, osseuse et musculaire ; les agents cytoréducteurs, les immunomodulateurs et les inhibiteurs de tyrosine kinase ont des profils spécifiques susceptibles d’interférer avec le traitement de l’insuffisance cardiaque. Une myopathie ou une anémie iatrogène peut réduire la capacité fonctionnelle sans indiquer une progression cardiaque, tandis qu’une rétention hydrique et des interactions médicamenteuses peuvent favoriser une décompensation ou un saignement. L’évaluation des complications doit donc distinguer activité, lésions et toxicité, tout en maintenant un plan partagé pour les réductions thérapeutiques, les procédures et le contrôle des récidives.