Miocarditi e malattie infiammatorie del cuore

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

Le malattie infiammatorie del cuore costituiscono uno spettro eterogeneo nel quale l’infiammazione può coinvolgere prevalentemente il miocardio, il pericardio o entrambi. Il termine miocardite designa un processo infiammatorio del muscolo cardiaco associato a danno cardiomiocitario non spiegato esclusivamente da ischemia; la distribuzione può essere focale o diffusa e l’espressione clinica varia dalla malattia subclinica allo shock cardiogeno. La cornice contemporanea delle sindromi infiammatorie miopericardiche integra presentazione clinica, biomarcatori, imaging multimodale, istologia e ricerca eziologica. Essa evita di considerare miocardio e pericardio come compartimenti sempre separati e permette di descrivere con precisione fenotipi nei quali dolore pericarditico, danno miocardico e disfunzione ventricolare hanno peso differente.

L’incidenza reale rimane difficile da determinare perché le forme lievi non raggiungono l’osservazione clinica, la risonanza magnetica non è disponibile in modo uniforme e la biopsia endomiocardica viene riservata ai quadri nei quali può modificare la gestione. Le analisi globali più recenti stimano oltre un milione di nuovi casi annui, ma i valori dipendono dalla definizione adottata e non misurano completamente la malattia paucisintomatica. La distribuzione è influenzata da età, sesso, ambiente, circolazione degli agenti infettivi, immunocompetenza, esposizioni farmacologiche e predisposizione genetica. Nei registri clinici adulti sono frequenti giovani uomini con presentazione dolorosa, mentre forme pediatriche, autoimmuni, eosinofile, granulomatose o associate a immunoterapia hanno epidemiologia e prognosi proprie.

La classificazione utile al letto del paziente deve rispondere a domande diverse: quale compartimento è coinvolto, quanto è recente il processo, quale sindrome clinica produce, se esiste instabilità emodinamica o elettrica, quale causa è plausibile e se l’infiammazione è ancora attiva. Morfologia, durata ed eziologia non sono quindi categorie intercambiabili, perché una miocardite può essere contemporaneamente acuta, linfocitaria, immunomediata e fulminante, oppure cronica, eosinofila e ancora emodinamicamente stabile. La stessa presentazione clinica può derivare da substrati istologici diversi e, in direzione opposta, lo stesso substrato può produrre fenotipi clinici differenti.

Le forme con dolore toracico, troponina elevata e coronarie non ostruttive possono simulare un infarto; quelle aritmiche possono esordire con palpitazioni, sincope, blocco atrioventricolare o tachicardia ventricolare; quelle con insufficienza di pompa producono dispnea, congestione e bassa portata. La miocardite fulminante identifica il fenotipo estremo con compromissione emodinamica che richiede supporto inotropo o circolatorio, non semplicemente un’elevata troponina o una frazione di eiezione ridotta. La risoluzione clinica non coincide sempre con la completa normalizzazione biologica; edema e necrosi possono ridursi mentre persiste una cicatrice non ischemica, capace di mantenere rischio aritmico anche con funzione ventricolare recuperata.

Il quadro nel quale prevale la pericardite con modesto danno miocardico e funzione sistolica conservata viene definito miopericardite; quando l’interessamento miocardico è dominante e si associa a disfunzione ventricolare si parla di perimiocardite. Questa distinzione orienta trattamento anti-infiammatorio, monitoraggio, prognosi e durata della restrizione dell’esercizio; la terminologia deve rimanere legata a dati obiettivi e non essere usata come sinonimo generico di dolore toracico con troponina positiva.

Eziologia, Patogenesi e Fisiopatologia

Le cause certe comprendono agenti infettivi dimostrati nel contesto appropriato, reazioni immunomediate a farmaci, inibitori dei checkpoint immunitari, malattie eosinofile e granulomatose, patologie autoimmuni e tossici specifici. L’attribuzione eziologica richiede coerenza tra esposizione, cronologia, fenotipo e reperti tissutali o microbiologici; una sierologia positiva isolata non dimostra infezione cardiaca. Nelle forme infettive il danno può derivare da invasione e replicazione diretta, tossine, risposta dell’ospite o combinazione di questi meccanismi; virus RNA e DNA, batteri, spirochete, protozoi, elminti e miceti differiscono profondamente per tropismo, persistenza e trattamento.

