Endocardite de Loeffler

Article rédigé et relu par Dr Luca Moretti

L’endocardite de Loeffler est une maladie endomyocardique associée aux lésions produites par les éosinophiles, dans laquelle inflammation et nécrose peuvent s’accompagner d’une thrombose intracavitaire puis d’une organisation fibreuse. L’atteinte concerne surtout l’endocarde ventriculaire et le myocarde adjacent, avec extension possible à l’appareil atrioventriculaire. Le terme historique d’endocardite n’indique pas une cause infectieuse et ne présuppose pas la présence de végétations valvulaires. Sa relation avec la myocardite éosinophilique nécessite elle aussi de la précision : cette dernière peut représenter le stade initial du processus, mais peut se présenter sans le phénotype thrombotique et restrictif classiquement décrit dans la maladie de Loeffler.

Le tableau peut se développer dans le contexte d’un syndrome hyperéosinophilique, d’une néoplasie myéloïde avec éosinophilie, d’une maladie à médiation immunitaire ou d’une réaction à des médicaments et à d’autres expositions. La dénomination cardiologique ne remplace donc pas le diagnostic étiologique. Une même morphologie finale peut résulter de processus susceptibles de traitements très différents, tandis qu’un patient présentant une éosinophilie peut avoir une cardiopathie indépendante. Pour attribuer les lésions aux éosinophiles, il faut intégrer l’évolution clinique, le laboratoire, l’imagerie et, éventuellement, l’analyse tissulaire, tout en évaluant les explications alternatives.

La maladie est rare et ne dispose pas d’une estimation d’incidence robuste et universellement applicable. Les séries de myocardite éosinophilique, les séries hématologiques et les séries de cardiomyopathie restrictive décrivent des populations différentes ; en outre, un traitement précoce peut empêcher l’apparition des lésions chroniques qui rendaient le tableau reconnaissable dans les descriptions historiques. La portée pronostique dépend de trois possibilités : détérioration aiguë de la fonction cardiaque, embolisation à partir de thrombus muraux et développement d’une restriction fibreuse permanente. Ces risques peuvent survenir séparément ou se superposer chez un même patient.

Étiologie, pathogenèse et physiopathologie

Les éosinophiles peuvent augmenter en raison d’une prolifération clonale de la lignée myéloïde ou en réponse à des stimuli externes au compartiment éosinophilique. Dans le premier cas, des anomalies moléculaires peuvent activer des signaux prolifératifs autonomes ; dans le second, des cytokines telles que l’interleukine 5 soutiennent la production, la survie et l’activation cellulaires. Les causes réactionnelles comprennent certaines infections parasitaires, des réactions médicamenteuses et des maladies immunitaires ; une population lymphocytaire aberrante peut à son tour produire des cytokines éosinophilopoïétiques. La constatation d’une éosinophilie doit donc ouvrir une démarche de classification, et non la clore par l’étiquette générique d’allergie.

Parmi les affections systémiques importantes figurent la granulomatose éosinophilique avec polyangéite et les réactions d’hypersensibilité médicamenteuse, notamment le DRESS. Dans la première, l’atteinte cardiaque peut survenir même en l’absence de positivité des ANCA ; dans la seconde, la chronologie de l’exposition, l’éruption cutanée et l’atteinte d’autres organes sont essentielles, mais la manifestation cardiaque peut ne pas coïncider dans le temps avec le maximum de l’éosinophilie. Les néoplasies myéloïdes avec fusions impliquant PDGFRA ou d’autres gènes nécessitent en revanche une évaluation hématologique spécifique. Le diagnostic de forme idiopathique n’est approprié qu’après une investigation adéquate et reste réévaluable dans le temps.

Les lésions dépendent surtout de l’activation et de la dégranulation éosinophilique. La protéine basique majeure, la protéine cationique éosinophilique et les produits de la peroxydase peuvent altérer les membranes cellulaires, les mitochondries et l’intégrité endothéliale. À la cytotoxicité directe s’ajoutent le recrutement d’autres cellules, le stress oxydatif et l’amplification de l’inflammation. Le nombre d’éosinophiles dans le sang ne quantifie pas ces processus : infiltration tissulaire, dégranulation et redistribution cellulaire peuvent entraîner des lésions importantes avec un nombre périphérique peu élevé, surtout après corticostéroïdes. Pour la même raison, une baisse rapide du nombre d’éosinophiles ne démontre pas la résolution immédiate des lésions cardiaques.

