慢性心肌炎

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

慢性心肌炎是指心肌炎持续超过三个月，但这一时间定义的临床意义不能仅归结为症状持续时间。传统ESC分类中，心力衰竭或临床表现持续超过三个月可归入亚急性或慢性表现；而现代评估更要求明确是否仍存在活动性炎症、持续进展的心肌细胞损伤和功能障碍，还是仅遗留既往炎症发作后的瘢痕。区分二者至关重要，因为急性期后持续存在的LGE可能只是愈合后的纤维化，单独存在并不能证明心肌炎活动仍在持续。

慢性心肌炎并不必然等同于炎症性心肌病：前者指持续超过三个月的心肌炎，即使心室功能仍可保留；后者则要求慢性心肌炎同时伴有心功能障碍和心室重构。随着心肌细胞丢失、纤维沉积和心室扩张不断进展，病变可呈现扩张型心肌病形态，此时单凭形态学已难以识别最初的致病机制。区分这些层级并非术语游戏，因为心力衰竭的神经激素治疗、免疫抑制以及可能的病因治疗作用于不同靶点，在开始治疗前所需证据也不同。

自然病程可沿完全不同的轨迹发展：急性事件后缓慢缓解、持续性免疫反应不断造成损伤、表面健康间歇之间的复发，或遗传性心肌病反复出现的hot phases。由于相似症状可见于所有这些过程，活检、连续CMR、分子分析和遗传学检测并非作为无差别检查组合使用，而是根据需要选择，以识别仍可被干预的机制。该病的发生频率也仍不确定：急性心肌炎后症状或功能障碍持续存在并不必然意味着活动性炎症，而免疫组织化学又可在既往被视为特发性的心肌病中证实免疫激活。因此，其流行病学取决于组织学病变被主动寻找的程度，慢性类型也主要在心力衰竭和心肌病专科中心被识别，而不一定在以急性胸痛为核心建立的登记研究中被发现。

预后可从数十年稳定延伸到晚期心力衰竭进展，因此不能根据“慢性”这一时间标签作出判断。真正决定预后的因素更主要包括双心室功能、纤维化范围与部位、心律失常负荷、基因型、病因以及长期治疗反应。因此，有效管理的前提是进行深度表型评估：对已经不活动的瘢痕或未经充分特征评估的病毒持续存在盲目进行免疫抑制，会增加毒性而缺乏明确靶点；相反，未能识别仍在活动的免疫过程，则会使原本可能逆转的损伤转变为不可逆重构。

病因、发病机制与病理生理

一种可能机制是抗原持续存在，即微生物遗传物质或具有生物学活性的感染持续维持宿主免疫反应。然而，在心肌中检出病毒基因组并不具有统一意义，因为必须结合病原体种类、病毒载量、所在细胞区室、是否存在转录活性以及免疫学背景进行解释。细小病毒B19主要定位于内皮，也可在对照者中检出，因此孤立的定性PCR阳性并不能证明存在活动性病毒性心肌病；而肠道病毒和腺病毒在严格选择的部分患者中，历史上显示出病毒复制、持续存在与功能受损之间更直接的联系。

另一些患者即使原始诱因已经消失，自身免疫反应仍会持续，其机制包括分子模拟、心脏抗原持续暴露、调节性T淋巴细胞控制不足以及自身抗体产生。淋巴细胞和巨噬细胞因而可长期存在于组织中，并伴心肌细胞HLA异常表达，而低强度损伤有时既不引起肌钙蛋白升高，也无法被CMR捕捉。慢性炎症还可由系统性自身免疫病、结节病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎和高嗜酸性粒细胞综合征引起，其机制可包括免疫复合物、肉芽肿、血管炎和嗜酸性粒细胞脱颗粒。由于心脏病程不一定与心外标志物同步，即使系统性疾病看似静止，也不能排除心肌活动性炎症。

如果暴露持续，药物和毒物可使损伤延续；但停止致病物并不总能立即终止反应，因为某些免疫回路在停药后仍可继续存在。免疫检查点抑制剂可产生持续时间较长的功能效应，因而可能需要延长免疫抑制治疗；氯氮平和其他药物则可引起急性或亚急性损伤，并遗留纤维化重构，在这种情况下再次暴露可诱发更迅速、更严重的复发。遗传性心肌病的机制不同，其中桥粒结构脆弱和机械应力促进细胞死亡及炎症信号激活。DSP变异尤其与胸痛、肌钙蛋白升高和心外膜下LGE发作相关，但TTN、FLNC及其他基因也可参与复杂表型，其中炎症会加速原本脆弱的基质，但未必是唯一病因。

