炎症性心肌病

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

炎症性心肌病定义为慢性心肌炎同时存在心功能障碍和心室重构。这一定义既区别于组织中单纯发现免疫细胞，因为后者必须依据定量和形态学标准解释，也区别于心功能仍保留的慢性心肌炎。最容易识别的是扩张型表型，但即使没有心室扩张，只要存在非扩张型低动力表型并伴功能障碍和心室重构，也不能排除诊断；同时还可合并致心律失常基质。

这一概念具有重要临床意义，因为它把两个并不总是同步变化的维度联系在一起。炎症活动性可能具有可逆性，并对病因治疗或免疫调节治疗产生反应，而心肌细胞丢失、纤维化和神经激素重构则可能逐渐形成自主过程，需要持续进行心力衰竭治疗。射血分数改善并不能证明炎症已经消失；反过来，炎症浸润缓解也不能保证已经发生结构改变的心脏恢复正常。

真实患病率尚不清楚，因为只有一部分非缺血性心肌病患者接受心内膜心肌活检，而且不同登记研究并未统一应用免疫组织化学标准。最初被归类为特发性扩张型心肌病的部分患者可发现炎症，但证实炎症并不自动意味着其具有因果作用，也不能据此直接启动免疫治疗。观察到的频率受到疾病阶段、标本数量和取样部位、病理技术、病毒基因组检测以及中心特征影响。

自然病程包括伴逆向重构的缓解、稳定性功能障碍、炎症复发、向晚期心力衰竭进展，以及与泵功能受损程度不成比例的电活动表现。风险由病因、组织学类型、双心室功能、瘢痕范围和部位、基因型及长期治疗反应共同决定。因此，炎症性心肌病并不是一个静态诊断，而是一种综合性诊断表述，应明确活动性、病因、机械表型与电表型，以及不可逆损伤所占比例。

病因、发病机制与病理生理

嗜心性病原体可通过直接复制、细胞毒性损伤和先天免疫激活启动病程，但此后的演变取决于机体清除病原并终止免疫反应的能力。肠道病毒和腺病毒在部分亚组中显示与病毒持续存在和功能障碍相关；而细小病毒B19的意义更加复杂，因为即使没有心肌病，也可能在内皮中检出其基因组。因此必须综合病原体种类、病毒载量、细胞定位和转录活性，避免把孤立的定性PCR阳性自动等同于病毒性心肌病。

当病原体已被清除但免疫反应仍持续时，分子模拟、表位扩展、心脏抗原暴露以及调节性T淋巴细胞功能不足可维持自身免疫回路。细胞毒性T淋巴细胞、辅助性T细胞、巨噬细胞和自身抗体可干扰细胞膜、受体、线粒体代谢和钙处理，从而造成早期可能以功能抑制而非坏死为主的收缩功能下降。免疫组织化学显示HLA表达及免疫细胞增多可以证实免疫激活，但必须结合组织形态和临床背景解释。

系统性自身免疫病、结节病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征和巨细胞性心肌炎通过不同机制产生心肌病；免疫复合物、血管炎、肉芽肿、嗜酸性粒细胞脱颗粒和T细胞毒性会形成不同的坏死与纤维化分布，因此需要不同治疗。心外疾病活动性可能与心肌活动性并不一致，所以系统性疾病临床缓解不足以排除仍然活跃的心脏病变。

如果暴露持续，药物和毒物可持续造成损伤，也可能启动即使停药后仍继续的免疫反应。免疫检查点抑制剂、氯氮平以及超敏反应就是此类例子，其中暴露时间关系、心外表现和组织学结果都会改变治疗策略。酒精和交感神经兴奋性物质还可作为功能障碍的共同病因，使炎症成分与毒性成分尤其难以区分；当多个机制均具有合理性时，诊断必须避免单一病因解释。

遗传易感性可能早于炎症发作存在，并改变其强度、分布和后果。DSP变异与反复胸痛、肌钙蛋白升高及心外膜下LGE相关，而TTN、FLNC及其他心肌病基因在复杂类型中也更常见。在这种背景下，机械应力促进细胞死亡和免疫信号激活，而炎症则加速结构上脆弱的心肌病变；病因与放大因素有时难以完全分离，但识别遗传基质会改变遗传咨询、家族筛查和心律失常风险评估。

心肌细胞丢失会诱发替代性和间质性胶原沉积、室壁变薄、心室扩张以及二尖瓣装置改变；心壁应力升高激活交感神经、肾素-血管紧张素、醛固酮和促纤维化通路，使心室重构逐渐独立于最初炎症事件。纤维化还会分割传导并建立折返通道，因此即使肌钙蛋白和水肿已经恢复正常，室性心动过速及猝死仍可能出现。

