Воспалительная кардиомиопатия

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Воспалительная кардиомиопатия определяется сочетанием хронического миокардита, дисфункции сердца и ремоделирования желудочков. Такая формулировка отличает ее как от простого присутствия иммунных клеток в ткани, которое необходимо интерпретировать с использованием количественных и морфологических критериев, так и от хронического миокардита при еще сохраненной функции. Наиболее узнаваемым является дилатационный фенотип, однако отсутствие дилатации не исключает диагноз при наличии недилатационного гипокинетического фенотипа с дисфункцией и ремоделированием желудочков; одновременно может существовать аритмогенный субстрат.

Эта концепция клинически важна, поскольку связывает два аспекта, которые не всегда изменяются параллельно. Воспалительная активность может быть обратимой и отвечать на этиологическую или иммуномодулирующую терапию, тогда как потеря кардиомиоцитов, фиброз и нейрогормональное ремоделирование могут стать автономными и потребовать постоянного лечения сердечной недостаточности. Улучшение фракции выброса не доказывает исчезновения воспаления и, наоборот, ремиссия инфильтрата не гарантирует восстановления уже измененной структуры.

Истинная распространенность неизвестна, поскольку эндомиокардиальную биопсию выполняют только у отобранной части пациентов с неишемическими кардиомиопатиями, а иммуногистохимические критерии применялись в различных регистрах неодинаково. Воспаление может быть выявлено у подгрупп пациентов, первоначально классифицированных как имеющие идиопатическую дилатационную кардиомиопатию, однако его обнаружение не подразумевает автоматически причинной связи и не является само по себе основанием для иммунной терапии. Наблюдаемая частота зависит от фазы заболевания, количества и места взятия образцов, патологической методики, исследования вирусного генома и особенностей центра.

Естественное течение включает ремиссию с обратным ремоделированием, стабильную дисфункцию, воспалительные рецидивы, прогрессирование до тяжелой сердечной недостаточности и электрические проявления, непропорциональные нарушению насосной функции. Риск определяется этиологией, гистологическим типом, функцией обоих желудочков, количеством и локализацией рубца, генотипом и динамикой ответа. Поэтому воспалительная кардиомиопатия является не статичным диагнозом, а интегрированной формулировкой, которая должна характеризовать активность, причину, механический и электрический фенотип и долю необратимого повреждения.

Этиология, патогенез и патофизиология

Кардиотропная инфекция может запускать процесс посредством прямой репликации, цитотоксического повреждения и активации врожденного иммунитета, однако дальнейшая эволюция зависит от способности элиминировать возбудитель и прекратить ответ. Энтеровирусы и аденовирусы в отдельных подгруппах демонстрировали связь с персистенцией и дисфункцией, тогда как значение парвовируса B19 сложнее, поскольку геном может обнаруживаться в эндотелии даже у лиц без кардиомиопатии. Поэтому возбудителя, вирусную нагрузку, клеточную локализацию и транскрипционную активность необходимо рассматривать совместно, не превращая положительную качественную ПЦР автоматически в диагноз вирусной кардиомиопатии.

Если возбудитель элиминирован, но ответ сохраняется, молекулярная мимикрия, распространение эпитопов, экспозиция сердечных антигенов и недостаточная функция регуляторных T-лимфоцитов могут поддерживать аутоиммунный контур. Цитотоксические T-лимфоциты, T-хелперы, макрофаги и аутоантитела нарушают функцию мембраны, рецепторов, митохондриальный метаболизм и обращение кальция, вызывая снижение сократимости, которое на ранних этапах может быть в большей степени функциональным, чем некротическим. Экспрессия HLA и увеличение числа иммунных клеток при иммуногистохимии документируют активацию, однако их значение следует соотносить с морфологией и клинической картиной.

