Scompenso cardiaco con frazione di eiezione lievemente ridotta

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

Lo scompenso cardiaco con frazione di eiezione ventricolare sinistra fra 41% e 49% rientra, secondo la classificazione ESC 2026, nell’HFrEF, nel contesto di sintomi o segni e di un’anomalia cardiaca capace di spiegare la sindrome. La categoria non indica una malattia “lieve”: congestione, disfunzione destra, limitazione funzionale, ricoveri e mortalità possono essere importanti anche quando la frazione è solo moderatamente inferiore alla norma. L’HFrEF con LVEF 41-49% occupa la parte a frazione più elevata dello spettro HFrEF, in continuità biologica con l’HFpEF. Verso il limite inferiore sono più frequenti dilatazione, ischemia e risposta alle terapie neuro-ormonali tipiche dell’HFrEF; verso quello superiore aumentano età, ipertensione, obesità, fibrillazione atriale e fenotipi multisistemici. Una singola soglia non cattura questa eterogeneità; la classificazione deve sempre includere la traiettoria. Un paziente passato dal 30% al 45% ha HF con frazione migliorata e conserva indicazione a mantenere la terapia HFrEF; chi scende dal 60% al 45% può avere progressione ischemica, valvolare o miocardica. Entrambi misurano 45%, ma meccanismo, rischio e trattamento non coincidono.

La frazione di eiezione presenta variabilità inter- e intra-osservatore e dipende dalle condizioni di carico. Valori a cavallo del 40% o del 50% richiedono revisione di immagini, metodo, volumi e misure precedenti, evitando di modificare l’intera strategia per una differenza di pochi punti non biologicamente certa. L’evidenza terapeutica è cresciuta con trial che hanno arruolato l’intero spettro oltre il 40%; gli inibitori SGLT2 possiedono beneficio robusto; finerenone ha ridotto gli eventi di peggioramento nelle frazioni almeno del 40%. ARNI o ACE-inibitore/ARB, antagonisti mineralcorticoidi e beta-bloccanti fanno parte della terapia fondante dell’HFrEF anche nell’intervallo di LVEF 41-49%; il trattamento resta guidato da congestione, eziologia e comorbilità, non dalla frazione soltanto. Ischemia, ipertensione, valvulopatie, aritmie, malattia renale, obesità, deficit di ferro e inattività devono essere affrontati con la stessa precisione riservata al farmaco specifico.

La denominazione HFmrEF ha sostituito la precedente espressione “mid-range”, chiarendo che non identifica un semplice gruppo residuale ma un intervallo con evidenze proprie. Le raccomandazioni si sono evolute da extrapolazioni post hoc a trial prospettici estesi alle frazioni oltre il 40%, pur restando meno numerose rispetto all’HFrEF. La prossimità alla soglia modifica la probabilità di risposta ad alcune classi ma non consente di prevedere il beneficio nel singolo paziente. Sesso, ritmo, eziologia e precedente frazione interagiscono con il valore, e le analisi di sottogruppo generano ipotesi più che confini terapeutici rigidi. Una monografia sul fenotipo deve quindi evitare due errori opposti: trattare ogni paziente come HFrEF “quasi normale” oppure come HFpEF indistinto. La corretta strategia usa le terapie con evidenza diretta, mantiene quelle che hanno prodotto recupero e aggiunge interventi causali.

Eziologia, patogenesi e fisiopatologia

Una LVEF del 41-49% in un paziente con scompenso può rappresentare una fase iniziale di disfunzione sistolica, una fase di miglioramento di un precedente HFrEF a frazione più bassa o il deterioramento di un precedente HFpEF. La direzione del cambiamento è prognostica: il miglioramento dopo terapia si associa in genere a esiti migliori della nuova riduzione, ma il rischio resta superiore a quello di persone senza storia di scompenso. La cardiopatia ischemica è frequente, soprattutto nel fenotipo vicino all’HFrEF. Infarti limitati, ischemia ripetuta, insufficienza mitralica e rimodellamento possono ridurre la frazione nell’intervallo 41-49%; cicatrice e vitalità vanno definite quando possono cambiare rivascolarizzazione o rischio aritmico. Ipertensione e rigidità arteriosa aumentano postcarico, ipertrofia e fibrosi; un ventricolo inizialmente concentrico può sviluppare insufficienza contrattile longitudinale e poi riduzione della frazione, soprattutto con diabete, malattia renale o ischemia.

