Грибковый миокардит

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Грибковый миокардит представляет собой инвазивную инфекцию миокарда, вызванную дрожжевыми, плесневыми или диморфными грибами. В большинстве случаев он возникает не как изолированное заболевание сердца, а как локализация диссеминированного микоза либо как распространение с эндокарда, перикарда, протеза или соседних тканей. В сердце могут присутствовать обширные микроабсцессы без специфических симптомов, поэтому многие исторические серии основаны на аутопсийных исследованиях.

Термин объединяет различные механизмы. Candida склонна к гематогенной диссеминации и образованию микроабсцессов; Aspergillus инвазирует сосуды и вызывает тромбозы, геморрагические инфаркты и некроз; Cryptococcus часто сопровождает диссеминированное заболевание; Mucorales и эндемичные грибы формируют картины, зависящие от иммунитета и экспозиции. Поэтому терапевтический выбор не может основываться только на общем диагнозе микоза.

Нейтропения, лейкоз, трансплантация гемопоэтических клеток или органов, кортикостероиды, далеко зашедший СПИД, тяжелые ожоги и иммуномодулирующая терапия повышают восприимчивость. Венозные катетеры, парентеральное питание, кардиохирургия, протезы, антибиотики широкого спектра и длительное пребывание в интенсивной терапии особенно способствуют кандидемии и эндокардиту; профиль риска направляет оценку вероятности, но не заменяет микробиологического подтверждения.

Разграничение с бактериальным миокардитом необходимо проводить быстро, поскольку препараты, длительность и хирургические потребности различаются; стойкая лихорадка несмотря на антибиотики, легочные узлы, церебральные или кожные поражения, эндофтальмит, кандидемия и новые эмболы должны заставлять рассмотреть грибковую инфекцию. С другой стороны, колонизация дыхательных или мочевых путей не доказывает инвазивный микоз и может привести к ненужному токсичному лечению.

Ведение требует команды, объединяющей инфекционистов, кардиологов, микробиологов, гематологов или трансплантологов, специалистов по визуализации и кардиохирургов; раннее лечение может спасти жизнь, но диагностика должна сохранять образцы для определения вида и чувствительности. В эпоху устойчивости к азолам и появления новых видов Candida идентификация гриба имеет непосредственные последствия.

Этиология, патогенез и патофизиология

Candida albicans и виды non- albicans проникают в кровь через поврежденные слизистые, катетеры или желудочно-кишечный тракт; адгезия, биопленка и диссеминация позволяют колонизировать миокард, эндокард и устройства. Микроабсцессы могут быть множественными и невидимыми при эхокардиографии; инфильтрат зависит от нейтрофилов, поэтому у нейтропенического пациента большое количество дрожжевых клеток может сочетаться со слабой реакцией.

Aspergillus обычно приобретается при ингаляции. Из легочного очага гифы инвазируют артерии и диссеминируют в головной мозг, сердце, почки и другие органы. В миокарде ангиоинвазия вызывает тромбоз, ишемию, кровоизлияния и абсцессы; поражение может затрагивать коронарные артерии и проводящую систему. Отрицательные посевы крови обычны, поскольку гифы не циркулируют в крови подобно легко культивируемой кандидемии.

Mucorales также обладают выраженной сосудистой инвазивностью, особенно при диабетическом кетоацидозе, нейтропении, перегрузке железом или иммуносупрессии; некроз уменьшает проникновение препаратов и делает важным хирургическое удаление некротической ткани, когда это анатомически возможно. Гистологическое отличие от Aspergillus должно подтверждаться микробиологически, поскольку вид гиф в ткани может быть изменен, а чувствительность различается.

Cryptococcus neoformans и C. gattii преимущественно поражают легкие и центральную нервную систему, но выраженная диссеминация может достигать миокарда, особенно при иммунодепрессии; капсулированные клетки и гранулемы могут быть выявлены в ткани. Поражение сердца требует поиска менингита даже при отсутствии неврологических симптомов, поскольку индукционная схема зависит от вовлечения центральной нервной системы.