I virus possono entrare nel cardiomiocita o nelle cellule vascolari attraverso recettori specifici, attivare sensori citosolici e endosomiali degli acidi nucleici e indurre interferoni, chemochine e citochine. La risposta innata richiama neutrofili, monociti, macrofagi e cellule natural killer, limita la replicazione ma amplifica edema e danno di membrana; la successiva immunità adattativa mobilita linfociti T citotossici, T helper e linfociti B. Il mimetismo molecolare, la diffusione degli epitopi e l’esposizione di antigeni cardiaci prima sequestrati possono mantenere una risposta autoreattiva anche dopo la riduzione del trigger iniziale.

La necrosi e l’apoptosi dei cardiomiociti liberano DAMP capaci di attivare inflammasomi e vie proinfiammatorie. Interleuchina-1, interleuchina-6, TNF, interferoni e mediatori ossidativi modificano contrattilità, metabolismo energetico, accoppiamento eccitazione-contrazione e funzione endoteliale; l’edema interstiziale aumenta la rigidità, altera la diffusione dell’ossigeno e può ispessire transitoriamente le pareti. La disorganizzazione delle gap junction e l’eterogeneità dei potenziali d’azione rallentano la conduzione e creano substrati per rientro e attività ventricolare ectopica.

Nelle forme immunomediate il sistema immune riconosce antigeni cardiaci propri o antigeni modificati. Autoanticorpi contro recettori beta-adrenergici, miosina, troponina e altre strutture sono stati descritti, ma il loro significato diagnostico individuale non è uniforme e non sostituisce la caratterizzazione tissutale. Le forme immunomediate e tossiche comprendono quadri nei quali la rimozione dell’esposizione e una terapia immunosoppressiva tempestiva possono essere decisive, come nella miocardite da ipersensibilità o da inibitori dei checkpoint.

La miocardite eosinofila combina citotossicità delle proteine granulari, stress ossidativo, trombosi e necrosi; la miocardite a cellule giganti presenta un’aggressione T-cellulare particolarmente distruttiva; la sarcoidosi forma granulomi non caseosi che interrompono il tessuto di conduzione e lasciano cicatrici aritmogene. Le forme istologiche non costituiscono semplici varianti microscopiche, perché identificano storia naturale e trattamenti differenti. La distribuzione del danno spiega parte del fenotipo: interessamento settale e basale favorisce blocchi di conduzione, lesioni subepicardiche inferolaterali producono spesso dolore e pattern CMR tipico, coinvolgimento diffuso determina insufficienza di pompa.

La predisposizione genetica modifica la soglia alla quale uno stimolo infiammatorio diviene clinicamente manifesto. Varianti patogene in geni delle cardiomiopatie, soprattutto desmosomiali e della desmoplachina, sono più frequenti nelle miocarditi complicate e possono presentarsi con episodi infiammatori ricorrenti, le cosiddette hot phases. In questi pazienti l’infiammazione può essere causa, acceleratore o espressione del processo cardiomiopatico; una storia familiare di cardiomiopatia o morte improvvisa, recidive, aritmie sproporzionate e LGE persistente devono quindi far considerare una cardiomiopatia genetica.

Se il processo si risolve, macrofagi riparativi, fibroblasti e matrice extracellulare sostituiscono il tessuto necrotico con una cicatrice di estensione variabile. Se l’attivazione immunitaria persiste, continuano perdita miocitaria, deposizione di collagene, dilatazione e rimodellamento neuro-ormonale. La cardiomiopatia infiammatoria rappresenta la condizione nella quale una miocardite cronica si associa a disfunzione cardiaca e rimodellamento ventricolare, con fenotipo ipocinetico dilatato o non dilatato e possibile substrato aritmogeno.

I fattori di rischio non devono essere confusi con cause dimostrate. Età giovane, sesso maschile per alcune forme, immunodeficienza, malattie autoimmuni, terapia oncologica, esposizione a farmaci sensibilizzanti, viaggi o residenza in aree endemiche e varianti cardiomiopatiche aumentano la probabilità, ma nessuno di essi da solo pone diagnosi. La fisiopatologia finale dipende dall’equilibrio fra danno, risposta immune, capacità di riparazione e riserva cardiaca preesistente.

