Cardiomyopathie héréditaire :
risque pour les enfants et suivi des proches

Article rédigé et relu par Dr Luca Moretti

Une cardiomyopathie peut être héréditaire, mais toutes les cardiomyopathies n’ont pas une cause génétique démontrable et il n’existe pas un pourcentage de risque unique valable pour toutes les familles. Lorsque la maladie dépend d’un variant pathogène transmis selon un mode autosomique dominant, situation fréquente dans plusieurs cardiomyopathies, chaque enfant a généralement 50 % de probabilité d’hériter de ce variant. Cela ne signifie toutefois pas qu’il développera nécessairement la maladie, ni qu’il aura le même âge de début ou la même sévérité que son parent.
Pour comprendre le risque réel, trois éléments sont nécessaires : un diagnostic cardiologique précis, la reconstitution des antécédents familiaux et, lorsque cela est indiqué, un conseil génétique avec un test génétique réalisé et interprété de manière appropriée.

Les points essentiels à retenir sont :

• la composante génétique est importante dans de nombreuses cardiomyopathies, mais pas dans toutes de la même manière ;
• le risque de 50 % concerne certaines formes autosomiques dominantes, et non n’importe quelle cardiomyopathie ;
• hériter d’un variant n’équivaut pas nécessairement à développer une cardiomyopathie cliniquement manifeste ;
• le test génétique est plus informatif lorsqu’il est d’abord réalisé chez une personne atteinte de la famille ;
• un variant de signification incertaine, ou VUS, ne doit pas être automatiquement considéré comme causal ;
• les apparentés au premier degré peuvent avoir besoin d’un ECG, d’un échocardiogramme et d’autres contrôles même s’ils vont bien.

Les formes héréditaires peuvent concerner différents phénotypes, notamment la cardiomyopathie hypertrophique, la cardiomyopathie dilatée génétique et la cardiomyopathie arythmogène. La génétique ne remplace pas la cardiologie clinique : elle sert à compléter le tableau et, surtout, à identifier quels membres de la famille peuvent bénéficier d’un suivi ciblé.

Quand une cardiomyopathie peut-elle être héréditaire ?

La suspicion d’une forme héréditaire augmente lorsque plusieurs personnes d’une même famille présentent une cardiomyopathie, une insuffisance cardiaque sans cause acquise évidente, des arythmies ventriculaires, des troubles de conduction, un stimulateur cardiaque ou un défibrillateur implanté à un âge jeune, une transplantation cardiaque ou une mort subite. Un cas isolé peut toutefois également avoir une origine génétique : l’absence d’autres membres de la famille déjà diagnostiqués ne l’exclut pas.
Cela peut s’expliquer par le fait qu’un variant soit apparu pour la première fois chez la personne atteinte, que certains porteurs ne développent jamais de phénotype manifeste ou ne le développent que plus tard au cours de la vie, ou encore que les apparentés n’aient jamais été soumis aux examens nécessaires.

Les cardiomyopathies héréditaires présentent souvent une pénétrance incomplète et une expressivité variable. En pratique, deux personnes d’une même famille portant le même variant peuvent présenter des tableaux très différents : l’une peut rester asymptomatique, une autre développer une maladie légère et une autre encore présenter des arythmies ou une dysfonction cardiaque. L’âge, le sexe, d’autres gènes et des facteurs environnementaux peuvent contribuer à ces différences.

Quel est le risque pour les enfants ?

De nombreuses cardiomyopathies génétiques sont transmises selon un mode autosomique dominant. Si un parent possède un variant pathogène hétérozygote responsable de la maladie, chaque grossesse comporte généralement une probabilité de 50 % de transmettre ce variant, indépendamment de ce qui s’est produit lors des grossesses précédentes.
Les 50 % concernent la probabilité d’hériter du variant, et non la certitude de développer la cardiomyopathie. La pénétrance peut être incomplète et l’âge d’apparition variable ; un enfant porteur peut donc avoir des contrôles normaux pendant des années puis développer ou ne jamais développer le phénotype.

Toutes les familles ne suivent pas ce schéma. Il existe des formes autosomiques récessives, liées au chromosome X, mitochondriales et des affections syndromiques ayant des modes de transmission différents. Il n’est donc pas correct d’appliquer automatiquement le « 50 % » à tout diagnostic de cardiomyopathie. Si aucune cause génétique n’a été identifiée, le risque est estimé à partir du type de cardiomyopathie, des antécédents familiaux et des résultats du dépistage clinique.

Comment fonctionne le test génétique et qui devrait le faire en premier ?

