具有神经系统意义的单克隆免疫球蛋白病（MGNS）

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

具有神经系统意义的单克隆免疫球蛋白病（MGNS）是近年定义的临床实体，包括异常B细胞或浆细胞克隆产生单克隆免疫球蛋白或其片段所致的周围神经系统疾病，而患者尚不符合多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症或侵袭性淋巴瘤等明确血液肿瘤标准。

MGNS表明即使单克隆克隆量很小，也可通过自身抗体、沉积、补体激活或直接毒性造成临床显著神经损害。它位于MGUS与明确血液肿瘤之间，神经功能和生活质量可受到持续影响，因此不能仅观察单克隆蛋白水平而忽视器官损害。

最典型形式与IgM抗髓鞘相关糖蛋白（MAG）抗体有关，表现为远端运动感觉性脱髓鞘神经病；IgG、IgA或轻链也可通过轴索损害、免疫复合物沉积或血管炎机制导致感觉性轴索神经病或多灶性神经病。

从流行病学看，MGNS真实患病率难以确定，因为定义较新且与糖尿病性、炎症性和特发性慢性神经病存在临床重叠。估计成人慢性特发性神经病中约10%至20%伴单克隆免疫球蛋白病，尤其IgM型。发病风险随年龄增加，主要见于60至80岁，男性略多。

由于症状进展缓慢、临床表现缺乏特异性以及单克隆成分滴度较低，诊断常被延误。然而，早期识别MGNS至关重要：只有确认神经病与单克隆成分之间的因果关系，才能实施靶向治疗，并显著改善患者的功能预后。

病因、发病机制与病理生理

MGNS的病因是由扩增的B细胞或浆细胞克隆病理性产生单克隆免疫球蛋白（主要为IgM，也可为IgG或IgA），而患者不符合多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症或其他明确血液系统肿瘤的诊断标准。多数情况下，MGNS起源于意义未明的单克隆免疫球蛋白病（MGUS），也可见于惰性淋巴增殖性疾病或尚未进展至晚期肿瘤阶段的浆细胞病。
最典型的形式中，神经病与具有抗髓鞘相关糖蛋白（抗MAG）自身抗体活性的IgM免疫球蛋白相关；也有与单克隆IgG或IgA相关、损伤机制不同的变异类型。

MGNS的危险因素与一般单克隆免疫球蛋白病相似，包括高龄、男性、浆细胞或淋巴增殖性疾病家族史、辐射或化学物质暴露、慢性免疫抑制，以及可能促进B细胞和浆细胞克隆生存的遗传易感性。但只有少数单克隆免疫球蛋白病患者发生神经病，说明致病免疫球蛋白的特异结构和抗原亲和力具有决定作用。

从发病机制看，MGNS神经损害主要由两类机制引起：

• 自身抗体活性：单克隆免疫球蛋白，尤其IgM，可识别周围神经髓鞘中的MAG、GM1或GD1b神经节苷脂以及郎飞结其他成分。抗体结合后激活补体，造成慢性脱髓鞘、髓鞘结构紊乱和传导功能障碍。
• 直接毒性作用：部分IgG或IgA单克隆免疫球蛋白或其片段可沉积于周围神经，或直接损伤神经元和施旺细胞，促进轴索变性和进行性神经元丢失。

部分MGNS通过免疫复合物形成并沉积于周围神经血管，导致单克隆免疫球蛋白相关血管炎，引发炎症、缺血和多灶性神经损害。

从病理生理角度，损害取决于单克隆成分暴露的部位、强度和持续时间。在IgM抗MAG相关慢性脱髓鞘性神经病中，主要表现为弥漫性节段性脱髓鞘，导致神经传导减慢、多灶性传导阻滞和郎飞结结构紊乱，症状以感觉性和远端表现为主。轴索型中，损害直接位于神经纤维，运动和感觉单位逐渐丧失。
受累可呈对称性远端分布（更典型），也可呈多灶性、进行性，有时迅速恶化，尤其在沉积型或血管炎型中。

