Classificazione delle cardiomiopatie

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

Classificare una cardiomiopatia significa trasformare reperti provenienti da anatomia, funzione, tessuto, elettricità, storia familiare e genetica in una descrizione clinica capace di orientare le decisioni. Il risultato non coincide con l’assegnazione di un nome sulla base dell’ecocardiogramma, perché ipertrofia, dilatazione o cicatrice rappresentano fenotipi condivisi da processi differenti. Una classificazione utile deve consentire di comunicare che cosa mostra il cuore, separare quanto è noto da quanto rimane incerto e indicare quali livelli di caratterizzazione devono ancora essere completati. Il suo valore si misura quindi nella capacità di guidare diagnosi eziologica, prognosi, terapia e screening familiare.

Il punto di partenza contemporaneo è il fenotipo morfofunzionale. Questa scelta non attribuisce alla morfologia una superiorità biologica, ma riconosce che immagini, elettrocardiogramma e funzione sono disponibili prima che la causa sia chiarita. Una volta identificato il fenotipo, il percorso prosegue verso eziologia genetica o acquisita, coinvolgimento extracardiaco, fase di malattia e profilo di rischio. La diagnosi finale diventa così stratificata: lo stesso paziente può essere descritto, per esempio, come portatore di un fenotipo ventricolare sinistro non dilatato, con cicatrice subepicardica, variante patogena DSP, aritmie ventricolari e interessamento familiare.

Fenotipo ed eziologia non mantengono un rapporto univoco. Un difetto sarcomerico può produrre ipertrofia, restrizione o, più raramente, disfunzione sistolica; una variante desmosomiale può interessare prevalentemente il ventricolo destro, il sinistro o entrambi; amiloidosi, Fabry e malattie del glicogeno possono simulare una cardiomiopatia ipertrofica. D’altra parte, il fenotipo dilatativo può derivare da TTN, LMNA o numerosi altri geni, ma anche da miocardite, tachiaritmia, alcol, gravidanza e cardiotossici. La classificazione deve conservare questa complessità senza diventare un elenco ingestibile di cause.

Le categorie non sono compartimenti biologici impermeabili. I pazienti possono presentare caratteristiche di più fenotipi nello stesso momento oppure passare dall’uno all’altro durante il decorso. La cicatrice può precedere la dilatazione, l’ipertrofia può evolvere verso assottigliamento e disfunzione, una malattia inizialmente destra può diventare biventricolare. L’assegnazione di una categoria deve quindi essere accompagnata dalla descrizione dei tratti sovrapposti e dalla consapevolezza che la traiettoria possiede un significato clinico che la fotografia attuale non riassume interamente.

La classificazione non deve nemmeno essere confusa con i criteri diagnostici. La categoria HCM descrive il fenotipo dell’aumento di spessore non spiegato da condizioni di carico, mentre le soglie, i reperti familiari e gli elementi di supporto stabiliscono quando quel fenotipo sia diagnosticabile. La categoria ARVC identifica una malattia aritmogena del ventricolo destro, ma il riconoscimento utilizza un insieme di criteri strutturali, tissutali, elettrocardiografici, aritmici e familiari. Classificazione, criteri e stratificazione del rischio rispondono a domande differenti e non possono essere usati come sinonimi.

Evoluzione storica dei sistemi nosologici

Le prime classificazioni riflettevano una cardiologia nella quale anatomia patologica ed emodinamica precedevano imaging avanzato e genetica. Il rapporto WHO/ISFC del 1995 consolidò cardiomiopatia dilatativa, ipertrofica, restrittiva e aritmogena del ventricolo destro, lasciando una categoria non classificata per i quadri che non rientravano nei modelli principali. L’inclusione dell’ARVC riconobbe formalmente una malattia nella quale aritmie e coinvolgimento destro non erano semplici varianti della dilatativa. Il sistema offriva un lessico clinico robusto per l’epoca, ma non poteva rappresentare la crescente diversità molecolare e le forme precoci prive di morfologia conclamata.

La dichiarazione AHA del 2006 tentò di avvicinare la classificazione alla biologia, distinguendo cardiomiopatie primarie, nelle quali il cuore è l’organo prevalentemente coinvolto, e secondarie, nelle quali il danno miocardico fa parte di una malattia sistemica. Le forme primarie venivano ulteriormente ordinate in genetiche, miste e acquisite, includendo fra le genetiche anche alcune malattie elettriche senza evidente alterazione strutturale. Questa impostazione rendeva esplicita la causa, ma creava difficoltà quando una proteina espressa in più organi produceva un fenotipo clinicamente dominato dal cuore o quando un processo apparentemente acquisito agiva su una predisposizione ereditaria.