Системные аутоиммунные заболевания, саркоидоз, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, гиперэозинофильные синдромы и гигантоклеточный миокардит вызывают кардиомиопатию посредством различных механизмов; иммунные комплексы, васкулит, гранулемы, дегрануляция эозинофилов и T-клеточная цитотоксичность формируют различное распределение некроза и фиброза и требуют специфического лечения. Внесердечная активность может не отражать активность в миокарде, поэтому клинической ремиссии системного заболевания недостаточно, чтобы исключить сохраняющийся активный процесс в сердце.

Лекарственные препараты и токсические вещества могут поддерживать повреждение, если воздействие продолжается, либо запускать иммунный ответ, который сохраняется после отмены. Ингибиторы иммунных контрольных точек, клозапин и реакции гиперчувствительности являются примерами, при которых временная связь с воздействием, внесердечные находки и тканевая картина меняют тактику. Алкоголь и симпатомиметические вещества могут выступать как конкурирующие причины дисфункции и особенно затрудняют отделение воспалительного компонента от токсического; поэтому диагноз не должен сводиться к одной причине, если правдоподобны несколько механизмов.

Генетическая предрасположенность может предшествовать воспалительному эпизоду и изменять его интенсивность, распределение и последствия. Варианты DSP связаны с рецидивирующей болью, повышением тропонина и субэпикардиальным LGE, тогда как TTN, FLNC и другие гены кардиомиопатий выявлялись чаще при осложненных формах. В таком контексте механический стресс способствует гибели клеток и иммунной сигнализации, а воспаление ускоряет повреждение структурно уязвимой ткани; различить причину и усилитель возможно не всегда, но выявление генетического субстрата меняет консультирование, семейный скрининг и оценку аритмического риска.

Потеря кардиомиоцитов вызывает отложение заместительного и интерстициального коллагена, истончение стенки, дилатацию и изменение митрального аппарата; увеличение напряжения стенки активирует симпатическую систему, ренин-ангиотензиновую систему, альдостерон и профибротические пути, в результате чего ремоделирование постепенно становится независимым от исходного события. Фиброз также фрагментирует проведение и создает каналы re-entry, поэтому желудочковая тахикардия и внезапная смерть могут возникать даже после нормализации тропонина и отека.

Обратимый компонент включает отек, цитокин-индуцированное снижение сократимости, метаболические нарушения и иммунную активацию, тогда как заместительный некроз, зрелый рубец и генетические структурные дефекты не регрессируют. Соотношение этих компонентов объясняет, почему некоторые пациенты быстро восстанавливаются на фоне терапии сердечной недостаточности и этиологического лечения, а другие прогрессируют несмотря на биологическую ремиссию. Реалистичная терапевтическая цель состоит в прекращении активного повреждения и стимуляции обратного ремоделирования, без отождествления функционального восстановления с полным анатомическим восстановлением.

Микроциркуляция и эндотелий участвуют в процессе посредством экспрессии молекул адгезии, повышения проницаемости и нарушения вазодилататорного резерва. Это может уменьшать доставку кислорода даже при отсутствии эпикардиальных стенозов и усиливать дисфункцию, вызванную цитокинами и напряжением стенки. Однако выявление микрососудистой дисфункции само по себе не доказывает воспалительную причину, поскольку диабет, артериальная гипертензия и другие кардиомиопатии вызывают сходные изменения; ее значение определяется сочетанием с тканевыми данными, визуализацией и клинической траекторией.

Клинические проявления

Начало может следовать за документированным миокардитом либо быть постепенным, со снижением переносимости физической нагрузки, которое пациент связывает с детренированностью или интеркуррентным заболеванием. Одышка, ортопноэ, астения, увеличение массы тела и отеки отражают повышение давления наполнения и снижение сердечного выброса, тогда как боль в грудной клетке и новое повышение тропонина указывают на наложение фазы активности. Временную последовательность следует восстанавливать по предыдущим заключениям и изображениям, поскольку сравнение позволяет отличить стойкую дисфункцию от истинного рецидива.