Dans la composante nécrotico-inflammatoire, l’infiltrat et les lésions des cardiomyocytes peuvent provoquer œdème, anomalies de conduction, instabilité électrique et dépression contractile. L’atteinte peut être focale ou étendue et, dans les formes fulminantes, compromettre rapidement les deux ventricules. L’absence d’épaississement endocardique macroscopique n’exclut pas cette phase. L’inflammation aiguë et les lésions microvasculaires peuvent également provoquer douleur thoracique et anomalies électrocardiographiques similaires aux anomalies ischémiques, ce qui impose de distinguer un syndrome coronarien d’une maladie inflammatoire et d’éventuelles embolies coronaires.

La thrombose murale se développe lorsque la surface endocardique lésée perd ses propriétés antithrombotiques. L’activation éosinophilique favorise les interactions avec les plaquettes et la coagulation ; la stase locale et les anomalies de la cinétique contribuent au processus, mais ne sont pas aussi indispensables que dans d’autres contextes de thrombose ventriculaire. Des thrombus apicaux ou pariétaux peuvent donc se former même sans réduction sévère de la fraction d’éjection. Leur surface et leur mobilité conditionnent la probabilité de détachement, tandis qu’une large adhérence à la paroi peut masquer leur nature thrombotique et simuler un simple épaississement endocardique.

L’organisation de la lésion entraîne une prolifération fibroblastique et un dépôt de matrice, avec incorporation possible du thrombus. La fibrose endomyocardique réduit progressivement la cavité utile et la distensibilité ; l’incorporation des cordages et des muscles papillaires entraîne rétraction et insuffisance mitrale ou tricuspide. Les phases nécrotique, thrombotique et fibreuse constituent donc un modèle pathogénétique, et non trois stades que chaque patient devrait traverser dans un ordre et selon un calendrier prévisibles. Une cicatrice mature peut coexister avec une inflammation résiduelle et un thrombus récent, ce qui rend inadéquat un choix thérapeutique fondé sur une seule catégorie temporelle.

Le ventricule fibrosé développe des pressions élevées pour de faibles augmentations de volume. La restriction limite le remplissage à l’effort et rend le débit dépendant d’un équilibre étroit entre précharge, fréquence et fonction atriale. La fraction d’éjection peut rester apparemment normale malgré un volume d’éjection systolique réduit, surtout dans une cavité partiellement oblitérée. La régurgitation atrioventriculaire aggrave la congestion et réduit la quantité de sang effectivement dirigée vers la circulation. Dans les formes droites, l’ascite et la congestion hépatique peuvent prédominer ; dans les formes gauches, l’augmentation des pressions pulmonaires peut transférer la charge au ventricule droit et entraîner une détérioration biventriculaire.

Manifestations cliniques

Le début aigu peut comporter douleur thoracique, dyspnée, palpitations, syncope et aggravation rapide de la tolérance à l’effort. Fièvre et asthénie peuvent accompagner le processus systémique sans en définir la cause. Dans les tableaux sévères, hypotension, oligurie, altération de l’état mental et hyperlactatémie indiquent une altération de la perfusion ; des arythmies ventriculaires ou des blocs avancés peuvent précéder une dilatation cardiaque marquée. L’association de lésions myocardiques et d’éosinophilie doit conduire à une évaluation rapide, mais son absence ne permet pas d’exclure une myocardite éosinophilique lorsque les autres éléments sont fortement évocateurs.

Le phénotype chronique est dominé par une insuffisance cardiaque restrictive. Dyspnée, orthopnée et diminution de la capacité fonctionnelle s’accompagnent de turgescence jugulaire, hépatomégalie, ascite ou œdèmes selon la distribution des lésions. Une congestion droite importante peut se développer sans réduction sévère de la fonction systolique gauche ; cette discordance apparente s’explique par le trouble du remplissage et la perte de volume ventriculaire, et non par un manque de fiabilité des symptômes. Les souffles de régurgitation, un rythme irrégulier et les signes d’hypoperfusion complètent l’évaluation, mais l’absence de souffle manifeste n’exclut pas une atteinte endomyocardique importante.