Manifestazioni Cliniche

L’anamnesi deve ricostruire cronologia e relazione fra sintomi sistemici e cardiaci. Febbre, faringodinia, tosse, diarrea, esantema, artralgie o infezione documentata nelle settimane precedenti sostengono un trigger, ma la loro assenza non riduce a zero la probabilità. Vanno cercati nuovi farmaci, incremento di dose, vaccini recenti, immunoterapie, tossici, punture di zecca, viaggi, immunodepressione, malattie reumatologiche, eosinofilia nota, gravidanza e periodo postpartum.

Il dolore può essere pleuritico e posizionale quando prevale il pericardio, oppure oppressivo e indistinguibile dall’ischemia quando il danno miocardico è dominante. La presentazione infarct-like è tipica di pazienti relativamente giovani con troponina elevata, alterazioni ST-T e assenza di una lesione coronarica colpevole; dispnea, ortopnea, astenia, edemi e ridotta tolleranza allo sforzo segnalano aumento delle pressioni di riempimento e riduzione della portata.

Palpitazioni, presincope e sincope possono derivare da tachiaritmie ventricolari, fibrillazione atriale o blocco atrioventricolare; una sincope senza prodromi durante sforzo o a riposo, soprattutto con familiarità per morte improvvisa, è un segnale ad alto rischio. Il paziente può riferire soltanto un calo della performance, mentre aritmie o alterazioni della funzione vengono scoperte durante valutazioni eseguite per altri motivi.

All’esame obiettivo vengono valutati innanzitutto stabilità, stato mentale, perfusione, pressione arteriosa, frequenza e saturazione, poiché estremità fredde, polso debole, oliguria, ipotensione, pressione differenziale ridotta e lattato elevato suggeriscono bassa portata e richiedono un’escalation immediata. Tachicardia sproporzionata alla febbre, bradicardia da blocco, ritmo irregolare o battiti ectopici orientano verso il coinvolgimento elettrico, mentre tachipnea, rantoli ed edema polmonare segnalano la componente respiratoria. Pressione venosa giugulare elevata, reflusso epatogiugulare, epatomegalia, ascite ed edemi periferici documentano la congestione sistemica e il possibile coinvolgimento destro; terzo tono, soffio di insufficienza mitralica funzionale e itto diffuso riflettono la disfunzione ventricolare, mentre uno sfregamento sostiene il coinvolgimento pericardico pur essendo transitorio e poco sensibile.

La gravità non è proporzionale alla sola frazione di eiezione, poiché una funzione apparentemente conservata può coesistere con edema, LGE esteso e aritmie maligne, mentre una grave depressione sistolica reversibile può recuperare dopo una forma fulminante adeguatamente supportata. L’inquadramento deve pertanto distinguere stabilità emodinamica, stabilità elettrica, danno miocardico e compromissione funzionale. Nei bambini piccoli predominano irritabilità, scarso accrescimento, difficoltà alimentare, tachipnea, pallore e segni di shock e negli adolescenti il quadro si avvicina più spesso a quello adulto; negli anziani e negli immunodepressi, invece, la presentazione può essere sfumata o dominata dalla malattia sistemica. Rash, eosinofilia, neuropatia, debolezza muscolare, ptosi, artrite o adenopatie possono infine indicare una causa specifica e modificare l’urgenza della biopsia.

Il decorso temporale separa in modo pratico la miocardite acuta, caratterizzata da sintomi recenti e segni di attività, dalla miocardite cronica, nella quale infiammazione, sintomi o disfunzione persistono o recidivano. La data di esordio clinico non coincide necessariamente con l’inizio biologico della malattia; ogni visita deve cercare precedenti episodi non spiegati, perché la recidiva modifica diagnosi differenziale, indicazione genetica e prognosi.

Accertamenti e Diagnosi

Il primo livello comprende ECG a 12 derivazioni, troponina ad alta sensibilità, emocromo con formula, PCR, funzione renale ed epatica, elettroliti, peptide natriuretico ed ecocardiogramma. Questi esami definiscono danno, congestione e instabilità, ma nessun singolo risultato possiede sensibilità sufficiente per escludere la malattia. L’ECG può mostrare alterazioni ST-T diffuse o territoriali, PR depresso se coesiste pericardite, bassi voltaggi, prolungamento del QRS, extrasistolia, tachicardie o blocco atrioventricolare.