Valvulopatie aortiche e mitraliche possono produrre HFrEF con LVEF 41-49% prima o dopo un intervento. Nell’insufficienza mitralica la frazione sovrastima la funzione miocardica perché parte dello stroke volume viene espulsa nell’atrio; una frazione “lievemente ridotta” può quindi rappresentare disfunzione avanzata in quel contesto. Cardiomiopatie genetiche, miocardite, tossicità oncologica, peripartum e tachicardia possono fermarsi transitoriamente in questo intervallo durante recupero o progressione. Risonanza, anamnesi familiare e andamento temporale identificano il substrato. Fibrillazione atriale è sia causa sia conseguenza. Perdita della sistole atriale e risposta rapida aumentano pressioni, mentre dilatazione atriale e fibrosi favoriscono l’aritmia; il controllo del ritmo può migliorare la frazione quando esiste una componente tachicardia-mediata.

La contrattilità è ridotta in misura variabile e la frazione non descrive lo stroke volume. Un ventricolo dilatato con 45% può avere una gittata adeguata a riposo ma scarsa riserva; un ventricolo piccolo e rigido con lo stesso valore può avere una quantità espulsa bassa e pressioni elevate. Volumi, deformazione e riserva allo sforzo distinguono questi fenotipi. Disfunzione diastolica e sistolica coesistono. Rilasciamento rallentato, fibrosi e rigidità aumentano la pressione atriale; ridotta contrazione longitudinale e accoppiamento ventricolo-arterioso inefficiente limitano l’aumento della portata; la funzione destra può deteriorare per ipertensione polmonare postcapillare, ischemia o insufficienza tricuspidalica. La congestione sistemica e la pressione venosa centrale determinano rene, fegato e prognosi indipendentemente dal valore sinistro.

L’attivazione neuro-ormonale nell’HFrEF con LVEF 41-49% è intermedia ma non uniforme. Pazienti con precedente HFrEF conservano una biologia sensibile a blocco renina-angiotensina, beta-blocco e antagonismo mineralcorticoide; nei fenotipi adiposi e ipertensivi dominano infiammazione, rigidità e disfunzione microvascolare. SGLT2 inibitori agiscono attraverso l’intero spettro, con riduzione precoce del peggioramento; la continuità dell’effetto sostiene l’idea che la frazione sia un modificatore quantitativo e non una separazione patologica netta. Finerenone blocca il recettore mineralcorticoide con profilo non steroideo e ha ridotto il totale degli eventi di peggioramento e morte cardiovascolare in FINEARTS-HF, soprattutto attraverso gli eventi di scompenso. Potassio e funzione renale restano determinanti di sicurezza.

La congestione può dipendere da ritenzione graduale o redistribuzione venosa. Nei fenotipi rigidi e ipertensivi piccole variazioni di volume causano grandi incrementi pressori; in quelli dilatati prevalgono aumento del sodio corporeo e insufficienza valvolare funzionale. Il rene risponde a pressione venosa e attivazione tubulare; la resistenza diuretica non è meno importante perché la frazione è sopra il 40%. Decongestione insufficiente aumenta riammissione, mentre eccesso diuretico limita terapia e perfusione. Obesità, diabete, deficit di ferro e miopatia scheletrica riducono capacità funzionale; l’intolleranza allo sforzo deriva quindi da cuore, vasi, polmoni, muscolo e trasporto di ossigeno.

L’età e il sesso influenzano la distribuzione delle cause: donne e anziani presentano più spesso ipertensione, geometria concentrica e fibrillazione, mentre coronaropatia e cicatrice sono frequenti negli uomini, senza separazioni assolute. La malattia microvascolare può compromettere riserva coronarica e rilasciamento anche senza stenosi epicardiche; la funzione atriale è cruciale. Dilatazione e fibrosi riducono reservoir e contrazione, favoriscono rigurgito mitralico atriale e rendono il riempimento più dipendente da frequenza e ritmo; il passaggio in fibrillazione può quindi provocare una brusca perdita funzionale. Ipertensione polmonare postcapillare e rimodellamento vascolare aumentano il carico destro; la progressione verso disfunzione destra modifica il quadro da dispnea prevalentemente sinistra a congestione sistemica, ascite e bassa portata.