当心肌细胞丢失持续进展时，收缩储备下降，成纤维细胞被激活并沉积替代性和间质性胶原，造成室壁变薄、心腔扩张及二尖瓣几何结构改变。心壁应力升高会激活肾素-血管紧张素系统、交感神经系统和促纤维化通路，使心室重构形成至少部分独立于最初炎症浸润的动力学。与此同时，纤维化会分割电传导并形成缓慢传导通道，因此即使肌钙蛋白和水肿逐渐下降，室性心律失常仍可能增多；在复发期，新发炎症还会暂时改变不应期并促进触发活动。因而，区分瘢痕基质与生物学活动性成为分别决定心律失常防护和是否采用免疫治疗的核心原则。

心肌细胞丢失还可伴持续性微血管和内皮功能障碍，从而降低冠状动脉储备并同时促成胸痛和运动不耐受。细胞因子会干扰线粒体代谢和细胞内钙处理，而功能性自身抗体可改变β肾上腺素能受体和毒蕈碱受体反应；这些机制没有任何一种能由单一临床生物标志物充分反映。此外，同一心脏不同区域可同时存在修复期和炎症期，因此活检可同时显示纤维化和免疫激活，而CMR则显示LGE却无全局性水肿。考虑到取样误差仍然可能存在，只有多模态特征评估才能降低把已不活动的疾病误认为仍可干预过程的风险。

最终的生物学预后取决于可逆成分与已经固定的损伤之间的比例：水肿、细胞因子介导的收缩抑制和免疫激活可以改善，而替代性坏死瘢痕以及遗传变异造成的结构异常则不会逆转。因此，即使治疗反应明显，也可能恢复功能却无法消除全部瘢痕。现实目标是阻断仍在进行的损伤并促进逆向重构，而不是把功能恢复误认为解剖结构完全恢复。

临床表现

病史采集应把最初发作、恢复过程和此后病程重建为一条连续轨迹，确认肌钙蛋白及心功能是否恢复正常、既往LGE的分布、哪些治疗得以持续，以及症状或心律失常何时再次出现。因此，既往病历和影像成为诊断不可分割的一部分，可用于区分从未真正缓解的持续状态与新的发作。易疲劳和运动耐量下降常见但缺乏特异性；进行性呼吸困难、端坐呼吸、体重增加和水肿提示心力衰竭，而反复胸痛伴新的肌钙蛋白升高则提示心肌细胞损伤活动，但前提是先排除缺血及其他损伤原因。症状波动还必须结合心律失常、贫血、甲状腺功能异常、去适应和合并症解释，不能把每次恶化都自动归因于炎症。

心悸可能仅由单纯期前收缩引起，也可能反映持续性心动过速；但突然晕厥、运动中出现心律失常或ICD适当放电提示高危表型，其中心律失常负荷增加可先于心室功能恶化。通过长程Holter或植入式循环记录器建立症状与心律之间的相关性，可避免把所有阵发性症状都认定为心律失常。血流动力学方面，慢性淤血可表现为颈静脉怒张、肝大、腹水和水肿，而慢性代偿性心力衰竭时肺部啰音可能缺如；第三心音以及功能性二尖瓣或三尖瓣杂音反映心室重构，低血压、四肢发凉与肌少症同时存在则提示晚期阶段和储备下降。

皮疹、关节炎、雷诺现象、神经病变、哮喘、嗜酸性粒细胞增多、葡萄膜炎、淋巴结肿大和肌无力提示系统性活动，在存在这些表现时，还可能提供比心脏更安全且更具代表性的活检部位。但缺乏这些表现并不能排除局限于心肌的疾病。同时，家族史应至少追溯三代，主动寻找心肌病、猝死、心脏移植、年轻时植入起搏器以及既往被标记为“心肌炎”的诊断，因为家族性复发或与DSP相关表型相似的情况会增加遗传基础的可能性。遗传检测只有在完成咨询并严格判定变异类别后才具有意义，不能把意义未明变异直接当作病因解释。

