Malattia di Castleman multicentrica idiopatica
e sindrome TAFRO

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

La malattia di Castleman comprende un gruppo eterogeneo di disordini linfoproliferativi definiti da peculiari alterazioni istopatologiche linfonodali. La forma multicentrica idiopatica, indicata come iMCD, interessa più stazioni linfonodali, non è associata a HHV-8 e determina un quadro infiammatorio sistemico di intensità variabile. Non è una neoplasia plasmacellulare monoclonale: l’incremento delle plasmacellule e delle immunoglobuline è in genere policlonale. La dimostrazione di una componente monoclonale significativa richiede pertanto la ricerca di diagnosi alternative o concomitanti, tra cui sindrome POEMS, linfoma e neoplasie plasmacellulari.

Il termine TAFRO descrive un fenotipo clinico caratterizzato da trombocitopenia, anasarca, febbre o marcata infiammazione, fibrosi reticolinica midollare o megacariocitosi, disfunzione renale e organomegalia generalmente modesta. Questo fenotipo può presentarsi nell’ambito della iMCD, con decorso spesso più rapido e grave.

Eziologia, patogenesi e fisiopatologia

L’eziologia della iMCD rimane sconosciuta dopo l’esclusione delle forme associate a HHV-8 e delle condizioni che ne imitano il quadro. La patogenesi è dominata da una disregolazione citochinica, nella quale l’interleuchina-6 svolge un ruolo centrale ma non esclusivo. L’eccesso di IL-6 stimola la sintesi epatica delle proteine di fase acuta, favorisce anemia infiammatoria, ipoalbuminemia, trombocitosi e ipergammaglobulinemia policlonale e contribuisce alla sintomatologia costituzionale. VEGF e altri mediatori aumentano la permeabilità vascolare e possono concorrere alla comparsa di edemi, ascite e versamenti.

Nel fenotipo TAFRO prevalgono trombocitopenia, anasarca, disfunzione renale e un quadro infiammatorio acuto. Le immunoglobuline sono spesso normali o solo lievemente aumentate, elemento che distingue questo fenotipo dalla forma iMCD non TAFRO, più frequentemente associata a ipergammaglobulinemia policlonale.

Manifestazioni cliniche

La iMCD può manifestarsi con linfadenopatia multicentrica, febbre, sudorazioni notturne, astenia, calo ponderale, epatosplenomegalia, edemi e versamenti sierosi. Gli esami mostrano comunemente aumento di PCR e VES, anemia, ipoalbuminemia, alterazioni delle piastrine, proteinuria e compromissione della funzione renale. Nelle forme non TAFRO sono frequenti trombocitosi e ipergammaglobulinemia policlonale.

Il fenotipo TAFRO presenta tipicamente esordio subacuto o acuto con trombocitopenia, anasarca, febbre, insufficienza renale e organomegalia di grado contenuto. Il midollo osseo può mostrare megacariocitosi e fibrosi reticolinica. Nei casi severi il quadro può evolvere verso ipotensione, insufficienza respiratoria e insufficienza multiorgano.

Accertamenti e diagnosi

La diagnosi richiede una valutazione multidisciplinare e una biopsia escissionale linfonodale, perché l’agoaspirato o una biopsia limitata possono non consentire una corretta valutazione dell’architettura. Gli esami comprendono emocromo, PCR, VES, albumina, funzionalità epatica e renale, elettroforesi e immunofissazione, dosaggio delle immunoglobuline, esame urine e imaging total body. Devono essere ricercati HHV-8 e HIV ed escluse infezioni, malattie autoimmuni, linfomi, neoplasie plasmacellulari e altre cause di linfoadenopatia sistemica.

I criteri diagnostici internazionali per iMCD richiedono:

• entrambi i criteri maggiori: alterazioni istopatologiche linfonodali compatibili e linfonodi aumentati di volume, con diametro dell’asse corto di almeno 1 cm, in almeno due stazioni linfonodali;
• almeno due criteri minori, con almeno un criterio di laboratorio, tra aumento di PCR o VES, anemia, alterazioni piastriniche, ipoalbuminemia, disfunzione renale o proteinuria, ipergammaglobulinemia policlonale, sintomi costituzionali, epatosplenomegalia, ritenzione di liquidi, lesioni cutanee o pneumopatia interstiziale;
• esclusione delle condizioni infettive, autoimmuni e neoplastiche che possono riprodurre il quadro clinico e istologico.

La sindrome TAFRO deve essere classificata distinguendo i casi con istologia compatibile con iMCD dalle forme TAFRO senza conferma linfonodale, che richiedono particolare cautela diagnostica.

Trattamento e prognosi

Il trattamento di prima linea della iMCD è generalmente il siltuximab, anticorpo diretto contro IL-6, associato o meno a corticosteroidi secondo la gravità clinica. Il tocilizumab, diretto contro il recettore dell’IL-6, costituisce un’alternativa quando siltuximab non è disponibile. Le forme severe richiedono terapia tempestiva, monitoraggio intensivo e supporto d’organo; nei pazienti refrattari possono essere considerate, in centri esperti, strategie comprendenti rituximab, immunosoppressori o chemioterapia.

La prognosi è variabile. Una risposta precoce alla terapia anti-IL-6 è associata a un migliore controllo della malattia, mentre trombocitopenia marcata, anasarca, insufficienza renale e mancata risposta iniziale identificano quadri a maggiore rischio.

Complicanze

Le principali complicanze comprendono insufficienza renale, anasarca, ascite, versamenti pleurici o pericardici, citopenie, eventi trombotici o emorragici, infezioni correlate alla malattia o alle terapie e insufficienza multiorgano nelle forme più severe. L’infiammazione persistente può raramente favorire amiloidosi AA. Il rischio di neoplasie ematologiche deve essere valutato senza attribuire automaticamente alla iMCD una trasformazione clonale plasmacellulare.

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