Manifestazioni cliniche

Dispnea e ridotta tolleranza allo sforzo sono manifestazioni principali. Il paziente può avere sintomi solo durante attività perché la pressione di riempimento aumenta dinamicamente; ortopnea e dispnea notturna indicano una congestione più manifesta. L’affaticabilità può derivare da ridotta riserva di portata, incompetenza cronotropa, beta-blocco, anemia, deficit di ferro e decondizionamento; la distinzione è importante perché l’aumento del diuretico non corregge una limitazione periferica. Edemi, aumento di peso, giugulari, ascite e sazietà precoce riflettono pressione sistemica; la congestione destra può dominare nonostante una frazione sinistra solo lievemente ridotta.

La presentazione varia con il fenotipo. Il paziente ischemico può riferire angina e avere cicatrice; quello ipertensivo sviluppa edema polmonare con pressione elevata; quello con fibrillazione atriale presenta palpitazioni o peggioramento dopo perdita del ritmo. Un soffio valvolare, terzo tono, itto spostato o componente polmonare accentuata orientano verso il meccanismo, ma l’esame può essere povero in obesità o stato compensato. La classe NYHA descrive la limitazione ma non separa i fenotipi. KCCQ, sei minuti e test cardiopolmonare quantificano impatto e risposta con maggiore precisione.

Il peggioramento può essere trattato con aumento orale del diuretico, terapia endovenosa o ricovero; la necessità di intensificazione identifica worsening heart failure anche fuori dall’ospedale e deve attivare ricerca del precipitante e revisione della terapia. Infezione, ischemia, aritmia, ipertensione, farmaci edemigeni e progressione renale sono cause frequenti; un singolo precipitante può non essere identificabile e l’evento può riflettere progressione della cardiopatia. La pressione è utile per distinguere congestione con riserva vascolare da bassa portata. Estremità fredde, oliguria e alterazione mentale indicano ipoperfusione e non devono essere minimizzate perché la frazione è superiore al 40%.

La storia di valori precedenti può rivelare HFimpEF. Un paziente che migliora da 25% a 45% può essere asintomatico, ma la sospensione della terapia favorisce recidiva; uno che scende da 60% a 45% richiede ricerca di nuova causa. La variabilità di misura può spostare artificialmente il paziente fra categorie. Sintomi, volumi e traiettoria impediscono di creare cambiamenti diagnostici non reali a ogni ecocardiogramma. Fragilità, depressione, obesità e malattia polmonare modificano la percezione dei sintomi; la diagnosi non deve attribuire tutto alla frazione né negare lo scompenso perché esistono comorbilità.

La qualità di vita può essere profondamente compromessa anche con segni fisici scarsi; il KCCQ documenta frequenza dei sintomi, limitazioni, autoefficacia e qualità, rendendo visibili cambiamenti non catturati da frazione e biomarcatori. Il test dei sei minuti è influenzato da motivazione, artrosi e obesità ma misura la funzione quotidiana; il cardiopolmonare separa risposta cronotropa, ventilazione, portata e componente periferica. La discordanza tra test e classe NYHA richiede interpretazione, non esclusione di uno dei dati. Ricoveri e visite urgenti devono essere ricostruiti includendo eventi trattati con diuretico endovenoso ambulatoriale; la traiettoria di worsening è un indicatore di rischio e può giustificare intensificazione anche se il valore ecocardiografico non cambia.

Accertamenti e diagnosi

La diagnosi richiede manifestazioni cliniche e dimostrazione dell’anomalia cardiaca. BNP o NT-proBNP, ECG ed ecocardiogramma sono cardini; peptidi bassi riducono la probabilità, ma obesità può sopprimerli e trattamento o stato euvolemico possono ridurne l’entità. L’ecocardiogramma deve confermare il 41-49% con metodo robusto e descrivere volumi, strain, funzione destra, valvole, atri e pressioni. Se la qualità è scarsa, contrasto, tridimensionale o risonanza evitano una classificazione basata su endocardio non visualizzato; il valore viene confrontato con esami precedenti. Una variazione assoluta di pochi punti entro la variabilità non dimostra progressione o recupero; cambiamenti ampi e concordanti con volumi e clinica sono più credibili.