La posizione ESC del 2008 scelse una strada diversa: partire da fenotipi morfologici e funzionali riconoscibili e suddividerli in forme familiari o genetiche e non familiari o non genetiche. HCM, DCM, ARVC, RCM e forme non classificate costituivano le categorie operative, mentre le canalopatie venivano separate perché prive, per definizione, di una cardiomiopatia morfologica dimostrata. Il vantaggio era l’applicabilità al paziente ancora privo di diagnosi eziologica; il limite consisteva nel rischio di far apparire statiche categorie che la genetica e la risonanza stavano mostrando come sovrapposte. Il confronto con l’AHA non rappresentava una disputa terminologica, ma l’espressione di due diverse porte d’ingresso al problema.

Negli anni successivi, la diffusione del sequenziamento ha dimostrato una marcata pleiotropia: la stessa variante o lo stesso gene possono essere associati a più fenotipi. Parallelamente, la risonanza ha reso riconoscibili cicatrici non ischemiche prima della dilatazione, mentre l’elettrofisiologia ha documentato fasi elettriche precedenti alle alterazioni meccaniche. La vecchia dicotomia familiare/non familiare è risultata insufficiente perché una storia familiare negativa non esclude una variante de novo, penetranza incompleta o famiglia di piccole dimensioni. Anche la distinzione fra genetico e acquisito si è attenuata nei modelli di interazione gene-ambiente.

La nomenclatura MOGE(S), proposta nel 2013, ha cercato di rappresentare questa multidimensionalità mediante una codifica analoga a quella oncologica. Essa consente di riportare morfologia e funzione, organi coinvolti, ereditarietà, eziologia e stato funzionale senza obbligare tutte le informazioni in una categoria unica. La precisione è particolarmente utile per registri, ricerca e famiglie complesse, ma la stringa completa può risultare poco immediata nella pratica quotidiana. Il sistema mostra comunque un principio fondamentale: una diagnosi di cardiomiopatia è composta da più assi che devono essere mantenuti distinti.

Le linee guida ESC 2023 hanno quindi aggiornato l’approccio fenotipico introducendo la cardiomiopatia ventricolare sinistra non dilatata e ricollocando l’ipertrabecolazione come tratto morfologico. La revisione risponde a un problema clinico concreto: molti pazienti con cicatrice non ischemica, aritmie o ipocinesia senza dilatazione non erano descritti adeguatamente né dalla DCM né dalle categorie non classificate. Il nuovo sistema non pretende di essere definitivo, ma offre un ponte fra il reperto iniziale e la caratterizzazione eziologica. La sua utilità dipende dalla corretta applicazione delle definizioni e dalla disponibilità a rivederle quando il fenotipo evolve.

La distinzione AHA fra primario e secondario diventava particolarmente fragile nelle malattie con espressione multiorgano variabile. Una variante DES può produrre cardiomiopatia dominante e miopatia lieve in una persona, mentre in un parente il muscolo scheletrico può essere il problema principale; Fabry può presentarsi inizialmente come ipertrofia isolata prima della nefropatia. Decidere se il cuore sia “prevalentemente” coinvolto dipende da età e momento dell’osservazione. Il fenotipo cardiaco offre una descrizione più stabile, purché venga completato con l’interessamento sistemico.

L’inclusione delle canalopatie fra le cardiomiopatie primarie AHA sottolineava una parentela genetica ed elettrica, ma ampliava il termine oltre la presenza di malattia miocardica. Successivamente si è riconosciuto che geni tradizionalmente attribuiti a canali, come SCN5A, possono produrre conduzione, aritmie e dilatazione, mentre geni strutturali possono presentarsi con arresto prima della morfologia. Il confine fra cardiomiopatia occulta e canalopatia non si risolve mediante la lista del gene. Richiede prova che esista o sia plausibile un processo miocardico oltre all’alterazione della corrente ionica.

Le categorie “non classificate” hanno avuto il merito di accogliere osservazioni nuove, ma tendevano a diventare depositi eterogenei. Non compattazione, fibroelastosi endocardica e takotsubo venivano talvolta riunite pur avendo biologia, età e reversibilità differenti. Una categoria residuale è inevitabile quando la conoscenza evolve, ma deve essere periodicamente svuotata mediante definizioni più precise. L’introduzione di NDLVC e dei tratti morfologici rappresenta esattamente questo tipo di revisione.

Architettura della classificazione ESC 2023

Il sistema ESC procede secondo una sequenza clinica. In primo luogo si identifica una presentazione, che può consistere in sintomi, aritmia, anomalia elettrocardiografica, reperto di imaging, evento acuto o screening familiare; successivamente si caratterizza il fenotipo mediante ecocardiografia, risonanza e valutazione elettrica. La terza fase cerca l’eziologia attraverso anamnesi, laboratorio, genetica, imaging specifico e, quando indicato, istologia. Infine, causa e fenotipo vengono tradotti in stima del rischio, terapia e piano di sorveglianza per paziente e famiglia.

