Sindrome TEMPI
(Telangiectasias, Erythrocytosis with elevated Erythropoietin, Monoclonal gammopathy, Perinephric fluid collections, Intrapulmonary shunting)

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

La sindrome TEMPI è una discrasia plasmacellulare ultra-rara identificata e descritta solo negli ultimi anni, caratterizzata da un’associazione peculiare di teleangectasie cutanee, eritrocitosi con livelli elevati di eritropoietina, gammopatia monoclonale, raccolte perirenali e shunt intrapolmonari.

Il nome stesso deriva dall’acronimo inglese che sintetizza queste manifestazioni cliniche: Telangiectasias, Erythrocytosis with elevated erythropoietin, Monoclonal gammopathy, Perinephric fluid collections, Intrapulmonary shunting.

Si tratta di una sindrome eccezionalmente rara: a oggi sono state descritte poche decine di casi in letteratura internazionale, con una distribuzione che non mostra predilezione geografica, di sesso o di età, anche se la maggior parte dei pazienti diagnosticati sono adulti tra la quarta e la sesta decade.

La TEMPI si distingue da tutte le altre discrasie plasmacellulari per l’associazione tra il clone plasmacellulare, la disregolazione eritropoietinica e le alterazioni vascolari, i cui rapporti causali non sono ancora definiti, con una sintomatologia multisistemica spesso subdola e progressiva.

La rarità della patologia, la mancanza di criteri diagnostici condivisi e la sovrapposizione clinica con altre malattie ematologiche o vascolari ne fanno una delle sfide diagnostiche più impegnative della medicina moderna, ma la crescente attenzione della comunità scientifica e la pubblicazione di nuove casistiche stanno permettendo una migliore comprensione dei meccanismi patogenetici e delle strategie terapeutiche.

Il decorso clinico è molto variabile: alcuni pazienti possono rimanere stabili per anni, mentre altri sviluppano progressivamente complicanze potenzialmente gravi, in particolare a carico dell’apparato respiratorio e renale.

Eziologia, patogenesi e fisiopatologia

La sindrome TEMPI rappresenta un modello unico tra le discrasie plasmacellulari rare per l’estrema complessità e originalità dei suoi meccanismi patogenetici. La componente monoclonale è spesso IgG, ma sono descritti anche altri isotipi, inclusa IgM; il carico clonale è generalmente basso.

A differenza di altre discrasie plasmacellulari, nella TEMPI la massa neoplastica è modesta e non si riscontrano infiltrati midollari massivi né segni classici di mieloma multiplo. Non sono stati finora identificati fattori di rischio ambientali, genetici o infettivi specifici: i casi descritti in letteratura sono apparentemente sporadici e senza storia familiare. La sindrome può colpire sia uomini che donne, prevalentemente adulti di mezza età, senza predilezioni particolari.

Dal punto di vista patogenetico, la produzione di eritropoietina (EPO) rappresenta uno dei cardini della fisiopatologia: i pazienti presentano tipicamente eritrocitosi (aumento della massa eritrocitaria) associata a livelli insolitamente elevati di EPO, dopo esclusione delle comuni cause secondarie di eritrocitosi; l’aumento dell’EPO può precedere lo sviluppo degli shunt e dell’ipossiemia.
Il meccanismo dell’aumento di EPO non è definito. Sono state proposte ipotesi paracrine e citochiniche, ma non è dimostrato che mediatori prodotti dal clone causino la neoangiogenesi, la vasodilatazione o l’ipereritropoietinemia.

Un tratto caratteristico della TEMPI è rappresentato dalla presenza di teleangectasie cutanee, generalmente distribuite al tronco e agli arti superiori. Il meccanismo microvascolare non è definito; le lesioni sono spesso asintomatiche e solo raramente possono sanguinare.

La comparsa di raccolte perirenali è un altro elemento distintivo: queste raccolte, generalmente a contenuto sieroso e senza segni di infezione, si localizzano nello spazio perirenale e possono essere monolaterali o bilaterali. L’origine esatta di queste raccolte non è stata definitivamente chiarita, ma si ritiene che la disregolazione della permeabilità vascolare, mediata da fattori angiogenici e alterazioni endoteliali, giochi un ruolo fondamentale. Non è raro che tali raccolte siano scoperte incidentalmente durante indagini di imaging eseguite per altre ragioni.