ECG ricerca infarto, ipertrofia, blocchi e aritmie. QRS ampio può indicare dissincronia, ma le indicazioni standard alla CRT riguardano soprattutto frazioni più basse; pacing frequente può contribuire alla disfunzione e richiede valutazione specialistica. Emocromo, rene, elettroliti, fegato, glicemia, HbA1c, TSH, ferritina e saturazione della transferrina identificano cause e comorbilità; il rapporto albumina/creatinina migliora la stratificazione cardiorenale. Troponina cronica può essere elevata per stress, ischemia, rene o infiltrazione; una dinamica acuta richiede percorso per sindrome coronarica, senza confondere danno miocardico e infarto miocardico primario.

Risonanza cardiaca misura frazione e volumi e identifica cicatrice ischemica, miocardite, sarcoidosi, amiloidosi e ferro; il late enhancement può segnalare rischio aritmico anche quando la frazione non raggiunge le soglie standard dell’ICD. La valutazione coronarica dipende da probabilità, sintomi e possibilità di cambiare terapia. In pazienti con nuova riduzione, ischemia deve essere considerata; la sola presenza di calcificazioni non dimostra causalità. Genetica e screening familiare sono indicati in cardiomiopatie sospette. Disturbi di conduzione, familiarità per morte improvvisa e fenotipi muscolari o cutanei aumentano il sospetto.

Nel paziente con dispnea e dati discordanti occorre distinguere un vero scompenso cardiaco con LVEF 41-49%, oggi classificato come HFrEF, da malattia polmonare, anemia, obesità e decondizionamento. Il test cardiopolmonare quantifica il meccanismo; stress ecocardiografico o cateterismo da sforzo dimostrano pressioni dinamiche quando i valori a riposo sono normali; il cateterismo destro è riservato a incertezza, sintomi severi, ipertensione polmonare o valutazione avanzata. Pressione capillare, portata e resistenze distinguono postcapillare, precapillare e combinata; la diagnosi deve identificare fenocopie trattabili, tra cui amiloidosi, cardiomiopatia ipertrofica, costrizione, valvulopatia e alta portata.

La valutazione longitudinale include NYHA, KCCQ, peso, pressione, ritmo, funzione renale, potassio e terapia; l’ecocardiogramma viene ripetuto quando il risultato cambia la classificazione o la gestione, non per calendario rigido. Il documento clinico dovrebbe riportare HFrEF con LVEF 41-49%, valore attuale, valori precedenti, eziologia, congestione, funzione destra e comorbilità; questa precisione evita di applicare automaticamente lo stesso trattamento a traiettorie diverse. Una frazione 40% appartiene generalmente all’HFrEF e 50% all’HFpEF secondo le classificazioni correnti; tuttavia la decisione terapeutica usa la continuità dell’evidenza, non il formalismo della soglia.

La quantificazione della frazione deve considerare ectopie, fibrillazione e variazioni pressorie. In ritmo irregolare servono cicli rappresentativi; nella tachicardia o durante una riacutizzazione la misura può cambiare dopo stabilizzazione; il volume telediastolico consente di distinguere geometria dilatata e concentrica con lo stesso rapporto di eiezione. Lo strain longitudinale può essere anomalo prima della riduzione della frazione e aiuta a riconoscere danno diffuso, ma varia con carico e software. Un pattern di risparmio apicale suggerisce amiloidosi e deve attivare il percorso specifico, non sostituire la diagnosi. Quando la frazione è prossima alle soglie decisive, la revisione da parte di un laboratorio esperto o la risonanza riduce riclassificazioni spurie; la scelta del trattamento non deve dipendere da un decimale privo di riproducibilità.

Trattamento e prognosi

I diuretici sono indicati per la congestione e titolati all’euvolemia. Dose e combinazione dipendono da rene e risposta, non dalla categoria di frazione; la decongestione efficace migliora sintomi e riduce il rischio residuo. Dapagliflozin ed empagliflozin riducono il rischio di peggioramento attraverso l’intervallo di LVEF 41-49%. DELIVER ed EMPEROR-Preserved hanno incluso pazienti oltre il 40%, con benefici coerenti anche senza diabete e nei pazienti con frazione precedentemente migliorata; gli SGLT2 inibitori richiedono educazione su infezioni genitali, stato di volume e chetoacidosi euglicemica. Il calo iniziale di eGFR non indica necessariamente danno e deve essere distinto da ipovolemia.