L’ecocardiografia valuta funzione globale e regionale di entrambi i ventricoli, spessori, dimensioni, versamento, valvole, pressioni e trombi. Alterazioni segmentarie non rispettano necessariamente un territorio coronarico; lo strain longitudinale può rivelare disfunzione subclinica con frazione di eiezione conservata. Ecocardiogrammi seriati sono essenziali nei quadri instabili, perché funzione e spessori possono cambiare rapidamente con edema, carico e trattamento.

La sindrome coronarica acuta deve essere esclusa in base a età, rischio, caratteristiche del dolore, ECG e quadro emodinamico mediante angiografia TC o coronarografia invasiva quando appropriato. La presenza di coronarie normali non dimostra automaticamente miocardite: Takotsubo, embolia polmonare, dissezione coronarica, vasospasmo e MINOCA ischemico restano alternative; la diagnostica procede per integrazione probabilistica, non per esclusione di una sola malattia.

La CMR multiparametrica integra funzione, edema, iperemia, danno e cicatrice e, secondo i criteri di Lake Louise aggiornati nel 2018, sostiene con maggiore specificità l’infiammazione acuta quando coesistono almeno un marcatore T2-based di edema e un marcatore T1-based di lesione non ischemica, con versamento, pericardite e disfunzione come elementi di supporto. T2 mapping o segnale T2 elevato soddisfano il dominio dell’edema, mentre T1 nativo, volume extracellulare o LGE non ischemico soddisfano quello della lesione; la sensibilità diminuisce tuttavia nelle forme croniche, focali e prevalentemente aritmiche, nelle quali l’assenza di criteri completi non esclude il processo.

Non esiste un singolo criterio universale capace di sostituire il giudizio clinico e la conferma tissutale. Le linee guida ESC 2025 e il consenso ACC propongono una diagnosi graduata che combina sindrome compatibile e reperti di laboratorio, ECG, imaging o biopsia. In presenza di sospetta malattia infiammatoria miocardica è necessario documentare una presentazione clinica compatibile, ricercare evidenze obiettive di danno o infiammazione e valutare sistematicamente diagnosi alternative.

La biopsia endomiocardica è il riferimento per definire istologia, immunoistochimica e genoma microbico nel tessuto; il campionamento deve comprendere frammenti multipli, correttamente fissati o congelati, e l’interpretazione deve essere affidata a patologi esperti. La biopsia è prioritaria in shock, aritmie ventricolari sostenute, blocco avanzato, rapida progressione, mancata risposta, eosinofilia o sospetto di cellule giganti, sarcoidosi, tossicità da immunoterapia e altre cause trattabili.

I criteri di Dallas richiedono infiltrato infiammatorio con necrosi o degenerazione miocitaria non tipica del danno ischemico, ma soffrono di errore di campionamento e variabilità interpretativa. L’immunoistochimica aumenta sensibilità e caratterizza quantità e fenotipo cellulare; la PCR tissutale deve essere interpretata con controlli di qualità e nel contesto clinico. La semplice presenza di un genoma virale non dimostra sempre causalità, soprattutto per agenti che possono persistere in cellule non miocitarie.

La ricerca eziologica è selettiva e utilizza emocolture, sierologie mirate, test molecolari, autoanticorpi, immunofenotipo, eosinofili, ACE, PET con 18F-FDG e imaging extracardiaco soltanto quando esposizioni e fenotipo li rendono pertinenti, poiché i pannelli sierologici virali indiscriminati hanno bassa utilità. La diagnosi differenziale comprende ischemia, Takotsubo, cardiomiopatie genetiche, sarcoidosi, amiloidosi, sepsi, tachicardiomiopatia, tossicità non infiammatoria e rigetto del trapianto. La stratificazione integra bassa portata, disfunzione biventricolare, aritmie sostenute, blocco avanzato, sincope, LGE settale o esteso, mancato recupero e istotipi aggressivi, ricordando che l’assenza di disfunzione non annulla il rischio se persiste una cicatrice aritmogena. Telemetria, Holter, test da sforzo e imaging ripetuto vengono quindi programmati in funzione del profilo di rischio.