Электрические проявления включают экстрасистолию, желудочковые тахикардии, фибрилляцию предсердий, нарушения проводимости, предобморок и обморок. Увеличение аритмической нагрузки может предшествовать механическому ухудшению, а для установления связи между симптомом и ритмом требуется длительное холтеровское мониторирование или имплантируемый loop recorder при редких эпизодах. Внезапный обморок без продромальных симптомов, устойчивая тахикардия, адекватные срабатывания ICD и аритмии при физической нагрузке определяют фенотип высокого риска, даже если фракция выброса улучшилась.

При объективном обследовании картина варьирует от полной компенсации до выраженного застоя. Набухание яремных вен, положительный гепатоюгулярный рефлюкс, гепатомегалия, асцит и отеки указывают на повышение правостороннего давления, тогда как хрипы, третий тон и функциональная митральная недостаточность чаще сопровождают поражение левых отделов. Низкое артериальное давление, холодные конечности, низкое пульсовое давление, олигурия и саркопения указывают на позднюю стадию, при которой оценку для заместительных методов лечения не следует откладывать.

Сыпь, артрит, феномен Рейно, астма, невропатия, эозинофилия, увеит, лимфаденопатия, птоз и мышечная слабость могут указывать на системную причину и предоставлять более безопасный внесердечный участок для биопсии. Отсутствие таких проявлений не исключает форму, ограниченную сердцем. Лекарственные препараты, иммунотерапия, добавки, наркотические вещества и поездки также необходимо регистрировать с точными датами, поскольку согласованная временная связь может направлять тканевые исследования и решение о прекращении воздействия.

Семейный анамнез должен охватывать не менее трех поколений и выявлять кардиомиопатию, внезапную смерть, трансплантацию, имплантацию кардиостимулятора или дефибриллятора в молодом возрасте и эпизоды, обозначенные как миокардит. Семейная повторяемость, кольцевидный или субэпикардиальный паттерн LGE и hot phases усиливают подозрение на генетическую основу. Однако вариант должен классифицироваться по общепринятым стандартам, поскольку вариант неопределенного значения не доказывает причинность и сам по себе не может определять имплантацию устройств или инвазивный скрининг.

У детей заболевание может проявляться недостаточной прибавкой массы и роста, трудностями при кормлении, тахипноэ и снижением активности, тогда как у подростков и молодых взрослых чаще наблюдаются боль, аритмии и рецидивы. Беременность, инфекции и отмена терапии могут выявлять сниженный резерв у ранее компенсированных пациентов. Несоответствие между симптомами, биомаркерами и функцией встречается часто и требует отслеживания клинической траектории, а не придания абсолютного значения одному контрольному исследованию.

Ограничение физической нагрузки зависит не только от фракции выброса. Хронотропная недостаточность, динамическая митральная недостаточность, повышение легочного давления, правожелудочковая дисфункция, детренированность и сниженная периферическая экстракция кислорода могут вызывать выраженные симптомы даже после кажущегося восстановления систолической функции. Определение преобладающего механизма предотвращает приписывание любой одышки остаточному воспалению и направляет реабилитацию, гемодинамическую терапию и поиск сопутствующих респираторных, гематологических или метаболических причин.

Обследование и диагностика

Первичное обследование включает ЭКГ, тропонин, натрийуретический пептид, общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, С-реактивный белок, функцию почек, печени и щитовидной железы и электролиты; нормальные биомаркеры не исключают низкоинтенсивную активность, тогда как повышенные значения требуют сравнения с исходным уровнем и альтернативными причинами. Эозинофилы, КФК, аутоиммунные маркеры, посевы крови и инфекционные тесты назначают в зависимости от фенотипа, избегая неселективных панелей, которые увеличивают число случайных находок, не проясняя сердечный механизм.

Эхокардиография оценивает объемы, геометрию, функцию обоих желудочков, strain, регургитацию, давления, выпот и тромбы. Прогрессирующая дилатация, снижение strain и функциональная митральная недостаточность документируют ремоделирование, однако функция может оставаться сохраненной при очаговых и преимущественно аритмических заболеваниях. Последовательное сравнение одной и той же методикой более информативно, чем изолированные различия, близкие к вариабельности измерения.