Histoplasma, Coccidioides и другие диморфные грибы могут вызывать гранулемы, перикардит и диссеминированное заболевание; географическая экспозиция остается существенной даже спустя годы после поездки, поскольку иммуносупрессия может реактивировать латентную инфекцию. Перикардиальный выпот при иммунно-опосредованном гистоплазмозе не равнозначен диссеминированной инвазии миокарда и автоматически не требует того же лечения.

Распространение из грибкового эндокардита может вызывать абсцессы кольца, свищи, псевдоаневризмы и инфильтрацию перегородки; клапанные протезы, устройства и внутривенное употребление наркотиков повышают риск. В этом контексте повышенный тропонин может отражать коронарную эмболию или перианнулярное разрушение наряду с миокардитом, а анатомическая характеристика определяет хирургическую тактику.

Иммунный ответ участвует как в контроле, так и в повреждении; нейтрофилы и макрофаги сдерживают дрожжи и гифы, но высвобождение медиаторов усиливает отек и снижение сократимости. При восстановлении нейтрофилов может возникать кажущееся воспалительное ухудшение; его следует отличать от прогрессирования грибковой инфекции по нагрузке, визуализации и перфузии, не предполагая, что любое ухудшение является синдромом иммунной реконституции.

Некроз и фиброз создают аритмогенный субстрат, а абсцессы рядом с проводящей системой вызывают блокады; грибковые инфаркты и поражение коронарных артерий формируют регионарные нарушения. Глобальная дисфункция может в итоге быть обусловлена диффузной инвазией, септическим шоком и токсичностью лечения, то есть механизмами, часто сосуществующими у одного пациента.

Селективное давление противогрибковых препаратов изменяет этиологию. Профилактика азолами уменьшает некоторые инфекции, но способствует прорывным инфекциям устойчивыми штаммами или непокрываемыми плесневыми грибами; эхинокандины могут отбирать иные виды и механизмы устойчивости. Предшествующую терапию необходимо сообщать лаборатории, поскольку гриб, возникший на фоне профилактики, нельзя автоматически лечить увеличением дозы того же препарата.

Биопленка на катетерах и протезах содержит клетки с фенотипом и чувствительностью, отличными от планктонного роста; благоприятная MIC не гарантирует эрадикацию с инфицированного материала. Это расхождение между лабораторией и очагом объясняет стойкую кандидемию и рецидивы после внешне адекватных курсов, делая контроль источника биологической составляющей лечения.

Клинические проявления

Стойкая или рецидивирующая лихорадка является наиболее частым признаком, но может отсутствовать при глубокой нейтропении или на фоне кортикостероидов; одышка, боль в грудной клетке, гипотензия, сердцебиение и синкопе неспецифичны. Повышение тропонина, новая дисфункция или блокада во время инвазивного микоза делают поражение миокарда вероятным, не исключая ишемию, сепсис или лекарственную токсичность.

Кандидоз сердца может проявляться стойкой кандидемией, эмболиями, эндофтальмитом, кожными поражениями, почечной недостаточностью и признаками эндокардита. Изолированные микроабсцессы не обязательно формируют вегетации и могут быть не видны при эхокардиографии; медленное очищение крови требует поиска катетеров, тромбофлебита, протезов, клапанов, поражения глаз и глубоких очагов.

Диссеминированный аспергиллез часто сочетает легочные узлы или кавитации, плевритическую боль, кровохарканье, церебральные поражения, инфаркты селезенки или почек и поражения кожи; сердце может вовлекаться вследствие эмболизации или гематогенного распространения. Неврологический дефицит и боль в грудной клетке необходимо оценивать параллельно, поскольку антикоагуляция и хирургия радикально меняются при наличии геморрагических поражений.

Миокардит может принимать инфарктоподобный фенотип с подъемом ST и регионарными нарушениями; ангиоинвазия, эмбол из вегетации и атеротромбоз остаются конкурирующими, а иногда и сопутствующими диагнозами. Анатомию коронарных артерий исследуют по показаниям, поскольку отнесение картины к воспалению может задержать реваскуляризацию или контроль источника.

Аритмии включают фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков; инфильтрация перегородки может вызывать атриовентрикулярную блокаду. Электролитные нарушения при амфотерицине B, почечная недостаточность и взаимодействия азолов создают дополнительный проаритмогенный риск; поэтому телеметрия должна сопровождать как болезнь, так и терапию.