Infine, uno degli aspetti più enigmatici e clinicamente rilevanti della TEMPI è la presenza di shunt intrapolmonari, documentati mediante tecniche di imaging funzionale o ecocardiografia con contrasto. Questi shunt determinano una compromissione della normale ossigenazione ematica e possono portare, nei casi più avanzati, a quadri di ipossiemia progressiva e dispnea, in assenza di alterazioni strutturali evidenti a livello polmonare.
La fisiopatologia degli shunt intrapolmonari sembra collegata alla combinazione di neoangiogenesi aberrante, alterazioni della struttura dei capillari polmonari e disfunzione dell’endotelio vascolare, probabilmente favorita da citochine secrete dal clone plasmacellulare.

Complessivamente, la TEMPI si configura come una sindrome in cui una discrasia plasmacellulare apparentemente indolente è in grado di indurre profonde alterazioni del metabolismo eritropoietinico, della regolazione vascolare e della permeabilità capillare, dando origine a una sintomatologia multisistemica unica e riconoscibile solo se si mantiene un elevato indice di sospetto clinico.

Manifestazioni cliniche

Il quadro clinico della sindrome TEMPI si distingue per la presenza di una costellazione di sintomi e segni peculiari, la cui associazione consente di riconoscere la malattia nella sua unicità rispetto ad altre discrasie plasmacellulari. La progressione è generalmente lenta, ma l’eterogeneità delle manifestazioni può rendere difficile la diagnosi nelle fasi iniziali.

Uno dei segni più costanti e precoci è rappresentato dalle teleangectasie cutanee. Si tratta di piccole dilatazioni dei vasi capillari superficiali, generalmente localizzate al tronco, al collo e agli arti superiori, che appaiono come macchie rosse o violacee a margini netti, facilmente visibili all’esame obiettivo. Le teleangectasie possono essere asintomatiche oppure associate a una lieve tendenza al sanguinamento cutaneo, soprattutto in caso di traumi minimi.

Un’altra manifestazione centrale è l’eritrocitosi persistente, rilevata tramite emocromo, associata a livelli elevati di eritropoietina sierica. Nella TEMPI devono essere escluse le comuni cause secondarie di eritrocitosi; l’ipossiemia può comparire con lo sviluppo degli shunt intrapolmonari e non spiega necessariamente l’aumento iniziale dell’EPO. L’eritrocitosi può essere accompagnata da segni clinici di iperviscosità, quali cefalea, vertigini, disturbi visivi e, in rari casi, trombosi venose o arteriose.

La gammopatia monoclonale è di solito di tipo IgG, talvolta con catene leggere lambda o kappa associate. Spesso il titolo della componente monoclonale è basso e l’alterazione viene scoperta solo con metodiche di immunofissazione sierica o urinaria particolarmente sensibili. In generale, non si osservano i segni classici di mieloma multiplo (lesioni litiche, ipercalcemia, insufficienza renale), e la massa plasmacellulare midollare resta modesta.

Le raccolte perirenali rappresentano una peculiarità distintiva: si manifestano come raccolte fluide localizzate negli spazi perirenali, rilevabili all’ecografia o alla TC addominale. Queste raccolte sono di solito asintomatiche, ma nei casi più voluminosi possono causare sensazione di peso lombare, dolore sordo o segni di compressione sugli organi vicini. Non si associano, nella maggioranza dei casi, a segni di infezione o flogosi.

Infine, la presenza di shunt intrapolmonari costituisce la principale causa di morbilità nella sindrome TEMPI. Questi shunt si manifestano clinicamente con dispnea, ridotta tolleranza allo sforzo e, nei casi più avanzati, con ipossiemia documentata da emogasanalisi. L’esame obiettivo polmonare è spesso normale, ma l’ossigenazione arteriosa è compromessa a causa della presenza di circuiti vascolari anomali che permettono il passaggio di sangue non ossigenato nella circolazione sistemica. Gli shunt possono essere evidenziati mediante ecocardiografia con contrasto o scintigrafia polmonare.

Altri sintomi riportati in letteratura, ma meno costanti, comprendono ipertensione lieve, fenomeni vascolari periferici atipici e, in casi isolati, segni di sovraccarico di volume o disfunzione renale secondaria alla compressione da parte delle raccolte perirenali.
Nel complesso, la sindrome TEMPI si presenta con un quadro clinico suggestivo ma non patognomonico, che richiede un’attenta valutazione della storia clinica e una ricerca attiva delle manifestazioni chiave per giungere a una diagnosi tempestiva.

Accertamenti e diagnosi

La diagnosi della sindrome TEMPI richiede la correlazione di dati clinici, laboratoristici e strumentali. Le manifestazioni non compaiono necessariamente tutte nello stesso momento: teleangectasie, eritrocitosi con eritropoietina elevata e gammopatia monoclonale sono considerate caratteristiche maggiori, mentre raccolte perirenali e shunt intrapolmonari possono emergere più tardivamente. Il sospetto deve essere elevato nell’adulto con eritrocitosi inspiegata, eritropoietina marcatamente aumentata e componente monoclonale.