CMR характеризует отек, нативный T1, внеклеточный объем и LGE, позволяя отличить недавнюю активность от уже зрелого рубца, хотя ее ограничения возрастают при хронических формах. Субэпикардиальное или интрамуральное LGE подтверждает неишемическое распределение, а септальная локализация, объем и персистирование вносят вклад в прогноз. Однако CMR не определяет тип инфильтрата, наличие вирусного генома или чувствительность к конкретной иммунотерапии и поэтому недостаточна, если эти сведения меняют лечение.

Диагноз требует сочетания хронического миокардита с дисфункцией сердца и ремоделированием желудочков и не имеет единственного самодостаточного клинического критерия. Эндомиокардиальная биопсия остается эталоном для гистологии, иммуногистохимии и молекулярного исследования, когда рассматривается этиологическая терапия, заболевание прогрессирует несмотря на лечение, появляются аритмии или блокады либо подозреваются гранулематозные, эозинофильные или гигантоклеточные формы. Множественные образцы, правильное хранение и опытная лаборатория являются условиями диагностической достоверности.

Критерии Dallas выявляют инфильтрат с неишемическим некрозом или дегенерацией кардиомиоцитов, но ограничены ошибкой выборки и вариабельностью интерпретации. Иммуногистохимия повышает чувствительность, количественно оценивает клетки и субпопуляции и документирует экспрессию HLA; пороговые значения должны применяться валидированными методами и интегрироваться с морфологией и клиникой. Исследование вирусного генома должно различать возбудителя, нагрузку и активность, поскольку простая качественная положительность, особенно для B19V при низкой нагрузке, недостаточна для определения активной вирусной кардиомиопатии.

ПЭТ с 18F-FDG и внесердечная визуализация особенно полезны при саркоидозе и очаговом воспалении при условии, что подготовка подавляет физиологическое накопление препарата миокардом. Биопсия лимфатического узла, легкого, кожи или мышцы может обеспечить системный диагноз с меньшим риском, однако не заменяет сердечную ткань, когда вопрос касается специфического инфильтрата миокарда. Коронарные артерии, клапаны, ритм, артериальное давление, токсические вещества и эндокринные заболевания необходимо переоценивать, поскольку старый диагноз миокардита не исключает новых распространенных причин дисфункции.

Холтеровское мониторирование, нагрузочный тест и иногда loop recorder количественно оценивают электрический риск, тогда как кардиопульмональный тест измеряет потребление кислорода, наклон VE/VCO2 и резерв. Катетеризацию правых отделов сердца выполняют при тяжелой сердечной недостаточности или несоответствиях, при которых сердечный выброс и давления меняют терапевтический выбор. Генетическое тестирование особенно показано при семейных, рецидивирующих, осложненных или аритмических фенотипах и дополняет диагноз, который должен характеризовать активность, этиологию, функцию и генотип.

Катетеризация правых отделов сердца не требуется каждому стабильному пациенту, но становится особенно ценной, когда застой и перфузию трудно определить, легочное давление влияет на решения о продвинутой терапии или ответ на лечение не соответствует эхокардиографической картине. Давления наполнения, сердечный выброс и сосудистое сопротивление уточняют гемодинамический профиль, не позволяя при этом определить воспалительную этиологию; у компенсированного пациента кардиопульмональный тест количественно оценивает функциональную способность и прогноз и позволяет отличить циркуляторное ограничение от детренированности или заболевания легких.

Лечение и прогноз

Терапия сердечной недостаточности в соответствии с клиническими рекомендациями является основой ведения. ARNI либо ингибитор АПФ или ARB, бета-блокатор, антагонист минералокортикоидных рецепторов и ингибитор SGLT2 назначают и титруют с учетом фракции выброса, артериального давления, функции почек и уровня калия, тогда как диуретики контролируют застой. Лечение часто продолжают и после восстановления, особенно при сохраняющемся рубце, генотипе высокого риска или неустраненной причине, поскольку нормализация функции не равнозначна исчезновению субстрата.