临床严重度和进展速度由单克隆成分滴度及亲和力、免疫球蛋白结构、个体遗传因素以及糖尿病和血管病等共存情况决定。许多病例进展缓慢隐匿，但也存在可在短期内造成严重残疾的快速进展型。

总体而言，MGNS是单克隆免疫球蛋白介导自身免疫性疾病的典型模型。尽早识别致病机制，可选择针对性治疗并避免不可逆神经功能恶化。

临床表现

MGNS的临床表现高度异质，取决于单克隆成分同型及具体致病机制。总体上表现为进行性慢性周围神经病，通常起病隐匿、进展缓慢，可累及感觉、运动和自主神经纤维。

最典型的IgM抗MAG型表现为远端运动感觉性脱髓鞘神经病，可出现手足感觉异常、麻木和感觉减退、对称性远端无力、腱反射消失以及感觉性共济失调。感觉症状通常占主导，包括麻刺感、振动觉和本体觉下降，病程可持续多年，逐渐影响步行和精细动作。运动性无力通常为轻度或中度，主要累及下肢远端肌群，晚期也可累及上肢。疾病进展通常缓慢，但未经治疗可导致显著功能残疾。

IgG或IgA单克隆型常以轴索性损害为主，可为纯感觉性或运动感觉性。患者出现远端感觉减退、神经病理性疼痛、痛觉和温度觉丧失及不同程度肌无力。有时类似小纤维神经病，表现为灼痛和感觉异常，或表现为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病样表型。

存在血管炎活动或免疫复合物沉积时，可出现多灶性神经病或多发性单神经炎，急性或亚急性起病，运动和感觉缺损不对称，疼痛剧烈且进展快速，并可伴发热、皮疹、关节痛、雷诺现象和周围紫癜。

神经系统体格检查常见腱反射消失、手套袜套样感觉减退、振动觉和本体觉下降、以下肢更明显的远端肌力下降，以及晚期肌萎缩。严重时出现感觉性共济失调、步态不稳和自主活动困难。

IgM抗MAG脱髓鞘型的临床进展通常缓慢而逐渐，沉积型或血管炎型则可呈亚急性或快速恶化。未经治疗时，患者可出现进行性残疾、丧失独立行走能力、频繁跌倒和生活质量下降。颅神经受累和呼吸功能障碍较少见，但在侵袭性较强的类型中仍可能发生。

总之，MGNS主要表现为远端感觉障碍、肌无力、反射消失和神经病理性疼痛。临床表现高度异质，起病常隐匿，并与其他慢性神经病重叠，因此诊断经常延迟。详细临床评估、针对性检测单克隆成分并结合神经生理资料，对于早期识别MGNS和制定有效治疗方案至关重要。

检查与诊断

MGNS诊断复杂，需要整合临床、实验室、神经生理、免疫化学和必要时组织病理资料。无糖尿病、酒精、药物或营养缺乏等明确原因的慢性周围神经病，同时检出单克隆成分时，应怀疑MGNS。

初始评估包括血常规、IgG、IgA和IgM定量、血清及尿液蛋白电泳和免疫固定、血清游离轻链及κ／λ比值、器官损伤指标，以及HIV、HCV和HBV等病毒感染和其他神经病病因筛查。
由于单克隆成分水平可能极低，识别时有时需要采用高敏感度方法。检出单克隆IgM时，必须检测抗MAG自身抗体、抗神经节苷脂抗体和其他神经自身抗体。

神经生理检查，包括肌电图和神经传导，是神经病分型的关键。IgM抗MAG型显示传导速度减慢、远端潜伏期延长、时间离散及脱髓鞘改变；轴索型则以复合肌肉动作电位和感觉神经动作电位振幅下降为主。

脑脊液检查可见蛋白升高、轻度细胞增多或单克隆免疫球蛋白，但并非特异。腓肠神经活检很少需要，可显示髓鞘纤维丢失、节段性脱髓鞘、免疫球蛋白沉积，血管炎型可见血管壁炎症。