Finerenone ha ridotto gli eventi totali di peggioramento e morte cardiovascolare nelle frazioni almeno 40% in FINEARTS-HF. Il beneficio è stato guidato soprattutto dalla riduzione degli eventi di scompenso; iperkaliemia e funzione renale impongono monitoraggio e l’uso deve rispettare autorizzazioni e indicazioni correnti. Spironolattone ha dati di TOPCAT complessi per eterogeneità regionale; gli antagonisti mineralcorticoidi sono oggi raccomandati nello scompenso sintomatico indipendentemente dalla frazione di eiezione. Non si associa di routine a un altro antagonista mineralcorticoide. ARNI e ARB mostrano segnali di maggiore beneficio alle frazioni inferiori. Nell’HFrEF con LVEF 41-49%, ARNI o ACE-inibitore fanno parte della terapia fondante nei pazienti appropriati, valutando pressione, funzione renale e potassio.

I beta-bloccanti con evidenza nello scompenso fanno parte della terapia fondante dell’HFrEF anche con LVEF 41-49%, indipendentemente dalla presenza di coronaropatia, fibrillazione atriale o ipertensione. Nella fibrillazione atriale il loro ruolo principale è frequenza e comorbilità, con obiettivi individuali. ACE-inibitori o ARB, quando utilizzati in alternativa all’ARNI secondo tollerabilità e indicazione, fanno parte del blocco del sistema renina-angiotensina nella terapia dell’HFrEF con LVEF 41-49%, oltre alle eventuali indicazioni per ipertensione, rene o ischemia. La terapia neuro-ormonale non viene sospesa in chi, dopo una precedente HFrEF, soddisfa i criteri di HFimpEF. Vericiguat, ivabradina, idralazina-nitrato e digossina non hanno un’indicazione generale basata sul solo riscontro di LVEF 41-49%; possono essere rilevanti per storia HFrEF, ritmo o altra condizione specifica.

L’ipertensione deve essere controllata evitando ipotensione ortostatica. Coronariopatia e valvulopatie seguono linee guida specifiche; una riduzione della frazione in insufficienza mitralica o aortica può rappresentare un segnale tardivo e richiede valutazione tempestiva. La fibrillazione atriale viene trattata con anticoagulazione secondo rischio e controllo di frequenza o ritmo. Nei fenotipi aritmia-mediati, l’ablazione può migliorare funzione; nella semplice coesistenza la decisione considera sintomi, durata e atrio. Diabete e malattia renale richiedono strategie cardiorenali; obesità viene affrontata con nutrizione, attività e terapie appropriate. GLP-1 o doppi agonisti hanno dati diretti soprattutto nell’HFpEF adiposo e vanno individualizzati.

Attività fisica, riabilitazione e correzione del deficit di ferro migliorano capacità e qualità di vita. Restrizioni eccessive di sodio o liquidi non sono universali; l’educazione deve insegnare segni di ricongestione e gestione dei diuretici. ICD e CRT non sono indicati generalmente con frazione 41-49% in prevenzione primaria sulla sola soglia. Pregressa aritmia ventricolare, genotipo ad alto rischio, sarcoidosi o necessità di pacing possono creare indicazioni indipendenti. Monitoraggio della pressione polmonare e programmi multidisciplinari possono ridurre eventi in pazienti selezionati con ricoveri, indipendentemente dalla frazione, se integrati in un percorso reattivo.

La prognosi è intermedia in aggregato ma dipende dalla traiettoria. Chi recupera dall’HFrEF mantiene rischio e beneficia della terapia continuata; chi scende da valori preservati può avere una malattia attiva e prognosi sfavorevole. Ricoveri, congestione, disfunzione destra, rene, iponatriemia, fibrillazione atriale e fragilità predicono eventi più della sola categoria; la rivalutazione seriale è quindi parte del trattamento. Sintomi persistenti e peggioramenti ripetuti richiedono ricerca della causa e possibile valutazione avanzata; la frazione sopra il 40% non esclude insufficienza di pompa severa, ipertensione polmonare o necessità di cure palliative.