Les manifestations emboliques comprennent des déficits neurologiques focaux, une amaurose, une ischémie d’un membre et des douleurs abdominales ou du flanc liées à une atteinte viscérale. Des événements touchant plusieurs territoires peuvent constituer le premier signe d’une thrombose intracardiaque. En cas d’atteinte droite, une dyspnée brutale et une douleur thoracique imposent aussi de rechercher une embolie pulmonaire. L’anamnèse doit reconstituer les événements avant et après le début du traitement, car une récidive sous anticoagulation peut dépendre d’une exposition insuffisante, de la persistance de l’activité éosinophilique ou d’une source différente.

Les signes extracardiaques aident à reconnaître la maladie responsable. Asthme, rhinosinusite, polypose, purpura et neuropathie orientent vers un contexte vasculitique ; rash, œdème facial, fièvre et hépatite après l’introduction d’un nouveau médicament suggèrent une réaction systémique ; splénomégalie, cytopénies ou autres anomalies de la formule sanguine nécessitent une attention hématologique. Les symptômes cutanés et digestifs peuvent en revanche accompagner plusieurs syndromes hyperéosinophiliques sans les distinguer. L’histoire des voyages et séjours doit inclure les expositions anciennes, car certaines infestations peuvent persister et devenir particulièrement dangereuses lors de l’instauration d’une immunosuppression.

Il est également utile de reconstituer la chronologie des traitements : des corticostéroïdes prescrits pour l’asthme ou une dermatite peuvent avoir modifié le nombre d’éosinophiles et les constatations biopsiques ; des anticoagulants peuvent avoir réduit le thrombus sans corriger l’activité causale ; des diurétiques peuvent atténuer la congestion tout en laissant la restriction inchangée. L’évaluation clinique ne se limite donc pas à une photographie de l’hospitalisation. Des comptes rendus antérieurs, des hémogrammes historiques et les variations de la capacité fonctionnelle peuvent révéler un processus déjà présent et distinguer une nouvelle agression d’une séquelle cicatricielle stable.

Examens et diagnostic

Les examens initiaux comprennent ECG, monitorage du rythme dans les situations à risque, troponine, peptides natriurétiques, numération formule sanguine avec frottis, fonctions rénale et hépatique, électrolytes et marqueurs inflammatoires. Le nombre d’éosinophiles doit être exprimé en valeur absolue et interprété au regard des traitements antérieurs. La troponine signale une lésion myocardique, mais n’en identifie pas la cause ; une valeur normale n’exclut pas une fibrose ou une thrombose chronique. L’évaluation des anomalies coronaires suit la probabilité clinique et la présentation, car éosinophilie et maladie coronarienne peuvent coexister.

L’échocardiographie doit rechercher des thrombus apicaux, un épaississement endocardique, une oblitération de la cavité, les dimensions atriales, la fonction des deux ventricules et une atteinte mitrale ou tricuspide. Il est important de reconnaître un apex réellement déformé en évitant les incidences raccourcies ; le contraste peut améliorer la distinction entre sang, paroi et masse adhérente lorsque la bordure n’est pas définie. La description du thrombus inclut le siège, l’étendue, la mobilité et le rapport avec la paroi, tandis que celle de la valve doit préciser si la régurgitation résulte d’une rétraction sous-valvulaire ou d’un autre mécanisme. Un examen initial normal n’exclut pas une lésion inflammatoire précoce.

L’étude du remplissage intègre le Doppler transmitral et transtricuspide, les vitesses annulaires, les pressions pulmonaires estimées et les signes de congestion. La signification d’un profil restrictif dépend du rythme, de la fréquence et des conditions de charge ; la réponse au traitement et la comparaison avec les examens antérieurs aident à distinguer les composantes dynamiques des limitations structurelles. La mesure du débit antérograde est particulièrement utile lorsqu’une fraction d’éjection conservée paraît discordante avec un faible débit et des symptômes. En présence d’une régurgitation importante, les paramètres de remplissage doivent être interprétés en tenant compte du volume qui retourne dans l’oreillette.