诊断核心是证明神经病与单克隆成分之间的因果关系。仅少数单克隆免疫球蛋白病患者发生临床相关神经病，因此必须有免疫病理证据并排除其他原因，不能仅凭两者共存确诊。

近期国际研讨会和共识提出的MGNS诊断标准要求同时具备：

• 存在临床显著的慢性周围神经病，包括远端感觉或运动症状、感觉减退、无力和反射消失，且不能由其他已知原因解释；
• 血清或尿液中证实低水平IgM、IgG、IgA或轻链型单克隆成分，由非恶性B细胞或浆细胞克隆产生；
• 不符合多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、侵袭性B细胞淋巴瘤或其他明确血液肿瘤标准；
• 存在单克隆成分与神经损害的免疫病理相关证据，如抗MAG或抗神经节苷脂抗体阳性、神经内免疫球蛋白沉积或脑脊液免疫固定阳性；
• 排除糖尿病、酒精、病毒感染、营养缺乏及神经毒性药物等其他系统性或代谢性慢性周围神经病原因。

高滴度抗MAG自身抗体具有高度提示意义，结合对称性脱髓鞘神经生理表现，IgM型几乎可确诊。若缺乏这些标志，诊断仍为可能性诊断，应由其他病因阴性和针对单克隆免疫球蛋白病治疗后的良好反应支持。

补充检查包括骨髓穿刺和活检、流式细胞术等血液学评估；必要时行骨髓或神经磁共振、PET/CT；疑似家族性或罕见变异时进行遗传学检查，并监测单克隆成分升高及神经生理恶化等进展标志。

早期准确诊断MGNS可迅速启动针对性治疗，避免神经残疾进展并显著改善功能预后。

治疗与预后

MGNS治疗的核心原则是，即使不存在明确血液肿瘤，也要选择性抑制或减少造成神经损害的单克隆成分产生。治疗方案依据IgM、IgG或IgA同型、抗体滴度及性质、临床表型、神经病严重度、年龄、合并症和患者偏好调整。

IgM抗MAG型是最典型、研究最充分的MGNS。首线治疗为针对产生异常IgM的B细胞的免疫化疗。利妥昔单抗是治疗核心，可单用或联合环磷酰胺、苯达莫司汀、氟达拉滨等较温和方案，以减少B细胞克隆和抗MAG抗体。部分缓解或复发者可采用伊布替尼等BTK抑制剂，尤其具有华氏巨球蛋白血症表型或MYD88 L265P突变时。

IgG或IgA单克隆型需个体化处理，可使用糖皮质激素、静脉免疫球蛋白、快速进展时的血浆置换等免疫抑制治疗，也可采用免疫调节药物或选择性使用来那度胺、硼替佐米和地塞米松等抗浆细胞方案，并与血液科密切协作。

治疗性血浆置换适用于急性起病、神经病迅速恶化或循环自身抗体滴度极高的病例，可暂时清除致病免疫球蛋白，在等待细胞毒或免疫抑制治疗起效期间改善症状。

静脉免疫球蛋白（IVIG）对部分脱髓鞘型，尤其早期或抗体滴度较低者有一定效果。长期糖皮质激素因不良反应较多，且对MGNS特异自身免疫机制疗效有限，通常不作为长期单独方案。

支持治疗对改善生活质量至关重要，包括神经运动康复、预防残疾的物理治疗、使用抗癫痫药、三环类抗抑郁药、度洛西汀或加巴喷丁类药物治疗神经病理性疼痛，处理自主神经并发症并进行营养监测。严重病例需要神经科、血液科、康复科和疼痛科共同管理。

MGNS的预后取决于免疫球蛋白类型、进展速度、抗体滴度、诊断时机及特异治疗效果。IgM抗MAG型通常进展缓慢，但未治疗仍可导致严重残疾。良好的免疫学和临床反应可停止进展，部分患者可恢复一定功能。IgG、IgA及沉积或血管炎型可能更具侵袭性，需要更强和更长期治疗。