可逆成分包括水肿、细胞因子介导的收缩抑制、代谢异常和免疫激活；而替代性坏死、成熟瘢痕及遗传性结构缺陷则不能逆转。不同成分比例解释了为什么一些患者经过心力衰竭治疗和病因治疗后迅速恢复，而另一些患者即使生物学活动缓解仍持续进展。现实治疗目标是阻断活动性损伤并促进逆向重构，而不是把功能恢复等同于解剖结构完全恢复。

微循环和内皮也通过黏附分子表达、通透性增加以及血管舒张储备异常参与病程。这可在没有心外膜冠状动脉狭窄的情况下减少氧供，并放大细胞因子及心壁应力导致的功能障碍。但证实微血管功能障碍本身并不能确定炎症病因，因为糖尿病、高血压及其他心肌病也会产生相似发现；只有与组织学、影像学和临床轨迹相互印证时，它才具有诊断价值。

临床表现

起病可发生在已证实心肌炎之后，也可非常隐匿，患者把运动能力下降归因于去适应或其他伴随疾病。呼吸困难、端坐呼吸、乏力、体重增加和水肿反映充盈压升高及心排量下降，而胸痛及新的肌钙蛋白升高则提示叠加的活动期。必须通过既往报告和影像重建时间顺序，因为纵向比较有助于区分持续功能障碍与真正复发。

电活动表现包括期前收缩、室性心动过速、房颤、传导阻滞、晕厥前状态和晕厥。心律失常负荷增加可先于机械功能恶化，当发作较少时，需要长程Holter或植入式循环记录器建立症状与心律之间的关联。无前驱症状的突然晕厥、持续性心动过速、ICD适当放电以及运动中发生的心律失常均提示高危表型，即使射血分数已经改善也同样如此。

体格检查可从完全代偿到重度淤血不等。颈静脉怒张、肝颈静脉回流征、肝大、腹水和水肿提示右心充盈压升高，而肺部啰音、第三心音和功能性二尖瓣关闭不全更常伴左心受损。低血压、四肢发凉、脉压减小、少尿和肌少症提示晚期阶段，此时不应延误对替代性高级治疗的评估。

皮疹、关节炎、雷诺现象、哮喘、神经病变、嗜酸性粒细胞增多、葡萄膜炎、淋巴结肿大、上睑下垂和肌无力可揭示系统性病因，并可提供更安全的心外活检部位。缺少这些表现并不能排除病变局限于心脏。药物、免疫治疗、补充剂、滥用物质和旅行史也必须记录明确日期，因为一致的时间关系可指导组织学分析和停止相关暴露。

家族史应至少覆盖三代，主动寻找心肌病、猝死、心脏移植、年轻时植入起搏器或除颤器，以及既往被诊断为心肌炎的发作。家族性复发、环形或心外膜下LGE模式以及hot phases都会提高对遗传基础的怀疑。但遗传变异必须按照公认标准分类，因为意义未明变异不能证明因果关系，也不能单独决定器械植入或侵入性家族筛查。

儿童可表现为生长不良、喂养困难、呼吸急促和活动减少，而青少年及年轻成人更常出现胸痛、心律失常和复发。妊娠、感染和停药可在此前代偿良好的患者中暴露心脏储备下降。症状、生物标志物和心功能之间不一致并不少见，因此必须随访临床轨迹，不能赋予某一次检查绝对意义。

运动受限并不仅取决于射血分数。变时性功能不全、动态性二尖瓣关闭不全、肺动脉压力升高、右心功能障碍、去适应和外周氧提取能力下降，即使在收缩功能看似恢复后也可导致明显症状。明确主要机制有助于避免把所有呼吸困难都归因于残余炎症，并指导康复、血流动力学治疗以及对并存呼吸系统、血液系统或代谢性病因的进一步评估。

检查与诊断

第一层检查包括心电图、肌钙蛋白、利钠肽、血常规及分类、C反应蛋白、肾功能、肝功能、甲状腺功能和电解质；生物标志物正常不能排除低强度活动，而升高时则需要与基线和其他病因比较。嗜酸性粒细胞、肌酸激酶、自身免疫、血培养及感染学检查应根据表型选择，避免无差别检测导致偶然阳性而不能解释心脏机制。

超声心动图用于测量心腔容积、几何形态、双心室功能、应变、反流、压力、心包积液和血栓。进行性心室扩张、应变下降及功能性二尖瓣关闭不全提示重构，但局灶性或主要呈心律失常表现的疾病仍可保留心功能。采用一致方法进行连续比较，比接近测量误差范围的孤立差异更有信息价值。