Сердечная недостаточность может быть левосторонней, правосторонней или бивентрикулярной, с перикардиальным выпотом и смешанным шоком; сохраненная фракция выброса не исключает очаговых абсцессов или поражения проводящей системы. Серийная эхокардиография более информативна, чем единичное исследование, особенно при быстром изменении гемодинамики.

Внесердечное заболевание помогает определить вероятный гриб и часто предоставляет лучшую диагностическую локализацию; легкие и околоносовые пазухи указывают на плесневые грибы, менингит и антигенемия на криптококкоз, кожа и сетчатка могут выявлять диссеминацию. Однако клиническая картина не является исключительной, и определение вида остается необходимым до деэскалации.

У недоношенного новорожденного и ребенка признаки могут ограничиваться нестабильностью, апноэ, тромбоцитопенией или ухудшением дыхания. Катетеры, парентеральное питание и кандидемия повышают вероятность; дозы, лекарственная форма и токсичность противогрибковых препаратов требуют педиатрической компетенции и не должны механически переноситься со взрослых.

У реципиента трансплантата поражение сердца может быть спутано с отторжением, дисфункцией трансплантата или токсичностью; увеличение кортикостероидов при биопсии, интерпретированной как воспаление, без соответствующих окрасок и посевов может ускорить микоз. Предварительная координация патоморфолога и микробиолога позволяет сохранить свежую ткань и одновременно искать отторжение и микроорганизмы.

Обследование и диагностика

Диагноз объединяет вероятность, связанную с хозяином, микробиологию, визуализацию и ткань; множественные посевы крови берут до терапии, когда это возможно, однако их чувствительность умеренна при глубоких микозах и очень низка для Aspergillus. Положительную культуру идентифицируют до вида и исследуют чувствительность по показаниям, особенно после предшествующей экспозиции к азолам или при неудаче лечения.

Бета-D-глюкан поддерживает диагноз некоторых инвазивных микозов, но неспецифичен и может давать ложноположительный результат после препаратов крови, диализа, контакта с материалами или контаминации. Сывороточный галактоманнан или галактоманнан в BAL наиболее информативен в определенных гематологических и трансплантационных популяциях; профилактика против плесневых грибов и нейтропения изменяют чувствительность. Ни один из этих тестов не локализует инфекцию в миокарде.

Криптококковый антиген, мочевые антигены эндемичных грибов и ПЦР применяются в специфических сценариях. Результат следует интерпретировать с учетом распространенности и перекрестной реактивности: антигены Histoplasma и Blastomyces, например, могут перекрестно реагировать; молекулярная диагностика не заменяет культуру, когда необходимо определение чувствительности.

Эхокардиография оценивает функцию, выпот, вегетации, перианнулярные абсцессы и протезы; чреспищеводное исследование повышает чувствительность в отношении эндокардита и осложнений. Внутримиокардиальные микроабсцессы, однако, могут быть меньше разрешающей способности; КТ и ПЭТ определяют диссеминированные очаги, тогда как CMR характеризует отек, некроз, объемные образования и рубец, но не идентифицирует вид гриба.

Тканевая диагностика требует окраски гематоксилином-эозином, Grocott-Gomori и PAS в дополнение к посеву и молекулярным методам; весь материал не следует фиксировать в формалине: стерильную часть необходимо направить в микробиологическую лабораторию. Морфология, угол ветвления и пигмент ориентируют, но вид и устойчивость нельзя достоверно вывести только из гистологии.

Эндомиокардиальную биопсию рассматривают при тяжелых формах или нерешенной диагностике, когда прямое подтверждение изменит терапию; тромбоцитопения, нестабильность и очаговый характер снижают безопасность и диагностическую отдачу. Биопсия легкого, кожи, лимфатического узла или другого очага может быть предпочтительнее, если она документирует ту же диссеминацию при меньшем риске.

ЭКГ, тропонин, натрийуретические пептиды, лактат, функции почек и печени и электролиты характеризуют тяжесть и переносимость лечения; тропонин может повышаться из-за сепсиса, коронарной эмболии или почечной недостаточности и не отражает грибковую нагрузку. Параллельные траектории сердечных и микробиологических биомаркеров помогают разграничивать восстановление миокарда и контроль инфекции.

