Malattia cardiovascolare nel diabete

La malattia cardiovascolare nel diabete è l’insieme delle manifestazioni cardiache, cerebrovascolari e arteriose periferiche che si sviluppano con frequenza aumentata nelle persone affette da diabete mellito, in particolare per l’interazione tra iperglicemia cronica, insulino-resistenza, disfunzione endoteliale, infiammazione, trombogenicità, nefropatia, obesità viscerale e alterazioni lipidiche. Non coincide quindi con la sola coronaropatia, ma comprende la malattia cardiovascolare aterosclerotica, cioè atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD), lo scompenso cardiaco, le aritmie, soprattutto la fibrillazione atriale, la malattia cerebrovascolare ischemica e l’arteriopatia periferica degli arti inferiori. Accanto a queste forme, il diabete può favorire anche un danno miocardico più diretto, spesso indicato come cardiomiopatia diabetica, nel quale rimodellamento, fibrosi e rigidità ventricolare si sviluppano anche in assenza di stenosi coronariche epicardiche emodinamicamente dominanti.

Dal punto di vista epidemiologico, il peso cardiovascolare del diabete è enorme. Il rischio di infarto miocardico, ictus, scompenso cardiaco, fibrillazione atriale e arteriopatia periferica è significativamente più elevato rispetto alla popolazione senza diabete, e l’impatto non si limita agli eventi maggiori ma si estende alla progressione subclinica dell’aterosclerosi, alla disfunzione microvascolare, alla ridotta riserva coronarica, alla malattia renale cronica e alla fragilità sistemica. Nel diabete tipo 2 la malattia cardiovascolare rappresenta la prima causa di ricovero e di morte; nel diabete tipo 1 il rischio cardiovascolare aumenta soprattutto con la durata di malattia, il cattivo controllo metabolico e la presenza di albuminuria, ipertensione o nefropatia. La coesistenza di diabete e malattia cardiovascolare definisce quindi una popolazione ad altissimo rischio, nella quale anche la prognosi dopo un primo evento risulta peggiore rispetto ai soggetti non diabetici.

Clinicamente la relazione tra diabete e sistema cardiovascolare è particolarmente insidiosa perché il danno può progredire per anni in modo silente o con sintomi atipici. L’ischemia miocardica può presentarsi con dispnea o astenia più che con dolore toracico tipico; la malattia coronarica è spesso più diffusa, multivasale e calcifica; lo scompenso cardiaco può comparire precocemente come alterazione diastolica e congestizia prima ancora della disfunzione sistolica manifesta; la fibrillazione atriale può essere intermittente e misconosciuta; l’arteriopatia periferica può essere mascherata da sedentarietà, neuropatia o limitazione funzionale di altra natura. Per questa ragione la malattia cardiovascolare nel diabete deve essere letta come una condizione sistemica complessa, che richiede prevenzione primaria aggressiva, riconoscimento precoce dei segni clinici e uso mirato di terapie con beneficio cardiovascolare dimostrato.

L’eziologia di fondo è il diabete stesso, ma il danno cardiovascolare non deriva da un solo meccanismo. Nel diabete tipo 2 la base fisiopatologica è dominata da insulino-resistenza, adiposità viscerale, iperinsulinemia iniziale, dislipidemia aterogena, ipertensione e infiammazione cronica di basso grado. Nel diabete tipo 1 il ruolo causale dell’iperglicemia cronica è ancora più evidente, ma il rischio cardiovascolare cresce soprattutto quando si associano nefropatia, ipertensione, alterazioni lipidiche e lunga durata di malattia. In entrambi i casi, il danno cardiovascolare è il prodotto finale dell’interazione tra fattori metabolici, emodinamici, infiammatori, emocoagulativi e neuroormonali.

Uno dei passaggi più importanti è la disfunzione endoteliale. L’esposizione cronica a glucosio elevato riduce la biodisponibilità di ossido nitrico, aumenta lo stress ossidativo, altera il glicocalice vascolare e favorisce vasocostrizione, adesione leucocitaria e permeabilità endoteliale. Parallelamente si attivano vie metaboliche lesive come l’eccesso di prodotti finali di glicazione avanzata, cioè advanced glycation end products (AGEs), l’attivazione della protein chinasi C, cioè protein kinase C (PKC), il flusso attraverso la via dei polioli e la sovrapproduzione mitocondriale di specie reattive dell’ossigeno. Questi processi trasformano la parete vascolare in un ambiente proinfiammatorio e proaterogeno, nel quale la risposta al danno si autoalimenta.