La definizione generale richiede che le anomalie miocardiche non siano spiegate esclusivamente da coronaropatia, ipertensione, valvulopatia o cardiopatia congenita sufficienti a produrle. Il termine “esclusivamente” è importante, perché queste condizioni possono coesistere con una cardiomiopatia e modificarne l’espressione. Una stenosi aortica severa può spiegare un’ipertrofia concentrica, ma non necessariamente una cicatrice subepicardica familiare; una coronaropatia può causare disfunzione regionale, ma non sempre giustifica un danno diffuso fuori dai territori ischemici. Il ragionamento deve valutare proporzionalità e distribuzione, non applicare esclusioni meccaniche.

Il fenotipo è definito da dati strutturali e funzionali, ma l’elettrocardiogramma e le aritmie ne modificano l’interpretazione. Una cicatrice sinistra con tachicardie ventricolari può avere un rischio maggiore di una disfunzione più evidente ma elettricamente stabile; un blocco atrioventricolare precoce può indirizzare verso LMNA o sarcoidosi prima che l’ecocardiogramma diventi diagnostico. La classificazione non attribuisce all’imaging il monopolio della diagnosi. Al contrario, richiede una lettura integrata nella quale anomalie elettriche sproporzionate diventano indizi di malattia e di causa.

La caratterizzazione eziologica distingue cause genetiche e non genetiche senza considerarle necessariamente alternative. La presenza di una variante patogena può spiegare il substrato, mentre miocardite, esercizio, alcol o gravidanza ne modulano penetranza e severità. Una causa non genetica deve essere sostenuta da esposizione, temporalità, plausibilità e, quando possibile, risposta alla rimozione, non semplicemente associata al paziente. La categoria idiopatica rimane accettabile soltanto dopo un’indagine proporzionata e deve essere rivalutata quando emergono nuove tecniche o informazioni familiari.

La valutazione familiare è parte dell’architettura classificativa perché modifica la probabilità pre-test e il significato dei reperti borderline. Uno spessore di 13 o 14 mm, una cicatrice limitata o una lieve ipocinesia possiedono un peso differente in presenza di un familiare affetto o di una variante causale. Al contrario, aggregazioni apparenti possono dipendere da esposizioni condivise e famiglie piccole possono nascondere una trasmissione dominante. Pedigree, screening clinico e segregazione molecolare devono essere interpretati insieme, senza trasformare l’assenza di storia nota in prova di non ereditarietà.

Il sistema è progettato per essere aggiornato longitudinalmente. Un portatore può iniziare come genotipo-positivo e fenotipo-negativo, sviluppare successivamente una cicatrice non dilatata e infine una disfunzione con dilatazione; ogni fase richiede una descrizione diversa, ma l’eziologia rimane la stessa. Registrare la traiettoria impedisce che la progressione venga scambiata per una nuova malattia non correlata. La classificazione diventa così una struttura dinamica del dossier clinico anziché un codice assegnato una volta per tutte.

La categoria descrive lo stato osservato e non necessariamente l’intera malattia. Un paziente LMNA con blocco, aritmie e funzione ancora normale può trovarsi in una fase genetica-elettrica che precede DCM o NDLVC; forzarlo immediatamente in un fenotipo strutturale crea falsa precisione. È più corretto documentare reperti prefenotipici e programmare sorveglianza. La classificazione diventa diagnostica quando i criteri sono soddisfatti, mentre il rischio può già richiedere attenzione prima di quel momento in specifici genotipi.

L’attribuzione del fenotipo richiede imaging multimodale quando un singolo metodo non visualizza la regione decisiva. L’ecocardiogramma definisce emodinamica e valvole, la risonanza misura apice e ventricolo destro e caratterizza cicatrice, la tomografia risponde a quesiti coronarici o pericardici. La scelta non consiste nel ripetere ogni esame a tutti, ma nel risolvere le discordanze che cambiano categoria. Un apice non visto non può essere classificato come normale e un ventricolo destro misurato male non può fondare ARVC.

Nel bambino, dimensioni e spessori devono essere normalizzati per crescita e non possono usare in modo letterale le soglie adulte. Fenotipi metabolici possono cambiare rapidamente, e la stessa variante sarcomerica può esprimersi durante la pubertà dopo controlli inizialmente normali. La classificazione deve inoltre includere sindrome, sviluppo e coinvolgimento neuromuscolare, perché la morfologia cardiaca può essere meno discriminante. Un linguaggio comune fra cardiologia pediatrica e adulta è essenziale per mantenere la continuità durante la transizione.

Cardiomiopatia ipertrofica e cardiomiopatia dilatativa

La cardiomiopatia ipertrofica è definita dall’aumento dello spessore del ventricolo sinistro, con possibile interessamento del destro, non spiegato esclusivamente da condizioni di carico. Nell’adulto uno spessore massimo di almeno 15 mm sostiene la diagnosi nel contesto appropriato, mentre valori di 13 o 14 mm possono essere diagnostici quando coesistono variante causale, familiare affetto o altri elementi convincenti. Nel bambino le misure devono essere rapportate a superficie corporea, età e crescita mediante z-score. La soglia non sostituisce la valutazione della distribuzione, della qualità dell’immagine e delle diagnosi alternative.

