IMMUNODEFICIENZE COMBINATE SEVERE (SCID)

Le immunodeficienze combinate severe (SCID) rappresentano il 25% di tutte le immunodeficienze.
Sono un gruppo di immunodeficienze caratterizzate dalla presenza di difetti genetici, generalmente monogenici, che causano anomalie della differenziazione e/o della funzione sia dei linfociti T che dei linfociti B (combinate).
Si realizza per tanto una inefficienza sia dell’immunità umorale che della cellulo mediata con manifestazioni cliniche molto severe e se non trattate portano a morte entro i primi anni di vita o addirittura in pochi mesi.

Il deficit dell’immunità umorale e cellulo mediata conferisce una abnorme suscettibilità ad infezioni di ogni tipo virali, batteriche, fungine e protozoarie.
La manifestazioni cliniche principali sono la presenza di candidosi orale, infezioni respiratorie, infezioni erpetiche letali e diarrea intrattabile. La diarrea severa e continua determina malassorbimento ed arresto della crescita con malnutrizione, tale da richiedere la nutrizione parenterale.

Laboratoristicamente sono sempre presenti linfopenia con deficit di linfociti T ed agammaglobulinemia, mentre i linfociti B possono essere numericamente ridotti o normali.
Le immunodeficienze severe combinate in cui si ha riduzione del numero sia dei linfociti B che T vendono definite SCID TB-.
Le immunodeficienze severe combinate in cui si ha un deficit di linfociti T con un numero normale o elevato di cellule B ma scarsamente funzionanti e che non producono quindi immunoglobuline (agammaglobulinemia) vengono definite definite SCID T-B+.
La diagnosi deve essere il più precoce possibile, e può essere fatta anche prima della nascita tramite prelievo di sangue dal cordone ombellicale.

Le alterazioni genetiche più frequenti delle immunodeficienze severe combinate sono:

• Deficit della catena γ comune: trattasi di una componente dei recettori di diverse citochine tra cui IL 2, IL 4, IL7, IL 9 e 15 che sono indispensabili sia per i linfociti T che B (ad. es IL / è indispensabile sia per la maturazione dei linfociti T che dei linfociti B). E’ la più frequente ed è legata al cromosoma X (X-SCID). I recettori di queste interleuchine sono accoppiati alla JAK3 (tirosin chinasi che trasduce il segnale), per tanto anche alterazioni a carico della JAK3 hanno lo stesso effetto.
• Deficit di RAG 1 e RAG 2: a trasmissione autosomica dominante, costituiscono circa la metà delle SCID BT-. RAG 1 e RAG 2 regolano la ricombinazione somatica dei geni per le immunoglobuline e per il TCR (recettore delle cellule T) durante lo sviluppo delle cellule T e B. Non vengono quindi assemblati ne immunoglobuline ne TCR. Ne esiste una variante dove RAG 1 e RAG 2 conservano parzialmente la loro funzione nota come come sindrome di Omenn.
• Deficit di ADA (adenosin deaminasi): è il deficit autosomico recessivo più frequente nella SCID, interessa la via di salvataggio dei nucleotidi ed è responsabile della trasformazione dell’adenosina in inosina. Il deficit determina accumulo di metaboliti tossici dei linfociti con danno maggiore a carico dei linfociti T. La riduzione dei linfociti sia (T che B) è più lenta ma progressiva. Alla clinica delle SCID si aggiungono alterazioni osteocartillaginee a carico di coste, pelvi e vertebre. Dosaggio ADA in linfociti e eritrociti aumento urinario di adenosina e desossiadenosina.
• Deficit di PNP (purinonucleoside fosforilasi): è più rara, autosomica recessiva, interessa anch’essa la via di salvataggio dei nucleotidi, responsabile delle reazioni che trasformano inosina in ipoxantina e guanosina in guanina. Il deficit determina accumulo di metaboliti tossici con riduzione progressiva dei linfociti T. Rispetto al deficit di ADA è meno grave, la funzione delle cellule T e B può essere mantenuta nelle fasi precoci della malattia ed in seguito decresce gradualmente, con età d’esordio variabile, più tardiva ma prima dei 7 anni. La clinica consta di infezioni ricorrenti sostenute prevalentemente da CMV e varicella, anemia megaloblastica, talvolta emolitica e nei 2/3 dei casi alterazioni neurologiche.
• Deficit delle MCH: sono indispensabili per la presentazione dell’antigene ai linfociti T. Quando sono interessate le molecole MHC di classe II, necessarie per la presentazione ai linfociti CD4, si ha una riduzione dei CD4 e della loro successiva stimolazione dei linfociti B con manifestazioni cliniche severe e prognosi infausta. Quando interessa le molecole MHC di classe I, necessarie ai CD8, il quadro clinico è meno severo.

In accordo con i criteri diagnostici ESID/PSID si può porre diagnosi definitiva di immunodeficienza combinata severa in soggetti, sia maschi che femmine, di età inferiore di due anni con positività di entrambi i seguenti criteri:

1. Primo criterio: positivo in presenza di almeno uno tra:
   1. Attecchimento di linfociti T materni acquisiti per via placentare
   2. linfociti CD3<20%, linfociti<3000µl
2. Secondo criterio: positivo in presenza di almeno uno tra:
   1. mutazione catena comune γ,
   2. mutazione JAK3,
   3. mutazione RAG 1 o RAG 2,
   4. mutazione di IL7Rγ, e. attività ADA <2% o mutazioni in entrambi gli alleli ADA.

Si pone invece diagnosi probabile di immunodeficienza combinata severa in soggetti, sia maschi che femmine, di età inferiore di due anni con presenza di almeno uno tra:

1. Probabile Attecchimento di linfociti T materni acquisiti per via placentare
2. linfociti CD3<20%, linfociti<3000µl e risposta linfoproliferativa inferiore al 10%
3. presenza di linfociti materni nella circolazione

La terapia si basa su gammaglobuline a dosaggi elevati, trattamento vigoroso con antibiotici, antivirali ed antifungini, profilassi per Pneumocystis Carini, camere sterili e trasfusioni. Il trapianto di midollo osseo è risolutivo.