La patogenesi aterosclerotica nel diabete è ulteriormente accelerata dalla tipica dislipidemia diabetica, caratterizzata soprattutto da ipertrigliceridemia, aumento delle lipoproteine ricche in trigliceridi, prevalenza di piccole lipoproteine a bassa densità dense e più aterogene, e ridotta funzionalità delle lipoproteine ad alta densità. Questo assetto favorisce ritenzione subendoteliale delle particelle aterogene, ossidazione lipidica, reclutamento monocitario, formazione di cellule schiumose e crescita della placca. Nel diabetico la placca non è soltanto più frequente, ma tende a essere più estesa, più diffusa e spesso accompagnata da calcificazione vascolare significativa e da malattia multivasale. Ciò spiega perché la coronaropatia nel diabete presenti con maggiore frequenza una distribuzione anatomica complessa e una prognosi peggiore dopo sindrome coronarica acuta o rivascolarizzazione.

Accanto all’aterosclerosi epicardica esiste un importante contributo della disfunzione microvascolare. Il diabete compromette la vasodilatazione del microcircolo coronarico, altera l’accoppiamento tra richiesta metabolica e flusso ematico e riduce la riserva di flusso coronarico. Ne deriva la possibilità di ischemia miocardica anche in assenza di stenosi coronariche gravi all’angiografia. Questo meccanismo aiuta a comprendere forme cliniche apparentemente paradossali, come pazienti diabetici con dolore atipico, dispnea da sforzo o anomalie ischemiche ai test funzionali senza ostruzioni coronariche critiche, oppure soggetti con infarto miocardico e quadro coronarico non del tutto proporzionato alla gravità della presentazione clinica.

Il diabete crea inoltre un ambiente protrombotico. Le piastrine sono più reattive, l’attivazione coagulatoria è aumentata, la fibrinolisi è meno efficiente e i coaguli tendono ad avere una struttura più compatta e resistente alla lisi. Questo stato trombogenico rende più pericolosa la rottura o erosione di placca e contribuisce alla maggiore severità delle sindromi coronariche acute e degli eventi cerebrovascolari. La combinazione tra aterosclerosi più diffusa e trombosi più efficace è una delle ragioni principali per cui il diabetico, a parità di evento, ha spesso una prognosi peggiore del non diabetico.

Nel miocardio il diabete promuove alterazioni che vanno oltre la malattia ischemica. L’eccesso di acidi grassi liberi, la ridotta flessibilità metabolica, l’accumulo intracellulare di lipidi tossici, la disfunzione mitocondriale, l’alterazione dell’omeostasi del calcio e l’attivazione di vie profibrotiche determinano ipertrofia, aumento della rigidità ventricolare, fibrosi interstiziale e ridotta capacità di rilassamento. Questo processo, noto come cardiomiopatia diabetica, tende inizialmente a esprimersi con disfunzione diastolica e fenotipo di scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata, cioè heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). Nelle fasi più avanzate, soprattutto se si associano ischemia, ipertensione e nefropatia, può comparire anche disfunzione sistolica con fenotipo di scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta, cioè heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF).

Un ulteriore meccanismo patogenetico è rappresentato dalla neuropatia autonomica cardiovascolare. La perdita del controllo autonomico altera la frequenza cardiaca a riposo, la variabilità sinusale, la tolleranza allo sforzo, la risposta pressoria ortostatica e la percezione del dolore ischemico. Per questo nel diabetico l’ischemia può essere silente o paucisintomatica, la tachicardia a riposo può essere persistente, le aritmie possono svilupparsi su un substrato meno evidente e il rischio di morte improvvisa può aumentare. La neuropatia non crea da sola la placca o lo scompenso, ma modifica profondamente il modo in cui il danno cardiovascolare si manifesta e viene riconosciuto.