Il fenotipo HCM comprende geometrie settali asimmetriche, apicali, concentriche, focali e medio-ventricolari. L’ostruzione del tratto di efflusso è una proprietà emodinamica che può comparire a riposo o soltanto con provocazione e viene definita da un gradiente massimo di almeno 30 mmHg; un valore di almeno 50 mmHg assume rilievo per considerare la riduzione settale nel paziente adeguatamente sintomatico. La presenza o l’assenza di ostruzione non cambia la categoria di base, ma identifica sottogruppi con meccanismi e terapie differenti. Anche la progressione a frazione di eiezione inferiore al 50% rimane una fase della HCM e non una nuova dilatativa idiopatica.

L’ipertrofia deve essere distinta da adattamento atletico, ipertensione e stenosi aortica e da malattie che imitano la forma sarcomerica. Amiloidosi, Fabry, Danon, Pompe, sindrome PRKAG2 e malattie mitocondriali possono produrre pareti ispessite, ma presentano differenti pattern di ECG, tessuto e interessamento extracardiaco. Nella classificazione fenotipica possono essere descritte come HCM finché si parla della morfologia, mentre la diagnosi eziologica deve sostituire formule vaghe quali “fenocopia” quando la causa è nota. Questa distinzione evita che un farmaco o una procedura studiati per l’HCM sarcomerica vengano applicati indiscriminatamente.

La cardiomiopatia dilatativa richiede dilatazione del ventricolo sinistro o di entrambi i ventricoli e disfunzione sistolica globale o regionale non spiegate esclusivamente da carichi anomali o coronaropatia. La misura dei volumi deve essere indicizzata e confrontata con riferimenti appropriati per sesso, età e superficie corporea, perché una cavità assolutamente grande può essere fisiologica in un atleta di grandi dimensioni e patologica in un soggetto minuto. La disfunzione non viene definita dalla sola frazione di eiezione quando immagini o carico rendono la misura inaffidabile. Morfologia, strain, cinetica regionale e rigurgiti funzionali completano il quadro.

La DCM non è sinonimo di ogni insufficienza sistolica. Un infarto esteso con rimodellamento, un sovraccarico valvolare grave e una cardiopatia congenita possono produrre dilatazione e bassa frazione senza rientrare nella categoria, se spiegano adeguatamente il fenotipo. Al contrario, una coronaropatia moderata può coesistere con una cardiomiopatia genetica quando distribuzione della cicatrice e disfunzione non seguono l’anatomia vascolare. La definizione deve quindi essere applicata mediante attribuzione causale proporzionata, non con la semplice presenza o assenza di una diagnosi concorrente.

Le cause della DCM comprendono una vasta architettura genetica e numerosi fattori acquisiti. TTN, LMNA, FLNC, DSP, RBM20, BAG3, PLN, DES e altri geni possono produrre lo stesso aspetto terminale attraverso rischi elettrici e traiettorie differenti; miocardite, alcol, farmaci, tachiaritmie e gravidanza possono essere cause o trigger. La classificazione fenotipica mantiene unite queste presentazioni per descrivere il cuore, ma la gestione richiede che vengano nuovamente separate sul piano eziologico. Definire “idiopatica” una forma familiare non indagata non costituisce una classificazione neutrale, bensì una diagnosi incompleta.

La diagnosi HCM richiede che l’aumento dello spessore sia reale e non dovuto a strutture adiacenti incluse nella misura; infiltrazione o deposito possono invece determinare un fenotipo ipertrofico da qualificare eziologicamente. L’uso della parola ipertrofica rimane convenzionale anche quando l’aumento deriva da deposito, perché il primo livello descrive l’aspetto; al livello eziologico deve però essere sostituito da una formulazione specifica. Questo doppio uso può generare ambiguità se non viene esplicitato. “Fenotipo HCM da amiloidosi ATTR” comunica contemporaneamente morfologia e causa meglio di “HCM” o “restrittiva” isolate.

La HCM può presentare una funzione sistolica iperdinamica, normale o ridotta, e la frazione di eiezione non definisce la categoria. Una cavità piccola può espellere una percentuale elevata ma una gittata modesta, mentre lo strain può essere alterato nonostante frazione normale. Quando la frazione scende sotto il 50%, il cambiamento segnala progressione sistolica e modifica terapia e prognosi. La memoria del precedente fenotipo ipertrofico impedisce che questa fase venga erroneamente riclassificata come DCM di nuova origine.