Gli esami di laboratorio rivestono un ruolo chiave nella fase iniziale. L’emocromo documenta l’eritrocitosi; nei casi marcati possono comparire sintomi correlati all’aumento della viscosità ematica. Il dosaggio sierico di eritropoietina rivela valori nettamente superiori alla norma, in assenza delle comuni cause secondarie di eritrocitosi.
La gammopatia monoclonale viene identificata tramite immunofissazione sierica e urinaria, mentre la componente M è spesso quantitativamente modesta e può sfuggire alle tecniche di elettroforesi standard. Il profilo biochimico di routine (funzionalità epatica, renale, elettroliti) è generalmente conservato, salvo alterazioni secondarie in fase avanzata.

Le indagini strumentali sono indispensabili per confermare la presenza delle manifestazioni chiave della sindrome. L’ecografia addominale e la TAC (o RM) mettono in evidenza le raccolte perirenali, che appaiono come raccolte fluide senza segni di infezione o organizzazione solida.
L’ecocardiografia con contrasto salino consente di documentare lo shunt intrapolmonare attraverso il passaggio ritardato di microbolle nel circolo sinistro; un passaggio molto precoce suggerisce invece uno shunt intracardiaco. L’emogasanalisi arteriosa documenta un grado variabile di ipossiemia, spesso sproporzionato rispetto ai reperti radiologici polmonari.

La biopsia midollare consente di caratterizzare il clone plasmacellulare. Il campionamento delle raccolte perirenali non conferma il clone midollare ed è riservato a casi selezionati quando occorre escludere diagnosi alternative.

Un elemento diagnostico importante, sebbene non esclusivo, è l’esclusione di altre cause di eritrocitosi (policitemia vera, malattie respiratorie croniche, cardiopatie congenite, neoplasie renali), raccolte perirenali (traumi, infezioni, patologie infiltrative) e alterazioni vascolari o polmonari primitive.

Le caratteristiche diagnostiche proposte comprendono:

• criteri maggiori: teleangectasie, eritrocitosi con eritropoietina elevata e gammopatia monoclonale;
• criteri minori: raccolte perirenali e shunt intrapolmonari;
• esclusione delle principali cause alternative di eritrocitosi, ipereritropoietinemia, gammopatia e shunt vascolare.

Non esiste ancora un sistema diagnostico universalmente validato con soglie rigide. L’assenza iniziale di uno dei criteri minori non esclude la sindrome, soprattutto nelle fasi precoci, e richiede follow-up clinico e strumentale multidisciplinare.

Trattamento e prognosi

La sindrome TEMPI, pur essendo una patologia recentemente descritta e con casistica ancora estremamente limitata, ha visto emergere negli ultimi anni alcune strategie terapeutiche condivise, basate sull’analogia con le altre discrasie plasmacellulari e sulle risposte osservate nei casi riportati in letteratura.

L’obiettivo primario del trattamento è il controllo della proliferazione del clone plasmacellulare monoclonale, poiché l’associazione e la risposta alle terapie dirette al clone ne sostengono un ruolo patogenetico, pur in assenza di un meccanismo definito. Non esiste una strategia di osservazione validata come standard: la letteratura disponibile considera la terapia diretta al clone plasmacellulare il cardine del trattamento, con intensità e tempistica individualizzate in funzione della gravità clinica e delle comorbidità.

Il trattamento sistemico anti-plasmacellulare è pertanto la strategia centrale, in particolare in presenza di sintomi respiratori, progressione delle raccolte perirenali, eritrocitosi clinicamente rilevante o rischio di complicanze trombotiche.

I regimi più frequentemente utilizzati sono quelli impiegati anche per il mieloma multiplo, in particolare:

• Daratumumab, oppure regimi con lenalidomide e desametasone, talora in associazione a bortezomib, in base al caso clinico;
  
• Schemi immunomodulanti o con inibitori del proteasoma adattati alle condizioni generali del paziente.

L’impiego della chemioterapia ad alte dosi con autotrapianto di cellule staminali è stato descritto in alcuni casi selezionati, con remissione delle manifestazioni principali e miglioramento degli shunt intrapolmonari e dell’eritrocitosi.
La risposta al trattamento plasmacellulare si accompagna spesso a una progressiva riduzione dell’eritrocitosi, alla regressione delle teleangectasie e, in molti casi, alla diminuzione delle raccolte perirenali e al miglioramento della funzione respiratoria.