La fibrillazione atriale trova nel diabete un terreno favorevole per molte ragioni: dilatazione atriale legata a ipertensione e disfunzione diastolica, infiltrazione fibrotica, infiammazione, obesità, apnea ostruttiva del sonno e malattia renale cronica. Allo stesso modo l’arteriopatia periferica e la malattia cerebrovascolare derivano dalla stessa base aterosclerotica sistemica, ma nel diabetico risultano amplificate dalla fragilità microvascolare, dalla neuropatia e dalla peggiore capacità riparativa dei tessuti.

Ne deriva una fisiopatologia integrata nella quale il diabete produce aterosclerosi accelerata, disfunzione microvascolare, danno miocardico diretto, trombogenicità aumentata e instabilità neurovegetativa. La conseguenza finale è un ventaglio di manifestazioni cardiovascolari più ampio e più grave rispetto alla popolazione generale, con passaggio continuo dalla fase subclinica alla coronaropatia, dallo scompenso iniziale alla congestione conclamata, dall’aritmia silente all’ictus cardioembolico, dall’arteriopatia periferica all’ischemia critica degli arti. Per questo la malattia cardiovascolare nel diabete non può essere ridotta a una semplice comorbidità: è una parte strutturale della storia naturale del diabete stesso.

Coronaropatia e ischemia miocardica

Scompenso cardiaco e cardiomiopatia diabetica

Aritmie, malattia cerebrovascolare e arteriopatia periferica

Nel diabete non esistono criteri diagnostici unici per la “malattia cardiovascolare” come entità singola, perché il termine comprende fenotipi diversi. L’iter diagnostico deve quindi essere costruito in modo narrativo e razionale, partendo dal sospetto clinico e dalla stratificazione del rischio, per poi definire se il paziente presenti prevalentemente coronaropatia, scompenso cardiaco, aritmia, malattia cerebrovascolare o arteriopatia periferica. Il primo livello comprende sempre anamnesi cardiovascolare accurata, misurazione pressoria, ricerca di fumo, familiarità, durata del diabete, complicanze microvascolari, terapia in corso, ipoglicemie, valutazione del peso corporeo, profilo lipidico, funzionalità renale e albuminuria; l’elettrocardiogramma basale va aggiunto quando indicato dal quadro clinico o dal profilo di rischio.

Secondo le linee guida European Society of Cardiology (ESC) e American Diabetes Association (ADA), l’inquadramento cardiovascolare del paziente con diabete richiede:

• ricerca sistematica di ASCVD clinica, scompenso cardiaco, malattia renale cronica, fibrillazione atriale e arteriopatia periferica;
• valutazione dei fattori di rischio tradizionali e dei marcatori di danno d’organo, in particolare albuminuria, filtrato glomerulare stimato e presenza di complicanze microvascolari;
• stima del rischio cardiovascolare nei soggetti con diabete tipo 2 senza ASCVD manifesta o danno d’organo severo, utilizzando strumenti dedicati come SCORE2-Diabetes quando appropriato;
• screening opportunistico per fibrillazione atriale con palpazione del polso o elettrocardiogramma nei soggetti a rischio;
• ricorso mirato a imaging cardiaco, test ischemici e valutazione vascolare periferica quando sintomi, esame obiettivo o profilo di rischio lo rendono necessario;
• definizione della probabilità di beneficio da terapie con indicazione cardiorenale specifica, indipendentemente dal solo valore di emoglobina glicata.

Nel sospetto di coronaropatia, l’elettrocardiogramma a riposo è il primo esame ma raramente basta da solo. Se il paziente riferisce sintomi suggestivi, riduzione della capacità funzionale, dispnea da sforzo non spiegata, anomalie elettrocardiografiche o segni di disfunzione ventricolare, si procede con test funzionali da stress o con angio-tomografia computerizzata coronarica in base alla probabilità pre-test, alla disponibilità locale e alle caratteristiche del paziente. Nel diabetico l’obiettivo non è soltanto confermare la presenza di ischemia, ma definire estensione, severità e impatto prognostico della malattia, perché la coronaropatia è spesso multivasale e più diffusa. Lo screening indiscriminato della coronaropatia in soggetti completamente asintomatici, senza elementi di allarme clinico, non costituisce il cardine dell’approccio moderno; maggiore utilità ha invece una valutazione selettiva guidata da sintomi, funzionalità, elettrocardiogramma, ecocardiografia, nefropatia, arteriopatia periferica o altri indizi di malattia sistemica avanzata.