Дифференциальная диагностика включает бактериальный эндокардит с абсцессом, вирусный миокардит, неопластическую инфильтрацию, инфаркт, лекарственную токсичность, отторжение и гранулематозное заболевание. У одного пациента могут одновременно существовать несколько причин, особенно после трансплантации; ответ на противогрибковый препарат сам по себе не подтверждает диагноз, если одновременно изменялись антибиотики, иммуносупрессия и поддерживающая терапия.

Радиологическую картину интерпретируют с учетом иммунологического времени. Во время восстановления нейтрофилов узлы и накопление могут увеличиваться несмотря на эффективную терапию, тогда как кавитация может отражать отграничение поражения. В миокарде сохраняющийся отек не различает жизнеспособный гриб и репарацию; решение о неудаче лечения требует микробиологии, лекарственной экспозиции и динамики полиорганного процесса, а не изолированного диаметра очага.

Определение чувствительности к противогрибковым препаратам особенно важно при новых видах, неудаче лечения, предшествующей экспозиции к азолам и внутрибольничной передаче; идентификация с помощью MALDI-TOF или секвенирования исправляет ошибки фенотипических методов. Выявление Candida auris дополнительно имеет последствия для изоляции и инфекционного контроля, выходящие за рамки лечения отдельного пациента.

Лечение и прогноз

Терапию начинают быстро при высокой вероятности инвазивного микоза после получения достаточных образцов для диагностики. Вид, локализация, стабильность, иммунный статус, предшествующая профилактика, функции почек и печени направляют выбор; дозирование должно обеспечивать терапевтическую экспозицию и корректируется по массе тела, взаимодействиям, всасыванию и экстракорпоральным методам поддержки.

При инвазивном кандидозе эхинокандин часто является начальной терапией, с переходом на флуконазол только у стабильных пациентов при чувствительном изоляте и документированном очищении крови. Эндокардит, протезы и глубокие очаги могут требовать липосомального амфотерицина B с флуцитозином или без него либо высокодозного эхинокандина, хирургии и длительной супрессивной терапии. Миокардит без эндокардита лечат индивидуально с учетом распространенности и ответа.

При инвазивном аспергиллезе вориконазол является общепринятой первичной терапией; изавуконазол или липосомальный амфотерицин B выбирают с учетом взаимодействий, устойчивости, переносимости и локализации. Терапевтический лекарственный мониторинг важен для ряда азолов; монотерапия эхинокандином не является стандартной первичной терапией инвазивного аспергиллеза.

Мукормикоз требует раннего липосомального амфотерицина B, коррекции метаболических нарушений, снижения иммуносупрессии и хирургического удаления некротической ткани, когда возможно; позаконазол или изавуконазол имеют определенные роли в зависимости от фазы и ответа. Вориконазол не действует на Mucorales, и его изолированное эмпирическое применение может позволить прогрессирование.

Диссеминированный криптококкоз или криптококкоз центральной нервной системы требует фунгицидной индукции, обычно амфотерицином B и флуцитозином, с последующей консолидацией и поддерживающей терапией флуконазолом. Внутричерепное давление активно контролируют. Поражение сердца не уменьшает необходимости искать и лечить неврологическую локализацию.

Эндемичные микозы лечат азолами или амфотерицином B в зависимости от тяжести, пораженных органов и иммунитета; локализованный воспалительный перикардит и диссеминация с дрожжевыми клетками в миокарде не эквивалентны. Давнее проживание в эндемичном регионе учитывают до начала иммуносупрессии по поводу предполагаемого гранулематозного миокардита.

Контроль источника включает удаление инфицированных катетеров, дренирование, хирургическую обработку и операцию на клапанах или протезах по показаниям. Биопленка защищает гриб и делает недостаточной кажущуюся активной системную терапию; сроки хирургического вмешательства учитывают эмболии, анатомическое разрушение, нейтропению и возможность восстановления после онкологического заболевания.

Кардиологическая терапия поддерживает сердечный выброс, контролирует застой и ритм, не препятствуя противогрибковой терапии. Азолы ингибируют метаболические ферменты и взаимодействуют с антиаритмиками, антикоагулянтами, иммуносупрессорами и противоопухолевыми препаратами; амфотерицин B вызывает нефротоксичность, потерю калия и магния. ЭКГ, лекарственные концентрации и электролиты являются частью этиотропного лечения.

