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SINDROME DI LUISS BARR
(IMMUNODEFICIEZA CON ATASSIA TELEEANGECTASIA)

La Sindrome di Luiss Barr è una patologia genetica costituita da una atassia cerebellare e da teleangectasie oculocutanee associate ad immunodeficienza, da cui anche il nome immunodeficienza con atassia-teleangectasia.

Il gene difettoso è il gene ATM, fondamentale nell’identificazione delle rotture della doppia elica del DNA. Si ha per tanto un difetto nella riparazione del DNA con fragilità cromosomica, cui consegue anche una aumentata sensibilità a radiazioni ed aumenta il rischio neoplastico (elevata insorgenza di neoplasie, soprattutto linfomi e leucemie).

L’ immunodeficienza con atassia-teleangectasia esordisce con difficoltà deambulatorie, seguite da atassia e disartria con scomparsa della deambulazione entro i 10 anni.
Intorno al III-IV anno di vita compaiono le teleangectasie ed intorno al V-VI anno di vita diviene manifesta la suscettibilità alle infezioni con infezioni virali e batteriche ricorrenti.
L’immunodeficienza è dovuta a difetto di differenziazione del linfociti T, il timo si presenta atrofico con scarsa o assente differenziazione cortico midollare.
L’atassia è dovuta a degenerazione diffusa progressiva della corteccia cerebellare e delle corna posteriori del midollo.
E’ presente anche ritardo dell’accrescimento e della pubertà con lesioni degenerative di ipofisi, testicoli ed ovaio.

Laboratoristicamente si caratterizza per linfopenia con deficit progressivo dei linfociti T, bassi livelli di IgG ed aumentati livelli di IgM ed elevati livelli di α-fetoproteina.
I soggetti affetti da immunodeficienza con atassia-teleangectasia non devono essere esposti a radiazioni e a vaccini con virus attenuati.

La terapia dell’ immunodeficienza con atassia-teleangectasia si basa su somministrazione di immunoglobuline per compensare il deficit di IgG, somministrazione di antibiotici e fisioterapia respiratoria. Non sono disponibili trattamenti per arrestare o limitare il deficit del sistema nervoso centrale.

La prognosi quod vitam, nonostante l’impiego della terapia, è segnata da una riduzione dell’aspettativa di vita con exitus in 30-40 anni, la prognosi quod valetitudinem è grave con importanti Handicap motori e mentali.

SINDROME DI GEORGE

La sindrome di di George è una patologia genetica associata a delezione del cromosoma 22q11 che determina anomalie di sviluppo della III e IV tasca brachiale che, a partire dalla VI settimana, di gestazione dà origine l’epitelio timico, la cui alterazione determina immunodeficienza da deficit di linfociti T. Dalla III e IV tasca brachiale derivano anche paratiroidi, arco aortico ed alcune porzioni della faccia per cui nella sindrome di George, oltre all’immunodeficienza, si presentano anche ipoplasia paratiroidea, alterazioni dei grandi vasi e dismorfismi facciali, già evidenti alla nascita.

L’ipoplasia paratiroidea determina una importante ipocalcemia con comparsa di tetania grave già nelle prime ore di vita, da trattarsi tempestivamente con somministrazione di calcio e vitamina D

Le malformazioni cardiache più frequenti nella sindrome di George sono destroversione dell’arco arco aortico, stenosi polmonare, tetralogia di Falllot, comunicazione inter atriale, comunicazione inter ventricolare ed atresia polmonare. Tali malformazioni mettono in imminente pericolo di vita il neonato che necessita di intervento cardiochirurgico precoce per la correzione della malformazione.

I dismorfismi facciali conferiscono al neonato affetto da sindrome di George un aspetto caratteristico con micrognazia, attaccatura bassa dei padiglioni, taglio mongolide, ipertelorismo e bocca di pesce.

Tetania, insufficienza cardiaca e malformazioni facciali sono molto più evidenti dell’ipoplasia timica, per tanto paziente giunge per tanto ad osservazione clinica per questi motivi.
Se la terapia antitetanica (intesa come terapia contro la tetania e non contro l’infezione da tetano) a base di calcio e vitamina D3 e la correzione cardiochirurgica delle malformazioni cardiache hanno buon esito e non sopraggiunge l’exitus nelle prime settimane di vita per tetania o insufficienza cardiaca diviene manifesta l’immunodeficienza da deficit di linfociti T.

L’immunodeficienza si manifesta con episodi infettivi ricorrenti (P. carinii, candidosi etc.) e diarrea persistente. La gravida delle manifestazioni dell’immunodeficienza è variabile in funzione dell’alterazione genetica alla base della mattia.
Esistono diverse delezioni del 22q11 in grado di determinare sindrome di George, si può avere completa assenza del timo (quindi assenza completa delle cellule T) che si esprime con una immunodeficienza grave tipo SCID si può provvedere al trapianto di timo.
Più comunemente lo sviluppo timico è solo parzialmente ridotto e la gravità dell’immunodeficienza dipende dall’ammontare del tessuto timico residuo; in caso di presenza di timo ipoplastico si somministrano ormoni timici.

Da evitarsi i vaccini con virus attenuati. Oltre alle terapie già descritte per i vari aspetti della sindrome di George la terapia si avvale anche di trasfusioni di sangue e plasma irradiati.

SINDROME DI WISKOTT ALDRICH (WAS)

La Sindrome di Wiskott Aldrich è una patologia legata al cromosoma X (X p11), a trasmissione genosomica recessiva, che determina una carenza di WASP.
La funzione di questa proteina è in parte ancora sconosciuta ma sembra essere coinvolta nei segnali di trasduzione per la riorganizzazione del citoscheletro, necessari per l’attivazione delle cellule T.
Mutazioni di questa proteina sono state identificate anche in pazienti con trombocitopenia legata al cromosoma X.

La clinica è rappresentata dalla classica triade trombocitopenia, dermatite atopica ed immunodeficienza.
La trombocitopenia determina manifestazioni emorragiche prevalentemente a carico della mucosa dell’apparato digerente, con ematemesi e melena, e delle vie urinarie con ematuria, meno frequenti ma assai temibili sono invece le emorragie cerebrali.
La dermatite atotica si caratterizza per manifestazioni eczematose di natura allergica (allergie multiple con elevati livelli di IgE)con possibile impentigizzazione.
L’immunodeficienza si caratterizza per ricorrenti infezioni batteriche, virali ed opportunistiche, con un progressivo decadimento dei linfociti T, alterazione dei livelli anticorpali IgM ridotte ed IgA ed IgE elevate ma con IgG normali.
Nei soggetti affetti da sindrome di Wiskott-Aldrich neoplasie e linfomi sono 100 volte più frequenti.

E’ importante la diagnosi prenatale, nelle famiglie in cui è nota la mutazione genetica è possibile diagnosi prenatale con indagine sui villi coriali.
La prognosi è infausta con exitus in 6 anni che si verifica prevalentemente per infezioni (60%), meno frequentemente per emorragia (5%) e tumori (5%).
L’unica terapia risolutiva è il trapianto di midollo. Quando non possibile si ricorre a terapia sostitutiva con somministrazione di immunoglobuline, splenectomia (migliora la componente trombocitopenica), trasfusioni e trattamento delle infezioni e della sintomatologia gastrointestinale.