Nel sospetto di scompenso cardiaco, la diagnosi si costruisce con anamnesi, esame obiettivo, elettrocardiogramma, dosaggio dei peptidi natriuretici, soprattutto peptide natriuretico di tipo B (BNP) o frazione N-terminale del propeptide natriuretico cerebrale (NT-proBNP), ed ecocardiogramma. Quest’ultimo è essenziale per definire frazione di eiezione, geometria ventricolare, spessore parietale, funzione diastolica, pressioni di riempimento stimate, funzione atriale, valvulopatie e segni di congestione o ipertensione polmonare. Nel diabetico l’ecocardiografia assume un valore particolare perché consente di intercettare rimodellamento concentrico, ipertrofia e alterazioni diastoliche anche prima dello scompenso conclamato. Se il sospetto di cardiomiopatia diabetica persiste o il quadro è complesso, la risonanza magnetica cardiaca può fornire informazioni sulla fibrosi, sull’infiltrazione e sul pattern di danno miocardico.

La fibrillazione atriale richiede documentazione elettrocardiografica, perché la sola sensazione soggettiva di palpitazione non basta. Nei pazienti con sintomi intermittenti si utilizzano Holter, monitor prolungati o dispositivi di registrazione più lunghi se necessario. Una volta confermata, la valutazione deve estendersi a funzione tiroidea, dimensioni atriali, funzione ventricolare, valvulopatie, rischio tromboembolico e profilo emorragico. Nel diabetico la fibrillazione atriale è particolarmente importante perché si associa a maggiore rischio di ictus e scompenso cardiaco.

La diagnosi di arteriopatia periferica inizia con palpazione dei polsi, auscultazione dei soffi e valutazione della sintomatologia da sforzo e a riposo. Il primo esame strumentale è l’indice caviglia-braccio, che però nel diabetico può risultare falsamente normale o elevato per calcificazione mediale; per questo, quando il sospetto clinico resta alto, si ricorre anche a indice dito-braccio, eco-color-Doppler arterioso e, nei casi candidabili a intervento, a angio-tomografia computerizzata o angio-risonanza magnetica. Nei pazienti asintomatici ma ad altissimo rischio, soprattutto se anziani o con ulteriori fattori aggravanti, la ricerca di arteriopatia periferica può essere presa in considerazione in modo selettivo e contestualizzato.

La malattia cerebrovascolare segue invece il percorso diagnostico neurologico e vascolare classico, con neuroimaging urgente nell’evento acuto e valutazione eziologica successiva mediante studio dei tronchi sovraortici, monitoraggio del ritmo cardiaco, ecocardiografia nei casi selezionati e definizione dei principali meccanismi embolici o aterotrombotici.

In sintesi, nel diabete la diagnosi cardiovascolare non si limita a “cercare la coronaria ostruita”, ma deve stabilire quale fenotipo predominante sia presente, quale quota di rischio sia ancora subclinica, quali organi bersaglio siano già coinvolti e quali terapie cardiorenali vadano attivate tempestivamente. L’accuratezza diagnostica nasce proprio da questa visione integrata.

Il trattamento della malattia cardiovascolare nel diabete è oggi necessariamente multifattoriale. Non basta ridurre la glicemia: occorre correggere simultaneamente pressione arteriosa, assetto lipidico, peso corporeo, sedentarietà, fumo, albuminuria, rischio trombotico e scelta del farmaco antidiabetico. Questo cambiamento di paradigma è uno dei passaggi più importanti della diabetologia moderna, perché alcuni farmaci ipoglicemizzanti hanno dimostrato benefici cardiovascolari e cardiorenali indipendenti dal semplice abbassamento della glicemia.