L’IRM cardiaque caractérise la distribution des lésions et la composition des lésions intracavitaires. L’œdème et les anomalies des paramètres T1 et T2 étayent un processus inflammatoire dans le contexte approprié ; le rehaussement tardif peut montrer une atteinte sous-endocardique s’étendant au-delà des territoires coronaires. Le thrombus est généralement avasculaire et peut apparaître comme une couche distincte de la fibrose adjacente. L’interprétation combine les séquences et les temps d’acquisition, car un thrombus organisé n’a pas nécessairement le même signal qu’un thrombus récent. Le compte rendu doit également décrire quelle part de la perte de volume cavitaire dépend du matériel thrombotique et quelle part dépend du tissu organisé : la régression du premier peut restituer du volume, tandis que le second peut maintenir la restriction. Un thrombus laminaire peu mobile n’est pas équivalent à une composante saillante ou mobile, et la comparaison entre acquisitions doit permettre de reconnaître ces rapports. Le siège et la distribution sont des constatations directement documentables ; l’attribution à l’éosinophilie reste en revanche le résultat de l’intégration avec la clinique, le laboratoire et, lorsqu’elle est disponible, l’histologie.

Les critères CMR de myocardite augmentent la solidité du diagnostic d’inflammation en présence d’indicateurs concordants fondés sur T1 et T2, mais ne remplacent pas la caractérisation histologique dans les situations où celle-ci modifie le traitement. L’absence d’œdème doit également être interprétée au regard du moment de l’examen et des médicaments déjà reçus. Une cicatrice avec rehaussement tardif persistant peut représenter une lésion résiduelle ; intensifier l’immunosuppression uniquement parce que le rehaussement ne disparaît pas risque de confondre activité et conséquence anatomique. L’évaluation sériée doit donc intégrer symptômes, biomarqueurs, fonction et constatations tissulaires.

La biopsie endomyocardique revêt une importance particulière dans les présentations fulminantes, en cas de détérioration rapide, d’arythmies ventriculaires ou de troubles avancés de la conduction, lorsque distinguer une myocardite éosinophilique, à cellules géantes ou d’autres formes modifie une décision urgente. L’examen peut montrer un infiltrat éosinophilique, une dégranulation, une nécrose et une fibrose, mais l’échantillonnage est limité et une distribution focale peut produire des faux négatifs. L’imagerie et le contexte clinique contribuent au choix du site ; les thrombus et l’anatomie modifient le risque. Il n’est pas nécessaire d’exposer tout patient ayant une lésion chronique typique à une procédure invasive si le résultat ne modifie pas la prise en charge.

Parallèlement, la cause de l’éosinophilie est recherchée. L’anamnèse médicamenteuse, l’étude des expositions, l’évaluation immunologique et les examens hématologiques sont sélectionnés selon la probabilité clinique. La mise en évidence de FIP1L1::PDGFRA est particulièrement importante pour le choix thérapeutique ; l’anomalie peut être cryptique et ne pas être reconnue par le seul caryotype conventionnel. D’autres fusions et anomalies nécessitent des méthodes dédiées et une évaluation spécialisée. Vitamine B12, tryptase, morphologie du frottis, splénomégalie et anomalies des autres lignées peuvent orienter vers une cause myéloïde, mais aucun de ces indices ne remplace la démonstration diagnostique.

La recherche de causes secondaires doit précéder l’étiquette idiopathique. En cas de suspicion de granulomatose éosinophilique avec polyangéite, la négativité des ANCA n’exclut pas la maladie et doit être interprétée avec le phénotype clinique. L’étude parasitologique dépend de l’exposition et du micro-organisme suspecté ; un examen de selles négatif isolé ne résout pas toutes les possibilités. L’évaluation de Strongyloides est particulièrement importante avant l’administration de corticostéroïdes chez les sujets exposés, avec une stratégie tenant compte de l’urgence cardiaque. Si le diagnostic systémique reste incertain, il est plus correct de décrire le degré de probabilité de l’attribution éosinophilique que de transformer une association temporelle en preuve définitive.

Le diagnostic différentiel comprend la thrombose apicale post-infarctus, les cardiomyopathies dilatées avec stase, l’hypertrophie apicale, la fibrose endomyocardique des zones endémiques et d’autres myocardites. La distribution de la cicatrice et les antécédents coronariens aident à distinguer ischémie et lésion éosinophilique ; une masse valvulaire associée à une fièvre ou à une bactériémie nécessite en revanche le bilan d’une endocardite infectieuse. Il n’existe pas d’ensemble universel de seules constatations échocardiographiques certifiant la maladie de Loeffler. La conclusion diagnostique doit préciser le phénotype cardiaque, l’activité présumée, la cause documentée ou suspectée et la présence de thrombose, car ce sont ces éléments qui guident le traitement.