Иммуносупрессия показана при конкретных иммунно-опосредованных подтипах и может рассматриваться при доказанной биопсией вирус-негативной лимфоцитарной воспалительной кардиомиопатии. В исследовании TIMIC пациенты с хронической дисфункцией, не отвечавшей на стандартную терапию, и вирус-негативной положительной биопсией получали преднизон и азатиоприн либо плацебо; в группе лечения отмечено функциональное улучшение, впоследствии подтвержденное наблюдением до двадцати лет. Эти результаты поддерживают стратегию под контролем биопсии, однако их нельзя экстраполировать на кардиомиопатии без биопсии или при наличии клинически значимого вирусного генома.

Историческое Myocarditis Treatment Trial не выявило пользы от иммуносупрессии, применявшейся без современной вирусологической и иммуногистохимической характеристики, что продемонстрировало ограничение унифицированного подхода. Гигантоклеточная форма, саркоидоз, эозинофильная форма и токсичность ингибиторов контрольных точек требуют разных схем и специализированного мониторинга. До и во время терапии планируют инфекционный скрининг, вакцинацию, профилактику и контроль цитопений, метаболизма, костной ткани, почек и печени, поскольку риск лечения возрастает с его интенсивностью и длительностью.

Антимикробную терапию применяют при доказанных или весьма вероятных возбудителях, для которых существует эффективное лечение. Исследования интерферона бета при кардиомиопатиях с персистирующими энтеровирусами или аденовирусами предполагали элиминацию вируса и улучшение в отобранных условиях, однако это не является универсальной эмпирической стратегией. Для многих вирусов отсутствует лечение, способное элиминировать резервуар в миокарде, поэтому молекулярную находку необходимо обсуждать с экспертными лабораториями и центрами до изменения иммуносупрессии.

Фибрилляцию предсердий, желудочковые тахикардии и нарушения проводимости лечат в соответствии с рекомендациями, одновременно корректируя активность воспаления при ее наличии. Абляция более эффективна при зрелом рубце, чем во время нестабильного воспаления, тогда как показания к ICD и CRT учитывают функцию, аритмии, генотип, LGE и длительность оптимальной терапии. Носимый дефибриллятор может обеспечить временную защиту у отобранных пациентов в период восстановления и повторной оценки риска.

Наблюдение объединяет оценку симптомов, класса NYHA, волемического статуса, тропонина, натрийуретического пептида, эхокардиографии, CMR или ПЭТ и мониторирования ритма; ответ включает ремиссию воспаления, обратное ремоделирование и электрическую стабилизацию, а не только увеличение фракции выброса. Физическую активность и реабилитацию адаптируют к функции и аритмическому риску, избегая интенсивных нагрузок во время активной фазы, но также и постоянной бездеятельности, основанной только на стабильном LGE.

Обширное или септальное LGE, правожелудочковая дисфункция, устойчивые аритмии, высокий класс NYHA, генотип высокого риска и отсутствие ответа указывают на менее благоприятный прогноз. При повторных госпитализациях, гипотензии, органной недостаточности или прогрессирующей непереносимости терапии оценку для желудочковой поддержки и трансплантации следует проводить до развития необратимого ухудшения. Прогноз улучшается, когда этиологическая характеристика и терапия сердечной недостаточности проводятся параллельно, а не ожидают, что одно направление заменит другое.

Улучшение фракции выброса не является основанием для автоматической отмены нейрогормональной терапии, поскольку субстрат может лишь находиться в ремиссии, а ремоделирование способно возобновиться. Решение учитывает устраненную или сохраняющуюся причину, генотип, фиброз, размеры желудочков и переносимость, с более частыми контрольными исследованиями, если уменьшение терапии считается необходимым. При рецидивирующем застое обучение контролю массы тела, симптомов и приверженности позволяет распознать ухудшение до того, как потребуется госпитализация.