La base del trattamento resta la prevenzione cardiovascolare globale. Smettere di fumare, ridurre il peso in eccesso, seguire un’alimentazione di qualità mediterranea, aumentare progressivamente l’attività fisica e correggere la sedentarietà hanno un impatto trasversale su pressione, infiammazione, sensibilità insulinica, lipidi, steatosi epatica e funzione endoteliale. La pressione arteriosa va trattata con obiettivi individualizzati ma generalmente intensivi, se ben tollerati, privilegiando in molti pazienti farmaci che bloccano il sistema renina-angiotensina in presenza di albuminuria, nefropatia o cardiopatia. La terapia ipolipemizzante con statina rappresenta un pilastro: nel paziente con ASCVD o rischio molto elevato l’intensità deve essere massima o quasi massima, con eventuale aggiunta di ezetimibe o inibitori di proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 se i livelli di colesterolo a bassa densità restano superiori ai target raccomandati.

Nella prevenzione antitrombotica, l’aspirina a basse dosi ha un ruolo consolidato nella prevenzione secondaria, cioè nei pazienti con malattia aterosclerotica documentata, mentre nella prevenzione primaria il bilancio tra beneficio ischemico e rischio emorragico deve essere selezionato con maggiore cautela. Dopo sindrome coronarica acuta o intervento coronarico percutaneo, il diabetico segue i principi cardiologici della doppia antiaggregazione, con particolare attenzione all’elevato rischio ischemico ma anche alla vulnerabilità emorragica, spesso accentuata da età avanzata e malattia renale cronica.

La gestione ipoglicemizzante deve essere orientata dal fenotipo cardiovascolare. Nel diabete tipo 2 con ASCVD conclamata, gli agonisti del recettore del glucagon-like peptide 1, cioè glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RA), e gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2, cioè sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2i), con beneficio dimostrato sono diventati componenti centrali della terapia, indipendentemente dal fatto che il paziente sia già a target glicemico. I GLP-1 RA hanno mostrato una riduzione degli eventi aterotrombotici, soprattutto infarto e ictus in contesti appropriati, mentre gli SGLT2i hanno dimostrato una protezione particolarmente robusta sullo scompenso cardiaco e sull’asse cardiorenale. Questo significa che la scelta del farmaco non può più essere basata soltanto su emoglobina glicata, peso o rischio di ipoglicemia, ma deve partire dalla domanda clinica: il paziente ha aterosclerosi, scompenso, nefropatia, oppure una combinazione di questi quadri?

Nello scompenso cardiaco gli SGLT2i hanno assunto un ruolo trasversale perché riducono ospedalizzazioni per scompenso in un ampio spettro di frazioni di eiezione, compresi i fenotipi preservato e lievemente ridotto. Nei pazienti con HFrEF si integrano alla terapia standard dello scompenso insieme a bloccanti del sistema renina-angiotensina o inibitori del recettore dell’angiotensina e della neprilisina, beta-bloccanti e antagonisti del recettore mineralcorticoide quando indicati. Nel diabetico con malattia renale cronica albuminurica, la finerenone, un antagonista non steroideo del recettore mineralcorticoide, aggiunge un ulteriore livello di protezione cardiovascolare e renale. Il pioglitazone è invece controindicato in presenza o anamnesi di scompenso cardiaco per il rischio di ritenzione idrica e peggioramento congestizio.

Nel paziente con coronaropatia cronica o sindrome coronarica acuta il trattamento segue i principi cardiologici standard, ma il diabete influenza sia la scelta farmacologica sia la strategia di rivascolarizzazione. Nel contesto di malattia multivasale complessa, il bypass aortocoronarico mantiene spesso un vantaggio prognostico rispetto alla rivascolarizzazione percutanea in pazienti selezionati, soprattutto quando l’anatomia è diffusa e il burden aterosclerotico elevato. La decisione deve comunque essere individualizzata da un heart team, tenendo conto di anatomia coronarica, fragilità, funzione ventricolare, comorbidità renali e aspettativa di aderenza terapeutica.

Nella fibrillazione atriale il trattamento comprende controllo della frequenza o del ritmo secondo il quadro clinico, correzione dei fattori precipitanti e anticoagulazione nei pazienti con indicazione, dato che il diabete contribuisce al rischio tromboembolico. Nel rischio cerebrovascolare la prevenzione passa attraverso il trattamento aggressivo di pressione, lipidi, fumo, fibrillazione atriale e aterosclerosi carotidea o intracranica. Nell’arteriopatia periferica sono fondamentali cessazione del fumo, cammino strutturato, statina ad alta intensità, terapia antitrombotica quando indicata e rivascolarizzazione nei casi con sintomi invalidanti o ischemia critica.