Nella DCM, la dilatazione interessa il ventricolo sinistro e deve accompagnarsi a disfunzione sistolica globale o regionale; dilatazione o disfunzione del ventricolo destro possono associarsi ma non sono necessarie per la diagnosi. Una cavità grande con funzione e riserva normali nell’atleta non soddisfa il concetto patologico, mentre una frazione bassa in un cuore non dilatato può rientrare nella NDLVC anche in presenza di cicatrice non ischemica; in assenza di cicatrice, la NDLVC comprende l’ipocinesia globale isolata. Indicizzazione e valori di riferimento riducono l’effetto della corporatura. Carico acuto e ritmo devono essere stabilizzati quando possibile prima di definire un fenotipo permanente.

NDLVC, ARVC e cardiomiopatia restrittiva

La cardiomiopatia ventricolare sinistra non dilatata, abbreviata NDLVC, comprende una cicatrice non ischemica o una sostituzione adiposa del ventricolo sinistro, indipendentemente dalla presenza di anomalie globali o regionali della cinetica, oppure una ipocinesia globale isolata senza cicatrice, in assenza di dilatazione. La categoria colma lo spazio fra cuore apparentemente normale e DCM conclamata. Il suo riconoscimento dipende in larga misura dalla risonanza, che rende visibile una cicatrice non rilevata dall’ecocardiogramma. NDLVC rimane un fenotipo e non equivale a cardiomiopatia aritmogena sinistra di causa genetica.

La cicatrice deve essere definita come non ischemica dopo aver considerato coronaropatia, miocardite, sarcoidosi e altre cause. Un pattern medio-parietale settale, subepicardico o anulare suggerisce processi differenti, ma nessuno è assolutamente specifico. L’assenza di dilatazione non implica basso rischio, soprattutto quando LGE, aritmie o genotipi come DSP e FLNC indicano un substrato elettrico. La classificazione rende possibile descrivere questa fase senza attendere che il ventricolo si dilati per legittimare la diagnosi.

La cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro rimane un fenotipo distinto, caratterizzato da anomalie strutturali e funzionali destre associate a reperti tissutali, elettrocardiografici, aritmici e familiari. La dilatazione o la discinesia isolata non è sufficiente, perché sovraccarico di volume, ipertensione polmonare, cardiopatie congenite e adattamento atletico possono produrre un ventricolo destro anomalo. I criteri Task Force 2010 hanno migliorato specificità per la forma classica, ma sono meno sensibili per malattia sinistra. I criteri di Padova hanno successivamente ampliato la descrizione dello spettro biventricolare e sinistro.

Il termine più ampio cardiomiopatia aritmogena viene utilizzato clinicamente per forme destre, sinistre e biventricolari nelle quali cicatrice e aritmie sono dominanti. Tuttavia, la classificazione ESC mantiene ARVC come uno dei cinque fenotipi e descrive il coinvolgimento sinistro attraverso NDLVC, DCM o tratti sovrapposti, completati dall’eziologia. Questa scelta separa ciò che è direttamente osservabile da una categoria patogenetica più ampia. Nella comunicazione clinica è utile specificare entrambi i livelli, evitando che la parola aritmogena venga applicata a ogni cardiomiopatia capace di causare aritmie.

La cardiomiopatia restrittiva è definita da fisiologia restrittiva, volumi diastolici e sistolici ventricolari normali o ridotti e spessore parietale normale. Il riempimento precoce rapido seguito da brusca cessazione, l’elevata onda E e le alte pressioni riflettono scarsa distensibilità, ma i parametri Doppler dipendono da ritmo, precarico e stadio. La frazione di eiezione può rimanere conservata perché misura una proporzione espulsa da una cavità piccola, non la portata assoluta. La diagnosi richiede l’esclusione della pericardite costrittiva, nella quale l’impedimento al riempimento ha sede pericardica e può essere trattabile chirurgicamente.

Malattie infiltrative con pareti ispessite possono produrre un’emodinamica restrittiva senza appartenere morfologicamente alla RCM secondo la definizione ESC. Un cuore amiloidotico con spessore aumentato viene descritto come fenotipo ipertrofico associato a eziologia amiloidotica, pur presentando alte pressioni e ridotta distensibilità. Questa apparente rigidità terminologica evita di confondere un comportamento fisiologico con una categoria morfologica. Nella pratica, entrambi i livelli devono essere riportati perché la fisiologia guida i sintomi e l’eziologia determina il trattamento.

Le forme endomiocardiche pongono un problema ulteriore. Fibrosi endomiocardica e sindrome ipereosinofila possono obliterare gli apici, coinvolgere corde e lembi e determinare insufficienza mitralica o tricuspidale, producendo un quadro restrittivo con caratteristiche anatomiche proprie. La classificazione deve descrivere il coinvolgimento endocardico e la causa invece di ridurre il caso alla sola RCM. Questa precisione diventa essenziale quando anticoagulazione, immunosoppressione o chirurgia dipendono dalla fase del processo endomiocardico.