运动时症状可因血流动力学储备下降或心律失常而出现，但感染后的每一次乏力都不代表心脏炎症，在缺乏其他活动性标志物时，稳定的LGE也不能单独构成无限期禁止运动的依据。心肺运动试验和心律监测有助于区分中央性限制、外周能力下降和去适应。儿童可表现为生长不良、活动减少以及被误认为反复呼吸道感染的临床情况；青少年则可能反复胸痛。神经肌肉病和代谢病会进一步扩大鉴别诊断范围。因此，出现家族性心肌病时，在尚未评估遗传病因之前，不应简单归因于一连串感染。

临床轨迹也可能保持隐匿，因为年轻患者会自发减少活动，心室功能和尺寸可在无明显症状的情况下逐渐恶化；另一些患者则症状明显，但功能指标长期稳定。因此，应采用计划性、基于定量指标的随访，而不能仅依赖主观感受。每次就诊都应重新评估依从性、血压、心率、容量状态、不良反应以及新的暴露因素，并认识到心功能恢复后停止心力衰竭治疗可能先于复发，感染或妊娠也可能暴露潜在储备不足。慢性心肌炎因此应被视为一种动态疾病，其中活动性、瘢痕和重构的相对权重会随时间改变。

检查与诊断

诊断流程从心电图、肌钙蛋白、利钠肽、血常规及分类、C反应蛋白、肾功能、肝功能、甲状腺功能和电解质开始，只有当表型提示相关性时才进一步结合肌酸激酶、自身免疫和感染学检查。正常结果不能排除低强度炎症，而异常结果则必须与患者基线及其他可能原因比较。超声心动图定量评估心腔容积、双心室功能、应变、反流、压力和血栓，可通过进行性扩张、室壁变薄和二尖瓣关闭不全识别重构，同时射血分数保留也不能排除局灶性疾病或心律失常风险。为了可靠解释轻微变化，最好比较使用一致技术和同一实验室完成的连续测量，以减少非生物学变异。

CMR可区分活动性水肿、弥漫性T1或细胞外容积升高以及LGE所示瘢痕，但在慢性阶段其局限性更明显。当炎症活动轻微时，T2相关指标敏感度下降，而无水肿的LGE可能只代表既往损伤；mapping数值也需要本地参考范围，并应考虑弥漫性纤维化的可能性。连续变化常比单次检查更有信息价值，但CMR无法确定特定细胞群或病毒基因组。由于慢性心肌炎定义为心肌炎持续超过三个月，指南和共识要求确认相容表型持续存在，并寻找炎症的客观证据，同时将其与不可逆损伤区分开来；当这种区分会改变治疗时，心内膜心肌活检仍是参考标准，仅凭症状持续时间并不足以诊断。

当无法解释的功能障碍持续或进展、出现心律失常或复发、怀疑肉芽肿性或嗜酸性过程，或考虑靶向免疫抑制治疗时，活检尤其重要。应取得多个样本，以完成组织学、纤维化定量、免疫组织化学和适当的分子检测；在专科环境中，还可检测特定病毒的信使RNA或复制中间体。Dallas标准虽然具有较高特异性，但在局灶和慢性病变中敏感度有限；免疫组织化学可进一步定量白细胞、明确亚群和HLA表达，但阈值必须采用经过验证的方法并结合临床背景解释。活检阴性也不能自动终止评估，因为有时需要重新审阅切片、对其他部位进行引导取样，或重新评估替代诊断。

检出的病毒基因组必须结合病原体种类及其生物学活性解释：低载量B19V可能只是偶然发现，而具有转录活性的复制、较高病毒载量及相符的细胞定位则更有意义。因此，免疫抑制决策不能仅依据笼统的“PCR阳性”标签。怀疑结节病或局灶性炎症时，18F-FDG PET可识别活动性并指导取样，但前提是检查前准备能够充分抑制心肌生理性葡萄糖代谢；CT、淋巴结成像和心外活检可进一步提高诊断率，并可能避免反复进行心脏操作。然而，缺乏摄取并不能排除所有淋巴细胞性类型，也不能取代CMR与组织学的综合判断。