Осложнения

Прогрессирование до хронической сердечной недостаточности обусловлено сочетанием потери кардиомиоцитов, фиброза, дилатации и нейрогормональной активации. Функциональная митральная недостаточность увеличивает объемную перегрузку и ускоряет ремоделирование, тогда как поражение правого желудочка вызывает венозный застой, поражение печени и ухудшение функции почек. Повторные госпитализации, кахексия и хрупкость снижают переносимость терапии и могут ухудшить возможность применения продвинутых методов лечения.

Интрамуральный или субэпикардиальный рубец создает зоны медленного проведения и re-entry, вызывая экстрасистолию, желудочковую тахикардию и риск внезапной смерти, который может сохраняться после восстановления фракции выброса. Новые аритмии могут отражать как созревание субстрата, так и реактивацию воспаления; тропонин, визуализация и клиническая динамика помогают различить эти два механизма, требующие соответственно электрической защиты и лечения активности.

Атриовентрикулярная блокада и дисфункция синусового узла обусловлены фиброзом или инфильтрацией проводящей системы и особенно значимы при саркоидозе, гигантоклеточной и иммунно-опосредованных формах. Новая блокада при уже диагностированном заболевании требует поиска реактивации и пересмотра наиболее подходящего устройства, поскольку простой кардиостимулятор не защищает от желудочкового риска при аритмогенном субстрате.

Стаз, дилатация, акинезия и фибрилляция предсердий способствуют образованию внутрисердечных тромбов и церебральных или периферических эмболий. Эхокардиография с контрастированием и CMR повышают чувствительность, когда верхушка плохо визуализируется, а антикоагуляция назначается при выявленном тромбе или по стандартным показаниям. Само воспаление не является универсальным показанием, а риск кровотечения следует учитывать особенно при планируемой биопсии или процедурах.

Рецидивы добавляют отек, некроз и новый фиброз к уже уязвимому сердцу и могут провоцироваться повторным воздействием, аутоиммунным заболеванием, персистирующей инфекцией или генетической hot phase. Повторение эпизодов меняет показания к биопсии и генетическому тестированию и требует новой этиологической оценки, а не автоматического повторения предыдущего лечения. Диагноз, первоначально определенный как идиопатический, необходимо пересмотреть при втором эпизоде.

Иммуносупрессия может вызывать оппортунистические инфекции, реактивацию вирусов, цитопении, новообразования, остеопороз, диабет и органную токсичность. Ошибочное лечение биологически активной вирусной персистенции может препятствовать элиминации вируса, тогда как отказ от иммунотерапии при вирус-негативной аутоиммунной форме позволяет обратимому повреждению прогрессировать. Поэтому качество биопсии и лаборатории является конкретной составляющей терапевтической безопасности.

Терминальная стадия может потребовать желудочковой поддержки или трансплантации и осложняться легочной гипертензией, правожелудочковой недостаточностью, инфекцией и поражением почек или печени. Системную активность и риск рецидива в трансплантате необходимо оценивать до трансплантации; раннее направление в специализированный центр сохраняет возможности, которые могут быть утрачены, если сердечную недостаточность продолжают считать поддающейся медикаментозному лечению после точки обратимости.

Правожелудочковая дисфункция и вторичная легочная гипертензия являются важным прогностическим этапом, поскольку ограничивают сердечный выброс, функцию почек и переносимость лекарственных препаратов; хроническое повышение давления в левых отделах может перейти в менее обратимый сосудистый компонент, осложняя желудочковую поддержку и трансплантацию. Выявление этой стадии, пока процесс еще преимущественно посткапиллярный, позволяет оптимизировать волемию, митральную недостаточность и функцию левого желудочка до того, как ремоделирование легочного сосудистого русла ограничит терапевтические возможности.