NDLVC non deve diventare una nuova categoria residuale per ogni LGE incidentale. Piccole cicatrici possono derivare da miocardite remota, procedure, embolie o sarcoidosi e richiedono una plausibile appartenenza a un processo cardiomiopatico. Quantità, distribuzione, cinetica, aritmie e famiglia determinano il significato. La categoria è particolarmente utile quando la cicatrice si associa a un genotipo o a una progressione, mentre un reperto isolato deve mantenere una formulazione prudente.

ARVC viene diagnosticata mediante combinazioni di criteri e non per il solo riscontro di una variante desmosomiale. Un portatore PKP2 senza alterazioni rimane a rischio e viene seguito, ma non possiede automaticamente il fenotipo; viceversa, una forma clinicamente definita può rimanere geneticamente irrisolta. I criteri Task Force privilegiano specificità e la forma destra classica, mentre quelli di Padova includono in modo più esplicito il coinvolgimento sinistro. Riportare quale schema è stato applicato rende il referto ricostruibile.

La distinzione fra RCM e pericardite costrittiva mostra perché una classificazione morfologica non possa prescindere dalla fisiologia. Entrambe producono elevate pressioni di riempimento, ma l’interdipendenza ventricolare respiratoria accentuata caratterizza la costrizione, nella quale il riempimento è limitato da un involucro non compliante e si verifica dissociazione tra pressioni intratoraciche e intracardiache; nella restrizione il difetto è miocardico. Doppler, movimento settale, vene epatiche, imaging del pericardio ed emodinamica invasiva vengono integrati. Una errata categoria può negare al paziente una pericardiectomia potenzialmente risolutiva o esporlo a chirurgia inutile.

Tratti morfologici, sovrapposizioni e fenotipi borderline

L’ipertrabecolazione ventricolare sinistra è considerata un tratto morfologico perché può comparire in cuori sani e in condizioni fisiologiche o reversibili. Criteri basati sul rapporto fra strato non compatto e compatto o sulla massa trabecolata identificano una morfologia, ma la loro specificità diminuisce quando vengono applicati fuori dalla popolazione nella quale sono stati sviluppati. Atleti, donne in gravidanza e persone con elevato precarico possono soddisfarli senza sviluppare eventi. La diagnosi patologica richiede l’integrazione con funzione, LGE, aritmie, trombi, malattie neuromuscolari e familiarità.

La definizione di cardiomiopatia non compattata rimane utilizzata quando ipertrabecolazione e malattia miocardica formano un insieme clinicamente significativo, ma non deve presupporre un arresto embriologico universale. Varianti in geni sarcomerici e citoscheletrici possono associarsi al tratto, senza che esso costituisca sempre il principale meccanismo della disfunzione. Un paziente con DCM e trabecolatura prominente può essere descritto più utilmente come DCM con ipertrabecolazione che come entità separata. Questa formulazione conserva il fenotipo dominante e riduce la sovradiagnosi.

La disfunzione isolata del ventricolo destro è anch’essa un tratto che richiede una diagnosi differenziale ampia. Embolia polmonare, ipertensione polmonare, shunt, anomalie congenite, insufficienza tricuspidale, infarto destro e adattamento atletico possono produrre dilatazione o ipocinesia. Solo dopo una valutazione proporzionata si considera un processo miocardico primario, integrando ECG, aritmie, CMR e famiglia. L’etichetta ARVC non deve essere assegnata per esclusione sulla base di un ventricolo destro difficile da misurare.

I fenotipi borderline richiedono attenzione al continuum biologico e all’errore di misura. Uno spessore di 14 invece di 15 mm, un volume appena superiore al limite o una minima area di LGE non trasformano istantaneamente normalità in malattia. Soglie e z-score rendono riproducibile la diagnosi, ma il significato dipende da qualità tecnica, distribuzione, probabilità pre-test e reperti associati. Ripetere l’esame con tecnica migliore o seguire l’evoluzione può essere più informativo che forzare immediatamente una categoria.

Le sovrapposizioni possono derivare dalla progressione o dalla biologia del gene. DSP può produrre cicatrice sinistra non dilatata, episodi infiammatori e successiva disfunzione biventricolare; MYH7 può associarsi a ipertrofia, dilatazione o ipertrabecolazione; DES può coinvolgere conduzione, muscolo scheletrico e fisiologia restrittiva. In questi casi scegliere una sola etichetta nasconde informazioni, mentre una descrizione gerarchica identifica fenotipo dominante, tratti secondari ed eziologia. La classificazione migliore è quella che conserva i dati clinicamente rilevanti con il minor numero di assunzioni.

Anche condizioni comuni possono sovrapporsi. Ipertensione e obesità aumentano massa e volumi, coronaropatia aggiunge cicatrice ischemica e valvulopatia modifica carichi e camere. La presenza di una variante genetica non rende irrilevanti questi fattori, così come la loro presenza non annulla un substrato ereditario. La diagnosi deve attribuire a ciascun componente una quota plausibile del fenotipo e definire quali siano modificabili. Un modello multifattoriale è spesso più fedele della ricerca di una causa unica.