即使既往已有心肌炎诊断，也必须重新开展鉴别诊断，因为冠心病、瓣膜病、高血压、心动过速性心肌病、酒精、毒物及内分泌病都可能后来出现并解释新的功能障碍。LGE模式、冠状动脉解剖和节律控制后的反应有助于区分这些机制。对于复发性、复杂性、家族性、心律失常性或形态学提示遗传疾病的表型，还应考虑遗传检测；必须牢记，意义未明变异不能证明因果关系，也不能单独决定器械治疗或侵入性筛查。相反，与表型一致的致病或可能致病变异会改变遗传咨询、家族成员评估以及对炎症发作本身的解释。

长程Holter、运动试验以及经选择病例中的植入式循环记录器，可在单次心电图无法覆盖的时间范围内量化电风险；心肺运动试验则测量功能容量、VE/VCO2斜率和血流动力学储备。右心导管检查主要用于晚期心力衰竭，或用于解决压力和心排量测定会影响治疗决策的临床不一致。最终诊断并不等同于某一单项检查，而是综合炎症活动性、心功能、心律、病因和基因型，并且这一诊断需要在随访中持续更新。

治疗与预后

对于存在心功能障碍的患者，指南指导的心力衰竭治疗是所有病因治疗所依附的基础。根据射血分数、血压、肾功能和血钾，逐步启动并滴定ARNI，或ACE抑制剂/ARB、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和SGLT2抑制剂，利尿剂则用于控制容量状态。许多患者即使心功能恢复后仍继续治疗，特别是在瘢痕持续存在或病因尚未消除时。房颤、心动过速和传导障碍按照各自指南处理，同时不能忽视潜在炎症活动；对于成熟瘢痕上的室性心动过速，消融可能有效，但在活动期稳定性较差，而ICD和CRT的适应证及植入时机必须综合心功能、心律失常、基因型和最佳药物治疗后的反应。

免疫抑制必须针对有证据支持的病理靶点，因为巨细胞性心肌炎、结节病、嗜酸性类型和自身免疫病所需方案并不相同；而在淋巴细胞性炎症性心肌病中，患者选择主要依据活检阳性以及缺乏具有临床意义的病毒基因组。因此，决策需要心脏科、病理科、感染科及免疫相关专科共同参与。在TIMIC试验中，慢性心力衰竭、活检证实病毒阴性心肌炎且常规治疗无反应的患者被随机分配接受泼尼松联合硫唑嘌呤或安慰剂；大多数接受治疗者心功能改善，最长20年的随访还证实，与匹配对照相比，心血管死亡或心脏移植发生率更低。这些结果支持以组织学为依据的策略，但不能直接外推至未进行活检或病毒持续存在尚未明确的患者。

病毒阴性的观察性队列同样显示免疫抑制可改善炎症和心功能，但患者选择方式和中心经验限制了结果的普遍适用性。较早的Myocarditis Treatment Trial未能证实未个体化免疫抑制的获益，也因此说明为何统一治疗模式已经被依据病因和免疫表型的活检指导策略所取代。在肠道病毒或腺病毒所致慢性病毒性心肌病中，一些干扰素β研究获得了病毒清除或病毒载量下降并伴临床改善；而同时纳入B19V的BICC试验则产生了更复杂的病毒学结果。但这些治疗仅适用于具备专门经验和实验室条件的中心，并非常规经验性治疗，而且对许多病毒而言，目前仍缺乏经验证、能够清除心肌内病毒储存库的治疗方法。

心脏结节病采用糖皮质激素和激素减量药物治疗，并通过PET、心律和心功能长期监测活动性；嗜酸性肉芽肿性多血管炎和高嗜酸性粒细胞综合征则需要血液科与风湿免疫科共同制定方案。对于免疫检查点抑制剂相关毒性，是否再次启用肿瘤免疫治疗属于特殊决策，必须权衡肿瘤预后与心脏风险；其他药物相关类型则首先停用致病药物。运动限制也应根据活动性、心功能和心律失常风险调整：复发或生物标志物升高时暂停高强度运动，而稳定期可通过康复减少去适应。因此，孤立且稳定的LGE需要个体化解释，并不自动意味着永久禁止运动。

