La malattia di Castleman comprende un gruppo eterogeneo di disordini linfoproliferativi definiti da peculiari alterazioni istopatologiche linfonodali. La forma multicentrica idiopatica, indicata come iMCD, interessa più stazioni linfonodali, non è associata a HHV-8 e determina un quadro infiammatorio sistemico di intensità variabile. Non è una neoplasia plasmacellulare monoclonale: l’incremento delle plasmacellule e delle immunoglobuline è in genere policlonale. La dimostrazione di una componente monoclonale significativa richiede pertanto la ricerca di diagnosi alternative o concomitanti, tra cui sindrome POEMS, linfoma e neoplasie plasmacellulari.
Il termine TAFRO descrive un fenotipo clinico caratterizzato da trombocitopenia, anasarca, febbre o marcata infiammazione, fibrosi reticolinica midollare o megacariocitosi, disfunzione renale e organomegalia generalmente modesta. Questo fenotipo può presentarsi nell’ambito della iMCD, con decorso spesso più rapido e grave.
L’eziologia della iMCD rimane sconosciuta dopo l’esclusione delle forme associate a HHV-8 e delle condizioni che ne imitano il quadro. La patogenesi è dominata da una disregolazione citochinica, nella quale l’interleuchina-6 svolge un ruolo centrale ma non esclusivo. L’eccesso di IL-6 stimola la sintesi epatica delle proteine di fase acuta, favorisce anemia infiammatoria, ipoalbuminemia, trombocitosi e ipergammaglobulinemia policlonale e contribuisce alla sintomatologia costituzionale. VEGF e altri mediatori aumentano la permeabilità vascolare e possono concorrere alla comparsa di edemi, ascite e versamenti.
Nel fenotipo TAFRO prevalgono trombocitopenia, anasarca, disfunzione renale e un quadro infiammatorio acuto. Le immunoglobuline sono spesso normali o solo lievemente aumentate, elemento che distingue questo fenotipo dalla forma iMCD non TAFRO, più frequentemente associata a ipergammaglobulinemia policlonale.
La iMCD può manifestarsi con linfadenopatia multicentrica, febbre, sudorazioni notturne, astenia, calo ponderale, epatosplenomegalia, edemi e versamenti sierosi. Gli esami mostrano comunemente aumento di PCR e VES, anemia, ipoalbuminemia, alterazioni delle piastrine, proteinuria e compromissione della funzione renale. Nelle forme non TAFRO sono frequenti trombocitosi e ipergammaglobulinemia policlonale.
Il fenotipo TAFRO presenta tipicamente esordio subacuto o acuto con trombocitopenia, anasarca, febbre, insufficienza renale e organomegalia di grado contenuto. Il midollo osseo può mostrare megacariocitosi e fibrosi reticolinica. Nei casi severi il quadro può evolvere verso ipotensione, insufficienza respiratoria e insufficienza multiorgano.
La diagnosi richiede una valutazione multidisciplinare e una biopsia escissionale linfonodale, perché l’agoaspirato o una biopsia limitata possono non consentire una corretta valutazione dell’architettura. Gli esami comprendono emocromo, PCR, VES, albumina, funzionalità epatica e renale, elettroforesi e immunofissazione, dosaggio delle immunoglobuline, esame urine e imaging total body. Devono essere ricercati HHV-8 e HIV ed escluse infezioni, malattie autoimmuni, linfomi, neoplasie plasmacellulari e altre cause di linfoadenopatia sistemica.
I criteri diagnostici internazionali per iMCD richiedono:
La sindrome TAFRO deve essere classificata distinguendo i casi con istologia compatibile con iMCD dalle forme TAFRO senza conferma linfonodale, che richiedono particolare cautela diagnostica.
Il trattamento di prima linea della iMCD è generalmente il siltuximab, anticorpo diretto contro IL-6, associato o meno a corticosteroidi secondo la gravità clinica. Il tocilizumab, diretto contro il recettore dell’IL-6, costituisce un’alternativa quando siltuximab non è disponibile. Le forme severe richiedono terapia tempestiva, monitoraggio intensivo e supporto d’organo; nei pazienti refrattari possono essere considerate, in centri esperti, strategie comprendenti rituximab, immunosoppressori o chemioterapia.
La prognosi è variabile. Una risposta precoce alla terapia anti-IL-6 è associata a un migliore controllo della malattia, mentre trombocitopenia marcata, anasarca, insufficienza renale e mancata risposta iniziale identificano quadri a maggiore rischio.
Le principali complicanze comprendono insufficienza renale, anasarca, ascite, versamenti pleurici o pericardici, citopenie, eventi trombotici o emorragici, infezioni correlate alla malattia o alle terapie e insufficienza multiorgano nelle forme più severe. L’infiammazione persistente può raramente favorire amiloidosi AA. Il rischio di neoplasie ematologiche deve essere valutato senza attribuire automaticamente alla iMCD una trasformazione clonale plasmacellulare.