Dopo un ricovero, l’avvio dell’SGLT2 inibitore e l’ottimizzazione degli altri trattamenti appropriati non devono essere rinviati senza motivo; il follow-up precoce controlla volume, pressione, rene e potassio e ricostruisce la terapia sospesa durante la fase acuta. La riabilitazione multidisciplinare è particolarmente utile nei pazienti anziani e cardiometabolici, nei quali la limitazione deriva da più organi. Attività di resistenza, equilibrio e nutrizione preservano massa magra oltre all’esercizio aerobico; le cure palliative non sono riservate a una frazione molto bassa. Dispnea refrattaria, ricoveri e perdita di autonomia giustificano controllo sintomatico e pianificazione anche nell’HFrEF con LVEF 41-49%, continuando le terapie proporzionate.

Complicanze

Le riacutizzazioni congestizie sono la complicanza più frequente e possono presentarsi con edema polmonare, edema sistemico o ipoperfusione; la congestione residua aumenta riammissione e richiede verifica della dose orale e del follow-up. La sindrome cardiorenale deriva da pressione venosa, rene preesistente e farmaci; creatinina e potassio condizionano MRA e RAASi; un modesto aumento durante decongestione o SGLT2 non deve essere interpretato senza volume e diuresi. Iponatriemia, ipo- o iperkaliemia e alcalosi aumentano aritmie, debolezza e confusione. Monitoraggio è particolarmente importante nelle combinazioni diuretiche e mineralcorticoidi.

Fibrillazione atriale è comune e peggiora pressioni, sintomi e tromboembolia. La tachicardia ventricolare può comparire in presenza di cicatrice ischemica o non ischemica anche senza frazione ≤35%; sincope e palpitazioni richiedono monitoraggio e imaging. L’insufficienza mitralica e tricuspidalica secondaria amplifica congestione e rimodellamento; la funzione destra può deteriorare per ipertensione polmonare e modifica prognosi e tolleranza ai trattamenti. Tromboembolia e ictus sono legati soprattutto a fibrillazione, trombi o altra indicazione; HFrEF con LVEF 41-49% in ritmo sinusale non giustifica anticoagulazione routinaria.

Malattia renale, epatica e polmonare possono diventare organi bersaglio e precipitanti. Congestione epatica produce colestasi e ascite; ipoperfusione grave causa danno ipossico e segnala rischio elevato. Deficit di ferro, anemia, sarcopenia e fragilità riducono la capacità e aumentano ospedalizzazione; il trattamento deve preservare massa muscolare e autonomia, evitando di interpretare ogni perdita di peso come beneficio diuretico. Depressione e deficit cognitivo alterano aderenza; la semplificazione e il coinvolgimento del caregiver fanno parte della prevenzione delle recidive.

Nell’HFrEF con LVEF 41-49% è già indicata la piena implementazione della terapia fondante; un’ulteriore riduzione della LVEF rappresenta progressione e impone la rivalutazione delle indicazioni a ICD/CRT dopo terapia. Il passaggio a frazione ≥50% può essere recupero o variabilità; la storia impedisce di riclassificare erroneamente come HFpEF de novo; la recidiva dopo recupero è favorita dalla sospensione terapeutica e dalla persistenza di genotipo o cicatrice. Controllo del ritmo, pressione e causa deve continuare anche in assenza di sintomi. Ricoveri ripetuti, ipotensione, disfunzione destra e danno d’organo possono condurre a malattia avanzata; le opzioni vengono valutate in base alla fisiologia globale, non escluse dal valore di 45%.

Insufficienza mitralica funzionale e atriale può aumentare con dilatazione o fibrillazione e aggravare la pressione polmonare; la severità viene rivalutata dopo controllo di volume e pressione, perché il carico emodinamico modifica l’entità apparente del rigurgito. La progressione renale può rendere più difficile diuresi e antagonismo mineralcorticoide; strategie per mantenere le terapie includono correzione dei farmaci interferenti, monitoraggio ravvicinato e gestione del potassio. Non ogni incremento di creatinina equivale a tossicità permanente; la morte non è esclusivamente cardiovascolare: infezioni, tumori, fragilità e malattia polmonare contribuiscono. La prevenzione e la cura delle comorbilità sono quindi parte integrante della prognosi, non attività parallele.