Trattamento e Prognosi

Il trattamento prende avvio dalla stabilizzazione e i pazienti con shock, aritmie maggiori o blocco avanzato devono essere gestiti in un’unità intensiva che disponga di elettrofisiologia, scompenso avanzato, cardiochirurgia e patologia cardiovascolare; il trasferimento precoce impedisce che il danno multiorgano renda inefficace un supporto tardivo. Ossigenazione, ventilazione, correzione degli elettroliti, controllo della congestione e sostegno della perfusione vengono modulati sul fenotipo emodinamico, anziché applicati come una sequenza identica a ogni presentazione.

Quando è presente disfunzione ventricolare stabile si impiega terapia dello scompenso basata sulle linee guida, adattata a pressione, funzione renale e fase clinica. Diuretici trattano la congestione; inibizione del sistema renina-angiotensina, beta-blocco, antagonisti mineralcorticoidi e inibitori SGLT2 vengono introdotti quando tollerati. Il beta-bloccante non viene iniziato o aumentato durante shock o grave ipoperfusione, ma assume valore dopo stabilizzazione per rimodellamento e controllo aritmico.

In shock cardiogeno gli inotropi possono sostenere temporaneamente la portata ma aumentano consumo di ossigeno e rischio aritmico. Il deterioramento nonostante terapia iniziale richiede valutazione precoce per VA-ECMO, pompa microassiale o supporto ventricolare, scelti in base a coinvolgimento destro, sinistro, ossigenazione e necessità di decompressione. L’obiettivo del supporto circolatorio meccanico è creare un ponte al recupero, alla decisione, a un dispositivo duraturo o al trapianto.

Aritmie ventricolari e disturbi di conduzione vengono trattati secondo instabilità e meccanismo, ricordando che il substrato può essere transitorio. Cardioversione, antiaritmici, pacing temporaneo e defibrillatore indossabile possono essere necessari; l’impianto permanente viene rivalutato dopo la fase infiammatoria salvo indicazioni non differibili. La persistenza di LGE e aritmie dopo recupero richiede una stratificazione distinta dalla sola frazione di eiezione.

La terapia eziologica è appropriata soltanto quando il bersaglio è documentato o altamente probabile e il trattamento ha efficacia riconosciuta. Antibiotici, antiparassitari o antifungini sono essenziali nelle relative infezioni; l’antivirale empirico non è standard nella comune miocardite virale non caratterizzata. La sospensione del farmaco causale è immediata nelle reazioni da ipersensibilità e nelle tossicità iatrogene.

L’immunosoppressione è urgente nella miocardite a cellule giganti, eosinofila severa, sarcoidosi cardiaca attiva e miocardite da checkpoint immunitari, con regimi specifici. Nella cardiomiopatia infiammatoria linfocitaria cronica l’evidenza più solida riguarda pazienti con biopsia positiva e assenza di genomi virali nel miocardio; corticosteroidi empirici non sono una terapia universale e possono essere dannosi se mascherano o aggravano un’infezione non riconosciuta.

I FANS possono essere impiegati per il controllo del dolore nelle forme non complicate di miocardite in assenza di scompenso sintomatico; la colchicina è riservata ai quadri con componente pericarditica, mentre dosi elevate di FANS non sono impiegate come trattamento routinario della miocardite isolata. L’immunoglobulina endovenosa non è raccomandata sistematicamente nell’adulto in assenza di un’indicazione specifica; l’anticoagulazione dipende da trombo intracardiaco, fibrillazione atriale o altra indicazione, non dalla diagnosi di miocardite in sé.

Durante la fase attiva vengono sospesi sport e attività intensa e, nelle forme sintomatiche, il consenso ACC indica generalmente tre-sei mesi di astensione dallo sforzo vigoroso; la ripresa richiede remissione clinica, funzione recuperata, biomarcatori stabilizzati e assenza di aritmie rilevanti al monitoraggio e al test da sforzo. Le raccomandazioni ESC più recenti privilegiano tuttavia una valutazione personalizzata, nella quale il tempo trascorso costituisce soltanto uno degli elementi e non una soglia identica per tutti.