Прогноз остается тяжелым при диссеминированных формах, особенно при стойкой нейтропении, церебральном поражении, ангиоинвазии, шоке или задержке терапии; микробиологическое очищение, восстановление иммунитета и контроль источника улучшают исход. Лечение часто длительное и определяется клиническим и рентгенологическим разрешением, а не фиксированным числом дней.

Терапевтический мониторинг азолов необходим из-за вариабельности всасывания, метаболизма, взаимодействий и экстракорпоральной поддержки; недостаточная концентрация может объяснять прогрессирование без истинной устойчивости, тогда как чрезмерный уровень повышает нейротоксичность, гепатотоксичность и электрический риск. Тип образца, время относительно дозы и целевой диапазон интерпретируют с учетом конкретной молекулы и локализации, избегая коррекций на основании нестандартизированного забора.

Иммунная реконституция является терапевтическим фактором, но должна быть дозированной; восстановление нейтрофилов, контроль ВИЧ и снижение кортикостероидов улучшают элиминацию инфекции, тогда как резкая отмена может вызвать отторжение или воспалительный синдром. Гранулоцитарные факторы роста и трансфузии оценивают в гематологическом контексте, не считая их заменой активной противогрибковой терапии.

Осложнения

Шок может быть септическим, кардиогенным или смешанным; серийная эхокардиография, оценка перфузии, лактата и ответа на инфузию помогают не перегружать инфильтрированный желудочек и не недолечивать вазоплегию. При потенциально обратимых формах временную механическую поддержку кровообращения обсуждают с учетом гематологического прогноза и контроля инфекции.

Абсцессы, некроз и псевдоаневризмы могут прорываться в перикард или полости сердца, вызывая тампонаду, свищ или эмболизацию. Одна лекарственная терапия не восстанавливает разрушенную ткань; повторная визуализация и консультация кардиохирурга становятся неотложными при появлении нового шума, блокады, боли или нестабильности.

Грибковые вегетации и эмболы часто имеют крупные размеры и достигают головного мозга, селезенки, почек, конечностей и коронарных артерий. Антикоагуляция не стерилизует очаг и может быть опасна при геморрагических церебральных инфарктах или микотических аневризмах; антитромботические решения зависят от документированного поражения, а не от общего диагноза эндокардита.

Аритмии и блокады обусловлены воспалением, ишемией, рубцом и электролитными нарушениями. Может потребоваться временный кардиостимулятор, но постоянное внутрисосудистое устройство во время активной фунгемии добавляет поверхность для биопленки; сроки имплантации согласуют после микробиологического контроля и оценки обратимости.

Рецидив может возникнуть через месяцы после кажущегося ответа, особенно при неудаленном протезе, сохраняющейся иммуносупрессии или недостаточном проникновении препарата. Некоторым пациентам требуется хроническая супрессивная противогрибковая терапия; лихорадка, новые эмболии или повторный рост биомаркеров требуют посевов и визуализации, а не простого автоматического продления того же препарата.

Токсичность противогрибковой терапии может ограничивать жизнеспасающий курс; почечная недостаточность, гепатит, цитопении, нейротоксичность, фототоксичность и изменения QT требуют профилактики и коррекции. Замена препарата должна сохранять активность против соответствующего вида и в соответствующей локализации, избегая периодов без лечения при быстро прогрессирующей болезни.

После излечения фиброз и клапанное повреждение могут оставлять сердечную недостаточность, аритмии и сниженную функциональную способность. Кардиологическое наблюдение продолжается даже после негативизации посевов и антигенов, а инфекционное наблюдение оценивает рецидив и профилактику при будущих периодах иммуносупрессии; возобновление химиотерапии или проведение трансплантации планируют с учетом обоих рисков.

Профилактика сочетает гигиену катетеров, рациональное использование антибиотиков, экологический контроль плесневых грибов, профилактику в группах высокого риска и надзор за резистентностью. Не существует единой стратегии для каждого иммунодепрессивного пациента: длительность нейтропении, тип трансплантации, GVHD и местная эпидемиология определяют возбудителя; каждый случай прорывной инфекции анализируют также как возможный сбой процесса оказания медицинской помощи.