La prognosi dipende dalla combinazione di fenotipi cardiovascolari, dalla presenza di nefropatia, dalla rapidità con cui si instaurano le terapie cardiorenali appropriate e dalla qualità del controllo multifattoriale nel tempo. Un paziente con diabete, albuminuria, scompenso cardiaco e coronaropatia multivasale ha una traiettoria prognostica nettamente peggiore rispetto a un soggetto con diabete recente senza danno d’organo. Tuttavia la prognosi non è immutabile: la correzione intensiva e precoce dei fattori di rischio, insieme all’uso dei farmaci con beneficio cardiovascolare dimostrato, ha modificato in modo sostanziale la storia naturale di questa condizione. Il punto decisivo è intervenire prima che il danno diventi irreversibile e, una volta comparsa la malattia cardiovascolare, trattarla con logica cardiometabolica integrata e non frammentata.

La complicanza più immediata della malattia cardiovascolare nel diabete è la maggiore probabilità di eventi aterotrombotici maggiori. La coronaropatia diabetica è più spesso multivasale, più calcifica e più diffusa; per questo infarto miocardico, reinfarto, ischemia residua e morte cardiovascolare tendono a essere più frequenti e più gravi. Anche dopo rivascolarizzazione, il diabetico conserva un rischio residuo elevato legato a progressione della malattia, trombosi, restenosi, infiammazione persistente e presenza di altri organi bersaglio già compromessi.

Lo scompenso cardiaco rappresenta una complicanza centrale e autonoma. Può essere la conseguenza finale di infarti ripetuti, ma può anche svilupparsi progressivamente su base metabolica, fibrotica e microvascolare. Una volta instaurato, tende a interagire in modo sfavorevole con funzione renale, anemia, neuropatia autonomica e fragilità. Le riospedalizzazioni per congestione sono frequenti e hanno un forte impatto prognostico.

Le aritmie, soprattutto fibrillazione atriale e tachiaritmie ventricolari nei pazienti con cicatrici ischemiche o miocardio strutturalmente alterato, rappresentano un’altra complicanza rilevante. La fibrillazione atriale aumenta il rischio di ictus ischemico e peggiora lo scompenso cardiaco; le aritmie ventricolari e la morte improvvisa trovano terreno favorevole in ischemia, fibrosi miocardica, neuropatia autonomica e squilibri elettrolitici, più comuni nei pazienti con nefropatia o terapia diuretica.

L’ictus ischemico e le recidive cerebrovascolari costituiscono una complicanza particolarmente grave perché sommano disabilità neurologica, perdita di autonomia e peggioramento del controllo metabolico. Nel diabetico il recupero funzionale può essere più difficile per la concomitanza di microangiopatia, neuropatia, sarcopenia e malattia renale cronica.

L’arteriopatia periferica può progredire fino a ischemia cronica minacciante l’arto, ulcere ischemiche, infezioni e amputazione. Anche quando la presentazione locale è apparentemente periferica, il significato prognostico è sistemico: la presenza di malattia arteriosa periferica identifica un paziente con aterosclerosi diffusa e rischio molto elevato di infarto, ictus e morte.

Una complicanza trasversale di grande importanza è la sindrome cardiorenale. Il diabete favorisce contemporaneamente danno renale e cardiovascolare; quando le due condizioni coesistono, si alimentano reciprocamente attraverso ritenzione idrosalina, attivazione neuroormonale, infiammazione, anemia, stress ossidativo e progressiva riduzione delle opzioni terapeutiche. La nefropatia cronica peggiora gli esiti di coronaropatia, scompenso, arteriopatia periferica e fibrillazione atriale, aumentando al tempo stesso il rischio emorragico e le complicanze procedurali.

Infine, la malattia cardiovascolare nel diabete comporta complicanze funzionali e prognostiche globali: riduzione della capacità lavorativa, peggioramento della qualità di vita, depressione, declino cognitivo vascolare, limitazione dell’attività fisica, ricoveri ripetuti e aumento netto della mortalità per tutte le cause. In molti pazienti il danno cardiovascolare non è quindi una singola complicanza, ma il principale fattore che determina la traiettoria clinica complessiva del diabete.