CMR可通过水肿、原生T1、细胞外容积和LGE进行组织特征评估，在一定程度上区分近期活动与成熟瘢痕，但在慢性病变中局限性会增加。心外膜下或心肌壁内LGE提示非缺血性分布，而室间隔部位、范围和持续存在具有预后意义。CMR无法识别具体浸润细胞类型、病毒基因组或对特定免疫治疗的敏感性，因此当这些信息会改变治疗时并不足以单独完成诊断。

诊断要求慢性心肌炎同时伴心功能障碍和心室重构，并不存在单一、自足的临床标准。当考虑病因治疗、疾病在治疗下仍进展、出现心律失常或传导阻滞，或怀疑肉芽肿性、嗜酸性或巨细胞性类型时，心内膜心肌活检仍是进行组织学、免疫组织化学和分子检测的参考方法。多个样本、正确保存以及经验丰富的实验室是保证诊断有效性的前提。

Dallas标准用于识别伴非缺血性心肌细胞坏死或变性的炎症浸润，但受取样误差和判读差异限制。免疫组织化学可提高敏感度，定量免疫细胞及亚群并显示HLA表达；相关阈值必须通过经验证的方法使用，并与组织形态和临床背景整合。病毒基因组检测必须区分不同病原体、病毒载量和生物学活性，因为单纯定性阳性，尤其是低载量B19V，并不足以定义活动性病毒性心肌病。

18F-FDG PET和心外影像在结节病及局灶性炎症中尤其有用，但前提是检查准备能够充分抑制心肌生理性摄取。淋巴结、肺、皮肤或肌肉活检可用较低风险获得系统性诊断，但当临床问题涉及特定心肌浸润时，仍不能取代心脏组织。冠状动脉、瓣膜、心律、血压、毒物和内分泌疾病也必须重新评估，因为既往心肌炎诊断不能排除后来出现常见的其他功能障碍原因。

Holter、运动试验以及部分患者的植入式循环记录器用于量化电风险，心肺运动试验则测量氧耗、VE/VCO2斜率和储备。右心导管检查主要用于晚期心力衰竭，或心排量和压力测定会改变治疗选择的临床不一致。遗传检测尤其适用于家族性、复发性、复杂性或心律失常性表型，并完善一个应明确活动性、病因、心功能和基因型的诊断。

并非每位稳定患者都需要右心导管检查，但当淤血和灌注难以确定、肺动脉压力会影响高级治疗决策，或治疗反应与超声结果不一致时，该检查非常有价值。充盈压、心排量和血管阻力可明确血流动力学表型，但不能区分炎症病因；在代偿患者中，心肺运动试验可以量化功能容量与预后，并区分循环限制、去适应和肺部疾病。

治疗与预后

指南指导的心力衰竭治疗是管理基础。根据射血分数、血压、肾功能和血钾，逐步启动并滴定ARNI，或ACE抑制剂/ARB、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂及SGLT2抑制剂，利尿剂用于控制淤血。即使心功能恢复，治疗也常需继续，尤其是在瘢痕仍存在、基因型高危或病因未去除时，因为心功能恢复并不等于病理基质消失。

免疫抑制治疗适用于特定免疫介导亚型，也可考虑用于活检证实且病毒阴性的淋巴细胞性炎症性心肌病。在TIMIC试验中，对常规治疗无反应、存在慢性功能障碍且活检阳性、病毒检测阴性的患者接受泼尼松联合硫唑嘌呤或安慰剂；治疗组心功能改善，并在最长20年的随访中得到确认。这些结果支持活检指导策略，但不能外推至未取样的心肌病或存在具有临床意义病毒基因组的患者。

历史上的Myocarditis Treatment Trial未能证明在缺乏现代病毒学和免疫组织化学特征评估的情况下普遍使用免疫抑制能够获益，从而显示统一治疗方法的局限性。巨细胞性心肌炎、结节病、嗜酸性类型和检查点抑制剂毒性需要不同治疗方案及专门监测。治疗前和治疗期间还需安排感染筛查、疫苗接种、预防措施，并监测细胞减少、代谢、骨骼、肾脏和肝脏，因为治疗风险会随强度和时间增加。

抗微生物治疗仅用于已经证实或高度怀疑且存在有效治疗方案的病原体。在持续性肠道病毒或腺病毒心肌病中，干扰素β研究在特定情境下提示病毒清除和临床改善，但这并不是可普遍经验性应用的策略。对许多病毒仍没有能够清除心肌病毒储存库的治疗方法，因此在依据分子检测结果改变免疫抑制方案之前，应与有经验的实验室和专科中心共同解释结果。