Traitement et pronostic

Dans la maladie aiguë avec atteinte hémodynamique, le premier objectif est d’interrompre les lésions et de soutenir la circulation. Monitorage intensif, traitement des arythmies et prise en charge du choc peuvent nécessiter un centre capable de réaliser une biopsie et une assistance mécanique. Les prélèvements diagnostiques utiles doivent être obtenus rapidement, mais l’achèvement de l’ensemble du bilan étiologique ne doit pas retarder un traitement salvateur. L’assistance temporaire a un sens comme pont vers la réponse au traitement causal ou vers une décision ultérieure, car une partie de la dysfonction inflammatoire peut être réversible.

Les glucocorticoïdes constituent un traitement central dans de nombreuses formes de lésions éosinophiliques actives, avec une intensité proportionnée à la gravité puis une diminution guidée par la réponse. Ils ne constituent toutefois pas une solution étiologique universelle : le médicament responsable doit être arrêté dans les réactions d’hypersensibilité, une cause infectieuse pertinente doit être traitée et le schéma spécifique doit être instauré dans les vascularites. Chez les patients ayant pu être exposés à Strongyloides, la prévention ou le traitement de l’hyperinfestation doivent être coordonnés avec l’instauration urgente de l’immunosuppression. La réponse est évaluée au niveau cardiaque et dans les autres organes, et pas uniquement sur le nombre d’éosinophiles.

Lorsqu’une fusion sensible est documentée, l’imatinib peut contrôler le processus clonal avec une efficacité très différente de celle d’un traitement non spécifique. Le choix et le monitorage relèvent de la filière hématologique et tiennent compte de la cible moléculaire ; toutes les néoplasies avec éosinophilie ne partagent pas la même sensibilité. Chez les patients présentant une atteinte cardiaque, le début du traitement nécessite une surveillance rapprochée et peut être accompagné de corticostéroïdes selon le contexte spécialisé. Une réponse hématologique rapide n’élimine pas la nécessité de suivre les thrombus, les valves et le remplissage, qui peuvent s’améliorer plus lentement ou rester altérés.

Dans les syndromes hyperéosinophiliques appropriés, le mépolizumab peut réduire les poussées et les besoins en corticostéroïdes dans le cadre d’une stratégie de contrôle systémique. Les données obtenues chez des patients sélectionnés présentant une maladie chronique ne démontrent pas que le médicament remplace le traitement urgent d’une myocardite fulminante, ni qu’il fasse régresser une cicatrice endocardique mature. D’autres traitements immunomodulateurs ou cytoréducteurs sont choisis selon le sous-type, la réponse et la toxicité. La décision doit donc partir du diagnostic causal, en évitant de prescrire le même schéma à tout patient ayant le phénotype cardiaque de Loeffler.

Un thrombus intracardiaque documenté nécessite une évaluation en vue d’une anticoagulation thérapeutique, intégrée au contrôle de l’activité éosinophilique. Le siège, la mobilité, les antécédents d’embolies, la fonction rénale, le risque hémorragique et les procédures prévues orientent le médicament et la stratégie initiale. Chez le patient instable ou proche d’une procédure, la possibilité de moduler et d’interrompre rapidement l’effet peut favoriser initialement l’héparine non fractionnée ; pour la poursuite, on tient également compte de la possibilité d’un monitorage fiable et de la présence d’autres indications, comme une prothèse mécanique. Les données comparatives spécifiques à cette maladie sont limitées : une expérience favorable avec un anticoagulant dans d’autres formes de thrombose ventriculaire ne démontre pas la même efficacité dans un endocarde encore exposé aux lésions éosinophiliques.
La durée est réévaluée selon la résolution du thrombus, la persistance de la surface pathologique et l’activité de la cause ; la seule normalisation de l’hémogramme n’est pas un critère suffisant pour interrompre la protection.