随访需定期临床评估、监测单克隆成分和自身抗体滴度、连续神经生理检查，并监测单克隆免疫球蛋白病是否进展为明确血液肿瘤。复发或临床恶化时需强化治疗或采用新型药物。

总体而言，MGNS管理需要及时、个体化及多学科策略，以限制神经残疾进展、减轻症状负担并改善患者生活质量。

并发症

MGNS的并发症对生活质量和功能预后十分重要，既来自慢性周围神经病进展和单克隆免疫球蛋白直接作用，也来自免疫抑制或抗肿瘤治疗。

最主要并发症是进行性神经功能残疾。未经治疗或对治疗耐药时，可出现明显远端肌力丧失、严重感觉缺损、共济失调和无法独立行走。功能障碍可影响穿衣、进食和个人卫生，严重时长期卧床。

慢性神经病理性疼痛常对普通止痛药反应差，难以治疗，可损害睡眠、情绪和工作能力，并伴感觉异常、痛觉超敏和触诱发痛。

晚期小神经纤维受累可造成自主神经并发症，包括直立性低血压、心律失常、出汗异常、便秘或腹泻、尿失禁及体温调节障碍。

远端肌肉无力和萎缩伴反射消失，会增加创伤性跌倒、骨折及关节损伤风险，如半脱位和由不稳及共济失调导致的继发骨关节畸形。

心理社会并发症包括焦虑、抑郁、社会隔离和自主能力丧失，可显著降低生活质量。对家庭和工作的影响常被低估，需要专门支持。

免疫抑制或抗肿瘤治疗可造成医源性并发症，如细菌、病毒和真菌机会性感染，贫血、中性粒细胞减少和血小板减少，肝、肾、心脏等器官毒性、过敏反应，长期治疗还存在继发肿瘤的理论风险。

接受利妥昔单抗或其他抗CD20药物者，应密切监测乙型肝炎再激活、严重病毒感染和持续低丙种球蛋白血症，并采取预防措施及实验室监测。

虽然少见，单克隆免疫球蛋白病进展为明确血液系统肿瘤，如华氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤或B细胞淋巴瘤，是重要并发症，需要长期血液学监测。

总之，MGNS并发症管理是治疗不可分割的一部分。预防跌倒、早期治疗神经病理性疼痛、提供心理社会支持、监测感染和器官功能以及长期血液学监测，有助于保留残余神经功能并优化生活质量。

参考文献
1. Latov N. et al. Monoclonal gammopathy of neurological significance: clinical features, diagnosis, and management. Nature Reviews Neurology. 19(1), 2023, 16-32.
2. Kelly J.J. et al. Neuropathy associated with monoclonal gammopathy: what every neurologist should know. Muscle & Nerve. 67(2), 2023, 117-132.
3. Brannagan T.H. et al. Pathogenesis and treatment of neuropathy associated with monoclonal gammopathy. Current Opinion in Neurology. 35(5), 2022, 676-684.
4. Katz J.S. et al. Diagnosis and treatment of IgM anti-MAG neuropathy. Current Treatment Options in Neurology. 25(1), 2023, 1-13.
5. Dalakas M.C. et al. Update on immune neuropathies with monoclonal gammopathy. Journal of Neurology. 269(4), 2022, 1854-1865.
6. Vallat J.M. et al. Clinical and pathological aspects of neuropathies associated with monoclonal gammopathies. Journal of the Peripheral Nervous System. 28(1), 2023, 13-30.
7. Dispenzieri A. et al. Monoclonal gammopathies and their neurological significance. Blood. 139(9), 2022, 1347-1360.
8. Gonzalez-Duarte A. et al. Monoclonal gammopathies of neurological significance: diagnosis and management. Seminars in Neurology. 42(3), 2022, 259-271.
9. Lehmann H.C. et al. Advances in diagnosis and therapy of neuropathies associated with monoclonal gammopathies. Therapeutic Advances in Neurological Disorders. 15, 2022, 17562864221093977.
10. Querol L. et al. Diagnostic criteria and new perspectives in monoclonal gammopathy of neurological significance. Neurología. 37(4), 2022, 281-292.
11. Svarstad E. et al. Monoclonal gammopathy-associated neuropathies: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Acta Neurologica Scandinavica. 147(2), 2023, 105-118.