Gravidanza e allenamento dimostrano che la morfologia può adattarsi al carico senza una malattia intrinseca. L’aumento di trabecolatura o volume può regredire quando cambia lo stimolo, mentre una cicatrice, un’aritmia complessa o una progressione indipendente dal carico indicano patologia. La reversibilità non deve essere usata come unico criterio, perché anche una cardiomiopatia può mostrare rimodellamento favorevole. Tempo, contesto e insieme dei reperti distinguono adattamento e malattia meglio di una misura isolata.

La variabilità interosservatore è particolarmente importante nei tratti borderline. Segmentazione dell’apice, inclusione delle trabecole, metodo per i volumi del ventricolo destro e software dello strain possono cambiare la categoria apparente. Un laboratorio deve utilizzare protocolli e riferimenti coerenti, mentre il clinico deve conoscere l’incertezza della misura. Discutere un valore con falsa precisione, per esempio come se una differenza di un millimetro fosse biologicamente certa, altera diagnosi e ansia senza aumentare accuratezza.

Integrazione eziologica, familiare e genetica

Una volta definito il fenotipo, il percorso eziologico utilizza indizi provenienti da età, modalità di esordio, extracardiaco, ECG, tessuto e pedigree. Ipertrofia con preeccitazione suggerisce una direzione diversa dall’ipertrofia con bassi voltaggi; DCM con blocco precoce richiede una priorità diversa da una disfunzione insorta dopo tachicardia persistente. La probabilità pre-test determina quali esami possano produrre un’informazione utile. Un pannello indiscriminato non sostituisce la costruzione di un’ipotesi e aumenta varianti non interpretabili.

Il test genetico può trasformare una classificazione descrittiva in una diagnosi eziologica, ma soltanto quando la variante possiede evidenza sufficiente. Le categorie patogena e probabilmente patogena supportano diagnosi e test a cascata nel contesto appropriato; una VUS rimane un dato da rivalutare e non deve essere usata per separare familiari sani e a rischio. La segregazione può contribuire alla riclassificazione, ma l’assenza di fenotipo in un portatore giovane non prova benignità. Anche la penetranza incompleta impone cautela nell’interpretazione dei pedigree.

La classificazione familiare non si limita a “familiare” o “sporadica”. Una variante de novo può produrre malattia genetica senza parenti affetti, una famiglia piccola può non mostrare segregazione e una morte extracardiaca precoce può interrompere la possibilità di osservare penetranza. Al contrario, ipertensione o esposizioni condivise possono creare aggregazioni non monogeniche. Il pedigree è una rappresentazione dinamica che deve essere aggiornato con età, esami e nuove diagnosi, non un modulo compilato una sola volta.

Le cause non genetiche vengono classificate per meccanismo e grado di evidenza. Una tachicardia persistente seguita da recupero dopo ablazione sostiene una cardiomiopatia indotta dall’aritmia, mentre un consumo alcolico riferito senza temporalità o risposta all’astinenza non dimostra automaticamente una cardiomiopatia alcolica. Farmaci, infezioni, autoimmunità e gravidanza richiedono lo stesso rigore causale. Il termine “multifattoriale” è appropriato quando più componenti plausibili interagiscono, ma non deve diventare un modo per interrompere l’indagine.

L’interessamento extracardiaco amplia la classificazione e può rivelare la diagnosi. Neuropatia, nefropatia, debolezza muscolare, sordità, alterazioni oculari, epatiche o cutanee collegano il fenotipo cardiaco a malattie sistemiche. La loro assenza non esclude forme che iniziano nel cuore, mentre la loro presenza deve essere confermata con esami specifici. Una classificazione puramente cardiologica è insufficiente quando terapia e prognosi dipendono dal burden multiorgano.

La diagnosi eziologica modifica la sorveglianza anche a parità di morfologia. Un paziente con variante LMNA e modesta disfunzione può richiedere maggiore attenzione alla conduzione e al rischio aritmico rispetto a una tachicardiomiopatia recuperata; una HCM da Fabry richiede valutazione renale e neurologica e offre una terapia specifica; ATTR e AL hanno percorsi ematologici e sistemici completamente differenti. Questo dimostra perché la classificazione fenotipica sia necessaria ma non sufficiente. Fermarsi al primo livello significa rinunciare alla parte più azionabile della diagnosi.

Una variante deve essere collegata al fenotipo attraverso la validità del gene, non soltanto attraverso una predizione informatica. Geni proposti in piccole famiglie possono perdere supporto quando vengono confrontati con grandi popolazioni; varianti realmente patogene possono invece essere sottovalutate se il meccanismo specifico non è considerato. Clinico e laboratorio devono condividere dati fenotipici sufficienti senza adattare retrospettivamente ogni reperto alla variante trovata. La classificazione genetica rimane indipendente dal desiderio di chiudere il caso.