La prise en charge de l’insuffisance cardiaque dépend du phénotype. Dans la dysfonction systolique, les traitements appropriés et tolérés sont envisagés, tandis que dans la restriction fibreuse la décongestion nécessite une attention particulière à la réduction de la précharge. Pression artérielle, perfusion, fonction rénale et électrolytes aident à distinguer une diurèse utile d’une soustraction excessive de volume. Le contrôle de la fréquence et du rythme doit préserver le remplissage sans réduire un débit déjà limité ; de nouveaux troubles de conduction ou des arythmies ventriculaires imposent en outre de réévaluer l’activité myocardique et la nécessité d’une protection spécifique.

La chirurgie endomyocardique est discutée lorsque l’oblitération cavitaire et une régurgitation sévère provoquent des symptômes importants malgré une prise en charge médicale appropriée. Endocardiectomie et réparation ou remplacement valvulaire doivent être planifiés conjointement, en tenant compte de l’étendue de la fibrose, de la quantité de myocarde résiduel, de l’atteinte biventriculaire et des lésions d’organe. Opérer un substrat encore actif peut laisser persister un risque de récidive et de thrombose ; à l’inverse, attendre une régression pharmacologique d’une déformation désormais fixe peut faire perdre une possibilité de correction. Dans les situations terminales, la transplantation nécessite également une évaluation de la possibilité de contrôler la maladie systémique.

Le suivi distingue rémission biologique et récupération cardiaque. Le nombre d’éosinophiles et les marqueurs moléculaires suivent le processus systémique ; la troponine et l’imagerie contribuent à évaluer le cœur ; les symptômes, le débit, la régurgitation et la congestion décrivent le résultat fonctionnel. Une cicatrice persistante peut rester cliniquement importante malgré le contrôle de la cause. Inversement, une aggravation après une période de stabilité peut dépendre d’une récidive inflammatoire, d’un nouveau thrombus, d’une arythmie ou d’une progression mécanique, avec des implications thérapeutiques différentes. Le pronostic est meilleur lorsque le processus est reconnu avant que thrombose organisée et fibrose aient modifié irréversiblement l’anatomie.

Complications

Les embolies systémiques peuvent provoquer un AVC, une ischémie mésentérique, des infarctus rénaux ou spléniques et une ischémie aiguë d’un membre. La gravité dépend du territoire, de la durée de l’occlusion et de la possibilité de reperfusion, et pas seulement de la taille du thrombus résiduel observé dans le cœur. Après un AVC, l’étendue de l’infarctus et la composante hémorragique influencent le calendrier de l’anticoagulation et des procédures cardiaques. L’évaluation doit aussi distinguer une embolie d’une thrombose locale, car les syndromes éosinophiliques peuvent altérer la coagulation en dehors des cavités cardiaques.

La progression vers une restriction irréversible entraîne une congestion persistante et une réduction de la réserve de débit. Insuffisance mitrale ou tricuspide, hypertension pulmonaire et dysfonction du ventricule opposé peuvent créer un cercle d’aggravation hémodynamique, auquel s’ajoutent insuffisance rénale, hépatopathie congestive et malnutrition. Ces conséquences ne sont pas nécessairement le signe d’une activité éosinophilique persistante : elles peuvent résulter de lésions déjà constituées et nécessiter une stratégie mécanique ou d’assistance avancée, plutôt qu’une simple augmentation de l’immunosuppression.

Les arythmies ventriculaires et les blocs peuvent compliquer les lésions aiguës ; à long terme, la cicatrice peut maintenir un substrat arythmogène même après le contrôle de l’inflammation. La fibrillation atriale ajoute la perte de la contribution atriale, une possible instabilité hémodynamique et un risque thromboembolique. L’évaluation du risque doit être actualisée après la phase aiguë, car la récupération fonctionnelle et la persistance d’événements électriques ne suivent pas nécessairement la même évolution.

Le traitement expose à des saignements, des infections, une toxicité métabolique et des lésions spécifiques liées aux médicaments utilisés. Une récidive pendant la réduction des corticostéroïdes doit être distinguée d’une infection intercurrente et d’une insuffisance cardiaque sur cicatrice ; de même, une hémorragie n’élimine pas automatiquement la nécessité d’une prévention embolique, mais impose une nouvelle évaluation de la balance clinique. Après chirurgie, une thrombogenicité, une dysfonction valvulaire ou une restriction résiduelle peuvent persister. La continuité entre cardiologie, hématologie et la spécialité responsable de la cause fait donc partie de la prise en charge des complications, surtout lors des transitions entre hospitalisation, traitement causal et surveillance à long terme.