随访应协调评估症状、NYHA分级、血压、容量状态、肌钙蛋白、利钠肽、心功能和心律失常；只有当结果可能改变免疫治疗或风险评估时才重复CMR或PET，并将连续活检限于经选择情形。治疗反应不仅是射血分数升高，还应包括炎症活动缓解和电稳定性恢复。可逆成分在广泛纤维化形成之前越早得到治疗，预后越好；相反，广泛LGE、右心功能障碍、心律失常、高危基因型、晚期NYHA分级以及治疗无反应，都提示死亡或心脏移植风险增加。由于即使看似完全缓解后仍可能复发，监测不能在最初指标恢复正常后立即停止。

当心力衰竭进入晚期阶段时，不应等到出现不可逆器官损伤后才评估心室辅助装置或心脏移植。活动性感染或自身免疫、肿瘤以及心外受累均会影响移植候选资格，因此即使在终末期，明确病因仍有价值。心脏移植可以替代受损泵功能，但未必消除系统性疾病复发风险，因此需要与原发疾病相关专科共同规划长期管理。

并发症

最常见且最具临床意义的进展是出现伴功能障碍和重构的炎症性心肌病，其中心肌细胞丢失、纤维化和心壁应力升高导致心室扩张并加重功能性二尖瓣反流。即使炎症浸润减少，这一过程仍可继续，最终导致慢性淤血、肾损伤、肝病、恶病质和反复住院。但每次病情加重都应拆分分析其可能诱因，包括心律失常、合并感染、依从性不佳、缺血以及新的炎症活动；若把每次恶化都自动归因于心肌炎，会导致不恰当的免疫治疗并延误真正病因的纠正。

心肌壁内或心外膜下瘢痕会分割电传导并形成折返环路，使期前收缩和室性心动过速可进展为心搏骤停及猝死，因此即使射血分数恢复，也仍存在残余风险。LGE范围及室间隔部位因此需要与临床表型和基因型共同用于风险分层。房室传导阻滞和窦房结功能障碍既可能来自纤维化，也可能由传导系统新的炎症活动引起，结节病和巨细胞性心肌炎尤其常见；已知疾病患者新出现传导阻滞时，必须寻找再激活证据，而起搏器与ICD之间的选择也应考虑室性心律失常风险。

每次炎症复发都可能在原本脆弱的基质上增加新的水肿、坏死和瘢痕；虽然部分发作之前可识别感染或其他暴露，但反复出现通常提示自身免疫或遗传性心肌病，并与逐渐变差的预后相关。因此，预防取决于具体病因，不存在通用预防方案。血栓栓塞方面，血流淤滞和心室扩张促进心室血栓形成，而房颤会增加独立风险；缺血性卒中和外周栓塞因此可能成为晚期心肌病的首发表现。对于难以显示的心尖部血栓，超声造影和CMR可提高检出敏感度。

长期免疫抑制本身会增加机会性感染、肿瘤、骨质疏松、糖尿病、细胞减少、不孕以及肾毒性或肝毒性，因此在治疗前和治疗过程中需要计划性疫苗接种、预防措施和监测。这些累积风险进一步强调获得可靠组织学诊断的重要性。若把病毒持续存在误当作自身免疫并给予免疫抑制，可能促进复制或阻碍清除；反之，如果对真正的病毒阴性自身免疫型拒绝治疗，则会让损伤持续进展。这一两难是诊断不完整最重要的后果之一，也使标本质量、免疫组织化学以及分子实验室水平成为治疗安全性不可分割的一部分。

未被识别的遗传性心肌病会使家属处于未监测风险中，也会让患者接受不恰当的运动限制或治疗，因为被误认为孤立感染的hot phase之后可能发生原本可以提前防范的恶性心律失常。遗传咨询因此可把个体治疗转化为家族预防，组织临床筛查，并在有指征时进行变异级联检测。终末期可能需要VAD或心脏移植，但肺动脉高压、右心衰竭和器官损伤会逐渐减少可选方案；提前评估可避免转诊发生在移植资格已经受损之后。心力衰竭治疗和病因学特征评估同步进行时，预后优于把二者视为互相替代的路径。

即使看似稳定，也可能隐藏进展风险，因为瘢痕、无症状心律失常和缓慢进展不一定会在并发症发生前产生明显症状。因此，需要按照表型强度安排随访，但也不应进行缺乏临床问题导向的无差别检查，以免增加假阳性和过度医疗。目标是进行个体化监测，既足够敏感以识别可治疗的活动性，又足够有选择性，把干预集中于预防不可逆并发症。