La riclassificazione molecolare può cambiare la posizione dei familiari senza modificare immediatamente il fenotipo del probando. Se una VUS diventa patogena, diventa possibile il test a cascata; se una variante viene declassata, i parenti non devono continuare a essere definiti affetti sulla sua sola base. Le decisioni cliniche sostenute anche da imaging o aritmie rimangono valide indipendentemente dalla variante. Separare assi fenotipico e genetico permette di aggiornare l’uno senza cancellare impropriamente l’altro.

MOGE(S), stadiazione clinica e limiti della classificazione

La nomenclatura MOGE(S) rappresenta cinque assi: M descrive il fenotipo morfofunzionale, O gli organi coinvolti, G il pattern genetico o familiare, E l’eziologia e S lo stato funzionale o lo stadio. La struttura permette di codificare un caso complesso senza comprimere ogni elemento in un’unica parola. Per esempio, una cardiomiopatia dilatativa con malattia muscolare, trasmissione autosomica dominante e variante definita può essere distinta da una DCM isolata acquisita pur condividendo la stessa immagine ventricolare. La granularità facilita registri e confronto fra coorti.

Il limite di MOGE(S) è la complessità operativa. Una stringa completa richiede dati che possono non essere disponibili alla prima visita e può diventare difficile da leggere per chi non utilizza regolarmente il sistema. La soluzione non consiste nell’abbandonare l’approccio multidimensionale, ma nel tradurlo in una frase clinica strutturata che riporti fenotipo, causa, famiglia e fase. Il codice può accompagnare questa frase nei contesti di ricerca, senza sostituirla nella comunicazione con paziente e professionisti non specialisti.

La stadiazione aggiunge una dimensione temporale. Fase genotipo-positiva senza fenotipo, espressione subclinica, malattia strutturale, sintomi e scompenso avanzato non sono categorie equivalenti, anche quando condividono la stessa eziologia. Gli stadi dello scompenso, la classe funzionale NYHA e la capacità cardiopolmonare descrivono aspetti complementari, ma non riassumono il rischio aritmico o extracardiaco. Una classificazione completa deve pertanto evitare che un solo indicatore di severità oscuri gli altri domini.

Ogni sistema riflette le tecnologie e le conoscenze del proprio tempo. Nuovi biomarcatori, imaging quantitativo e genetica poligenica renderanno probabilmente più continui confini oggi definiti da soglie. Categorie troppo rigide rischiano di ostacolare il riconoscimento di forme emergenti, mentre un linguaggio eccessivamente libero riduce riproducibilità e confronto scientifico. La soluzione pratica è mantenere definizioni operative stabili, documentando al loro interno i reperti che non vi si adattano perfettamente.

La classificazione produce danno quando viene usata per inferire automaticamente terapia o prognosi. Non tutti i fenotipi ipertrofici rispondono agli inibitori della miosina, non tutte le cicatrici non dilatate hanno rischio identico e non ogni ventricolo trabecolato richiede anticoagulazione. Le decisioni derivano da studi condotti in popolazioni definite e devono essere trasferite soltanto quando causa, fase e caratteristiche del paziente sono comparabili. Il nome della categoria apre il percorso decisionale, ma non ne costituisce la conclusione.

Il principio più duraturo è distinguere descrizione e spiegazione. La prima deve essere precisa, riproducibile e aggiornata; la seconda deve essere sostenuta da evidenze proporzionate e dichiarare ciò che resta ignoto. Collegando fenotipo, eziologia, famiglia e tempo, la classificazione delle cardiomiopatie diventa un metodo di ragionamento anziché un inventario di termini. È questa funzione, più della permanenza di una specifica tassonomia, a renderla clinicamente utile.

La codifica può essere granulare senza rendere il testo illeggibile se viene applicata per livelli. Il referto principale presenta fenotipo dominante e causa, una sezione successiva riporta tratti, organi e fase e la stringa MOGE(S) conserva il dettaglio standardizzato. Questa gerarchia permette al medico dell’emergenza di cogliere subito il problema e al centro specialistico di recuperare l’intera complessità. Un codice privo di traduzione clinica o una frase priva di criteri verificabili falliscono entrambi la funzione comunicativa.

Registri e studi devono dichiarare la versione della classificazione utilizzata, perché ricodificare vecchie coorti con categorie nuove modifica denominatori ed eventi. Pazienti una volta inclusi nella DCM possono oggi rientrare nella NDLVC, e forme di non compattazione isolate possono essere trattate come tratti. Confronti temporali non armonizzati attribuiscono alla biologia differenze prodotte dalla nosologia. La trasparenza dei criteri è quindi parte della validità scientifica dei risultati.