房颤、室性心动过速和传导障碍按照相关指南处理，同时纠正存在的炎症活动。成熟瘢痕上的消融效果通常优于活动性炎症不稳定期；ICD和CRT适应证需综合心功能、心律失常、基因型、LGE以及最佳药物治疗持续时间。对于经选择患者，可穿戴式除颤器可在恢复和风险重新评估阶段提供暂时保护。

随访应协调评估症状、NYHA分级、容量状态、肌钙蛋白、利钠肽、超声心动图、CMR或PET及心律监测；治疗反应包括炎症缓解、逆向重构和电活动稳定，而不仅仅是射血分数升高。运动与康复应根据心功能和心律失常风险调整，活动期避免高强度运动，同时也不能仅因稳定LGE而长期无差别限制活动。

广泛或室间隔LGE、右心功能障碍、持续性心律失常、晚期NYHA分级、高危基因型和治疗无反应均提示预后较差。若出现反复住院、低血压、器官功能不全或对治疗耐受性持续下降，应在不可逆恶化之前评估心室辅助装置和心脏移植。病因学特征评估与心力衰竭治疗同步推进，而不是等待其中一项替代另一项时，预后更佳。

射血分数改善并不意味着可以自动停止神经激素治疗，因为病理基质可能仅处于缓解状态，重构仍可再次出现。是否减量需考虑病因是否已经去除、基因型、纤维化、心室尺寸和治疗耐受性；如确需减少治疗，应缩短随访间隔。对于反复淤血患者，体重、症状和依从性教育有助于在需要住院之前识别恶化。

并发症

向慢性心力衰竭进展源于心肌细胞丢失、纤维化、心室扩张和神经激素激活的共同作用。功能性二尖瓣关闭不全增加容量负荷并加速重构，而右心受累导致静脉淤血、肝病和肾功能恶化。反复住院、恶病质和虚弱会降低对治疗的耐受性，并可能损害接受高级治疗的资格。

心肌壁内或心外膜下瘢痕会造成缓慢传导和折返，引起期前收缩、室性心动过速及猝死风险，而且即使射血分数恢复后风险仍可能持续。新的心律失常既可能反映瘢痕基质成熟，也可能提示炎症再激活；肌钙蛋白、影像和临床病程有助于区分二者，因为前者主要需要电保护，后者则还需治疗活动性炎症。

房室传导阻滞和窦房结功能障碍可由纤维化或传导系统浸润造成，在结节病、巨细胞性心肌炎及免疫介导类型中尤其重要。已知疾病患者新出现传导阻滞时，应寻找再激活证据并重新评估最合适的器械，因为当存在致心律失常基质时，单纯起搏器并不能防止室性心律失常风险。

血流淤滞、心室扩张、无运动区和房颤促进心腔内血栓形成以及脑或外周栓塞。当心尖显示困难时，超声造影和CMR可提高敏感度；抗凝治疗则依据已证实血栓或标准临床适应证。炎症本身并不是普遍抗凝指征，尤其在计划进行活检或其他操作时还必须权衡出血风险。

复发会在已经脆弱的心脏上增加水肿、坏死和新的纤维化，其诱因可能包括再次暴露、自身免疫病、持续感染或遗传性hot phase。反复发作会改变活检和遗传检测的适应证，并要求重新进行病因学评估，而不是自动重复既往治疗。如果出现第二次发作，最初被定义为特发性的诊断应重新审视。

免疫抑制可能导致机会性感染、病毒再激活、细胞减少、肿瘤、骨质疏松、糖尿病和器官毒性。若错误治疗具有生物学活性的病毒持续存在，可能妨碍病毒清除；而拒绝对真正的病毒阴性自身免疫类型进行免疫治疗，又会使可逆损伤继续进展。因此，活检和实验室质量是治疗安全性的实际组成部分。

终末期可需要心室辅助装置或心脏移植，并可同时出现肺动脉高压、右心衰竭、感染以及肾或肝损伤。移植前必须评估系统性疾病活动和移植心脏中的复发风险；早期转诊可保留治疗选择，而如果长期把已经超出药物可逆范围的心力衰竭仍视作单纯药物可治，则这些选择可能丧失。

右心功能障碍和继发性肺动脉高压是重要预后转折点，因为它们会限制心排量、肾功能和药物耐受性；慢性左心充盈压升高可逐渐形成较难逆转的肺血管成分，使心室辅助装置和移植更加复杂。在病变仍主要为毛细血管后性肺高压时识别这一阶段，可在肺循环重构限制治疗选择之前优化容量状态、二尖瓣关闭不全和左心功能。