Lorsque cela est possible, le test génétique est d’abord réalisé chez le cas index, c’est-à-dire une personne atteinte présentant un phénotype bien documenté. Cette stratégie augmente la probabilité qu’un éventuel résultat soit interprétable. Le test devrait être accompagné d’un conseil génétique expliquant avant l’examen ce qu’il peut mettre en évidence, quelles sont ses limites et quelles conséquences il peut avoir pour la personne et ses apparentés.
Les panels modernes analysent des gènes dont la relation avec le phénotype concerné est étayée par des preuves adéquates. Des tests extrêmement larges réalisés sans discernement peuvent augmenter le nombre de résultats difficiles à interpréter sans nécessairement accroître leur utilité clinique.

Le résultat peut identifier un variant pathogène ou probablement pathogène, un variant bénin ou probablement bénin, ou un VUS, c’est-à-dire un variant de signification incertaine. Un VUS n’est pas un diagnostic génétique : les preuves disponibles ne permettent pas actuellement de le classer comme causal ou inoffensif. Il ne doit donc pas être utilisé seul pour établir qu’un apparenté est « génétiquement positif » ou « négatif » et ne doit pas être traité comme un variant pathogène dans le cadre d’un dépistage prédictif en cascade.

Quels contrôles les membres de la famille doivent-ils effectuer ?

Les apparentés au premier degré, c’est-à-dire les parents, frères, sœurs et enfants, constituent le groupe le plus souvent concerné par le dépistage. L’évaluation clinique comprend généralement l’anamnèse, l’examen clinique, l’ECG et l’échocardiogramme ; dans certaines cardiomyopathies ou en présence de résultats douteux, un Holter, une IRM cardiaque ou d’autres examens peuvent être indiqués.
L’âge de début et la fréquence des contrôles dépendent du phénotype, du gène éventuellement impliqué, de l’histoire familiale et de l’âge de l’apparenté. Il n’existe donc pas un calendrier unique valable pour toutes les cardiomyopathies.

Si un variant pathogène ou probablement pathogène cohérent avec la maladie a été identifié chez le cas index, un test génétique ciblé pour ce variant précis peut être proposé aux apparentés. Un membre de la famille qui ne le porte pas peut souvent être exclu du programme de surveillance lié à ce variant familial, à condition qu’il ne présente pas de phénotype cardiaque ni d’autres éléments nécessitant malgré tout un suivi.
Celui qui hérite du variant n’est pas nécessairement malade, mais entre dans un programme de surveillance approprié car le phénotype peut apparaître avec le temps.

Que se passe-t-il si le test est négatif ou met en évidence un VUS ?

Un test génétique négatif chez une personne atteinte de cardiomyopathie ne démontre pas que la maladie n’est pas héréditaire. La cause peut se situer dans un gène qui n’est pas encore reconnu, dans une région insuffisamment analysée par le test utilisé ou dans des mécanismes génétiques que les examens cliniques actuels ne permettent pas encore d’identifier. Dans une famille où la suspicion clinique reste forte, les apparentés peuvent donc continuer à avoir besoin d’un suivi cardiologique même si le test du cas index n’identifie pas de variant causal.

Un VUS exige également de la prudence. La classification des variants peut évoluer avec le temps grâce à de nouvelles données, aux informations familiales et à la mise à jour des bases de données. Dans les cas appropriés, il peut être utile de faire réévaluer périodiquement le compte rendu dans un centre ayant une expertise en génétique cardiovasculaire.
La décision concernant le sport, les médicaments, un défibrillateur ou d’autres traitements ne doit pas reposer sur un VUS isolé, mais sur le phénotype clinique et les éléments de risque réellement documentés.

Questions fréquentes sur cardiomyopathie et antécédents familiaux

Si j’ai une cardiomyopathie, mes enfants en hériteront-ils ?
Pas nécessairement. Le risque dépend de la cause. Dans les formes autosomiques dominantes avec variant causal, chaque enfant a généralement 50 % de probabilité d’hériter du variant, mais pas la certitude de développer la maladie.

Toutes les cardiomyopathies sont-elles héréditaires ?
Non. Certaines ont une forte composante génétique, d’autres sont acquises ou résultent de l’interaction entre une prédisposition et des facteurs environnementaux.

Qui devrait effectuer le test génétique en premier ?
Lorsque cela est possible, une personne atteinte de la famille avec un diagnostic bien défini.

Que signifie VUS ?
Il signifie variant de signification incertaine : il n’est pas démontré qu’il soit responsable de la maladie et il ne doit pas être traité comme un variant pathogène pour le test prédictif des apparentés.

Si le test génétique est négatif, les proches peuvent-ils éviter les contrôles ?
Pas toujours. Si la cause génétique n’a pas été identifiée mais que le tableau familial reste suspect, un dépistage cardiologique peut encore être nécessaire selon les indications du spécialiste.