Il trattamento sintomatico riveste un ruolo cruciale nella gestione quotidiana della malattia: il monitoraggio e la correzione dell’ipossiemia, la valutazione individuale del rischio trombotico e l’impiego di misure antitrombotiche solo quando clinicamente indicate, la gestione delle raccolte perirenali con punture evacuative nei casi di sintomatologia compressiva, e il trattamento delle teleangectasie cutanee in caso di sanguinamento.
Nel caso di raccolte perirenali particolarmente voluminose o sintomatiche, si può ricorrere a drenaggi percutanei temporanei o, raramente, a interventi chirurgici, sempre con attenzione al rischio di recidiva.

La prognosi della sindrome TEMPI è fortemente variabile e dipende da diversi fattori: la precocità della diagnosi, la rapidità di inizio del trattamento, la risposta alla terapia del clone plasmacellulare e il controllo delle complicanze sistemiche. In molti casi, la remissione delle manifestazioni principali può essere mantenuta a lungo termine con terapie sistemiche; tuttavia, la presenza di shunt intrapolmonari avanzati o di complicanze respiratorie severe può peggiorare in modo significativo l’outcome.
La rarità della sindrome e la relativa brevità del follow-up disponibile rendono difficile la definizione di una sopravvivenza media; tuttavia, nei casi trattati efficacemente, la qualità di vita può essere molto buona, mentre nei pazienti con progressione non controllata della malattia esiste un rischio concreto di insufficienza respiratoria, trombosi e complicanze secondarie.

La crescente conoscenza della fisiopatologia della TEMPI e il consolidamento delle strategie terapeutiche anti-plasmacellulari rappresentano la prospettiva più promettente per il futuro, aprendo la strada a terapie sempre più personalizzate e mirate.

Complicanze

La sindrome TEMPI, per la complessità delle sue manifestazioni e l’associazione tra clone plasmacellulare, disregolazione vascolare ed eritrocitosi, può essere gravata da numerose complicanze, alcune delle quali rappresentano le principali cause di morbilità e mortalità nei pazienti affetti.

Una delle complicanze più frequenti e temute è rappresentata dall’ipossiemia cronica legata agli shunt intrapolmonari. La presenza di circuiti vascolari anomali a livello polmonare riduce in modo significativo l’ossigenazione ematica, causando dispnea ingravescente, astenia, ridotta tolleranza allo sforzo e, nei casi più avanzati, insufficienza respiratoria cronica. Nei pazienti non trattati o refrattari alla terapia, questa condizione può evolvere verso la necessità di ossigenoterapia a lungo termine o insufficienza respiratoria acuta in caso di ulteriori eventi stressanti.

Le raccolte perirenali, pur essendo spesso asintomatiche, possono aumentare di volume fino a comprimere le strutture renali e addominali adiacenti, causando dolore lombare, riduzione della funzione renale per effetto massa e, in rari casi, complicanze compressive o emorragiche.

L’eritrocitosi persistente espone i pazienti a un rischio aumentato di trombosi venosa e arteriosa, incluse trombosi profonde degli arti inferiori, embolie polmonari, ictus ischemici e, più raramente, infarti miocardici. L’aumentata viscosità ematica, la stasi e la disfunzione endoteliale contribuiscono a creare un terreno favorevole agli eventi trombotici, particolarmente in presenza di altri fattori di rischio o immobilizzazione prolungata.

Le teleangectasie cutanee possono, in casi rari, essere sede di sanguinamenti spontanei o prolungati in seguito a traumi, specie nei pazienti con alterazioni della coagulazione o in terapia anticoagulante.

Nel decorso della sindrome TEMPI sono state descritte anche complicanze infettive (legate a punture evacuative delle raccolte perirenali o a immunosoppressione indotta dalla terapia) e, in casi isolati, compromissione renale da effetto massa.

Infine, l’impatto psicologico della malattia, la cronicità dei sintomi respiratori e il rischio di disabilità secondaria alla progressione delle complicanze rappresentano un ulteriore fattore di vulnerabilità, spesso sottovalutato ma di grande rilevanza per la qualità di vita complessiva.
Il riconoscimento tempestivo delle complicanze, l’adozione di strategie preventive (prevenzione antitrombotica individualizzata secondo il rischio, monitoraggio dell’ossigenazione, sorveglianza delle raccolte perirenali) e la gestione multidisciplinare del paziente sono elementi fondamentali per ottimizzare la prognosi nella sindrome TEMPI.

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