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MIELOMA MULTIPLO (MM)


Il mieloma multiplo (abbreviazione MM) è una neoplasia linfoproliferativa caratterizzata da sintesi ed accumulo in midollo osseo e sangue periferico di linfociti B e plasmacellulle secernenti componente M.
Colpisce prevalentemente gli anziani, aumenta all’aumentare dell’età raggiungendo il suo picco nella VI e VII decade di vita e presentando una età media di insorgenza di 65 anni.
Predilige il sesso maschile con rapporto maschi/femmine di 2:1 e la razza negra con frequenza doppia rispetto ai bianchi, ed è rara negli asiatici.

Le alterazioni citogenetiche alla base della patologia, ancora non tutte identificate e poco definite, generalmente determinano una iperespressione di alcune cicline che rende le cellule neoplastiche maggiormente suscettibili all’azione di alcune citochine (soprattutto IL-6).
La cellula primariamente coinvolta nella trasformazione neoplastica non è stata ancora indentificata, tuttavia i linfociti B neoplastici circolanti nel sangue presentano impermutazioni somatiche dei geni delle immunoglobuline, il che consente di identificarli ontogeneticamente come prodotti della maturazione antigene dipendente che avviene nel centro germinativo follicolare degli organi linfoidi secondari (soprattutto linfonodi). Da qui le plasmacellule neoplastiche migrano nel midollo osseo dove stringono stretti rapporti di interdipendenza e stimolazione reciproca.
L’IL-6 prodotta dal microambiente midollare stimola la proliferazione e riduce l’apoptosi delle cellule neoplastiche (ipersensibili ad IL-6 per iperespressione di cicline) ed ha effetti di attivazione anche sugli osteoclasti. Le plasmacellule mielomatose a loro volta stimolano il microambiente midollare (potenziamento reciproco) tramite la secrezione di varie citochine tra cui IL-1β, TNF-α, TNF-β e M-CSF che attivano cellule stromali, accessorie ed osteoclasti; mentre la secrezione di FGF e VEGF stimola l’angiogenesi, riscontrabile nelle fasi avanzate della malattia.
L’attivazione osteoclastica determina l’aumento del riassorbimento osseo.

L’esordio può essere asintomatico con diagnosi casuale nel corso di accertamenti eseguiti per altri cause o presentare manifestazioni cliniche variabili.
Nella malattia in atto le manifestazioni cliniche sono molteplici e con segni e sintomi dipendenti da componente M, infiltrazione midollare ed attivazione osteoclastica variamente associati tra loro.

La componente M determina:
L’infiltrazione midollare determina soppressione della normale emopoiesi con pancitopenia e quindi:
L’attivazione osteoclastica è responsabile del riassorbimento osseo che causa:
Può sommarsi anche sintomatologia sistemica generica per liberazione di citochine da parte delle plasmacellule.

L’interessamento renale è la complicanza più frequente con insufficienza renale già presente nel 20% dei soggetti al momento della diagnosi a cui si aggiungono un altro 20-30% di pazienti che vanno incorntro ad insufficienza renale nel corso della malattia. Le complicanze renali dipendono principalmente dalla proteinuria di Bence Jonson con le catene leggere che determinano danno tramite precipitazione intratubolare, danno diretto o mediato da enzimi lisosomiali a carico della membrana tubolare e deposizione lungo la membrana basale dei tubuli e dei glomeruli, ed in minor parte anche da iperclacemia e da nefrotissicità della terapia farmacologica.

Altra complicanza frequente, che rappresenta la causa principale di morte dei pazienti affetti da Mieloma multiplo è la morbilità infettiva dovuta a soppressione dell’immunità umorale e granulocitopenia da ridotta funzionalità midollare.

Laboratoristicamente è riscontrabile, nel 95% dei casi la componente M nel siero all’elettroforesi ed all’immunofissazione. Le Ig monoclonali sono molto frequentemente complete ed identiche per istotipo e caratteristiche fisico-chimiche alle corrispondenti fisiologiche. La componente M determina spesso picco in banda γ all’elettroforesi (aspetto a corna) e si accompagna anche ad incremento di albumina e β microglobulina. Strettamente correlata all’ipegammablobulinemia è anche l’aumento della VES. E’ presente anche proteinuria di Bence Jonson (catene leggere nelle urine).
L’infiltrazione midollare determina molto frequentemente anemia, sovente normocromica, con globuli rossi impilati alla strisco, a cui si possono associare leucupenia e/o piastrinopenia.
L’incrremento dell’attività osteclastica determina ipercalcemia.
L’interessamento renale determina alterazione degli indici di funzionalità renale.

Alla osteomielobiopsia è presente un incremento delle plasmacellule variabile dal 10% delle cellule nucleate alla totale sostituzione del parenchima mieloide, a morfologia variabile da sovrapponibile alla controparte normale e francamente anaplastica.

In alcuni casi il mieloma multiplo, può non produrre e/o non secernere componente M, essere costituito da una sola massa tumorale o assumere caratteristiche leucemiche, si distinguono per tanto le seguenti varianti:
Per porre diagnosi di Mileoloma multiplo sono necessari almeno un criterio maggiore ed uno minore oppure i primi due criteri minori più un altro criterio minore tra i seguenti:



Il decorso della malattia e la sopravvivenza sono variabili in funzione di molteplici parametri alcuni dei quali correlati alla massa neoplastica come β2 microglobulina, grado e tipo di infiltrazione midolare, piastrinopenia e coinvolgimento renale, altri correlati a caratteri biologici come albumina, PCR, fenotipo, indice proliferativo e alterazioni citogenetiche delle plasmacellule e livelli di IL-6.

Recentemente è stato introdotto l’International Staging System che prende in considerazione i livelli di β2 microglobulina, quale parametro prognostico correlato alla massa, e l’albumina, quale parametro prognositico correlato ai caratteri biologici, per stratificare i pazienti in tre classi di rischio a diversa sopravvivenza:
La terapia si avvale ti presidi farmacologici per il contenimento della massa neoplastica, rappresentati classicamente dall’associazione melphalan e prednisone (MP) e dall’associazione vincristina, adriamicina e desametasone (VAD), alle quali si aggiungono nuovi farmaci in grado di agire sia sulla componente neoplastica che sul microambiente midollare (Talomide suoi amino-sostituti e Bortezomid).
A questi si aggiungono bifosfonati per il controllo della patologia scheletrica
La terapia farmacologica (terapia convenzionale in combinazione con i nuovi farmaci) si preferisce nei pazienti con età superiore ai 65 anni.
Nei pazienti al di sotto dei 65 anni si utilizza la terapia farmacologica più doppio trapianto autologo.
Nei pazienti al di sotto dei 55 anni al posto del trapianto autologo è possibile il trapianto allogenico.
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