Il follow-up precoce controlla sintomi, ECG, troponina, peptidi natriuretici ed ecocardiogramma. Nei quadri sintomatici è ragionevole rivalutare clinica e funzione dopo poche settimane e ripetere l’imaging a distanza, scegliendo la CMR nei pazienti con rischio maggiore o reperti persistenti. Recidive, familiarità o fenotipo aritmico giustificano consulenza genetica e un monitoraggio prolungato; la prognosi è eccellente in molte forme acute non complicate, ma non può essere generalizzata. Frazione di eiezione ridotta, bassa portata, aritmie ventricolari, disfunzione destra, LGE settale o persistente e istotipi aggressivi aumentano rischio di morte, trapianto, scompenso e recidiva. Il recupero della funzione non elimina automaticamente la cicatrice né il rischio elettrico.

Complicanze

La complicanza emodinamica più immediata è lo scompenso acuto, nel quale la perdita di contrattilità e l’aumento della rigidità elevano le pressioni di riempimento e producono edema polmonare e congestione sistemica, mentre il coinvolgimento destro peggiora la perfusione epatica e renale. Quando la portata non è più sufficiente a sostenere gli organi compare lo shock cardiogeno, spesso aggravato dalla combinazione di vasoplegia infiammatoria e aritmie.

Le aritmie comprendono extrasistolia, tachicardia ventricolare monomorfa o polimorfa, fibrillazione ventricolare, fibrillazione atriale e tachicardie sopraventricolari. Edema e citochine modificano acutamente conduzione e refrattarietà; necrosi e fibrosi creano successivamente circuiti stabili di rientro. La morte cardiaca improvvisa può quindi verificarsi nella fase attiva o a distanza; il sistema di conduzione può essere coinvolto direttamente dall’infiltrato o da lesioni settali. Blocco atrioventricolare di alto grado è particolarmente suggestivo di sarcoidosi, cellule giganti, Lyme o alcune forme immunoterapiche, pur non essendo specifico. Il recupero della conduzione può rendere temporaneo il pacing, ma una cicatrice persistente può imporre un dispositivo definitivo.

La necrosi miocardica estesa può evolvere in dilatazione, insufficienza mitralica funzionale e cardiomiopatia infiammatoria, poiché attivazione simpatica e del sistema renina-angiotensina, stress di parete e fibrosi alimentano un circuito di rimodellamento che continua anche dopo la riduzione dell’infiammazione e può culminare in scompenso refrattario, supporto duraturo o trapianto. Acinesia e bassa portata favoriscono inoltre trombi ventricolari, dai quali possono derivare ictus o ischemia periferica; fibrillazione atriale e cateteri intracardiaci aggiungono ulteriori meccanismi trombotici. La ricerca del trombo diviene particolarmente importante quando la funzione è severamente ridotta o l’apice è acinetico.

La componente pericardica può produrre un versamento che raramente evolve in tamponamento: una raccolta modesta non misura la gravità miocardica, mentre un aumento rapido accompagnato da compromissione delle camere destre richiede drenaggio urgente, e l’infiammazione pericardica può recidivare anche dopo il recupero ventricolare. Il danno renale ed epatico deriva invece dall’interazione fra ipoperfusione, congestione venosa, emolisi e farmaci e può limitare le opzioni terapeutiche; se lo shock prosegue, acidosi lattica, coagulopatia, ischemia intestinale e insufficienza multiorgano definiscono un punto di non ritorno che l’escalation precoce del supporto tenta di prevenire.

Le recidive possono riflettere una nuova esposizione, autoimmunità persistente, infezione non eradicata o cardiomiopatia genetica con fasi infiammatorie, e ogni episodio può aggiungere fibrosi e aumentare il rischio aritmico cumulativo; la recidiva richiede quindi una nuova valutazione eziologica, non la semplice ripetizione della terapia precedente. Anche la diagnosi erronea rappresenta una complicanza clinica indiretta ma rilevante, perché trattare come miocardite una sindrome coronarica, una dissezione, una cardiomiopatia genetica o un’infezione sistemica ritarda la terapia specifica, mentre ignorare una forma aggressiva può far perdere la finestra per biopsia e immunosoppressione. La qualità del percorso dipende dalla rivalutazione continua delle alternative diagnostiche.

La prognosi finale emerge dall’interazione fra causa, gravità iniziale, tempestività del supporto, quantità di miocardio perso e persistenza della cicatrice. L’obiettivo non è soltanto ottenere sopravvivenza e normalizzazione della frazione di eiezione, ma prevenire scompenso, aritmie, recidive e limitazione funzionale a lungo termine. Un follow-up proporzionato al rischio è pertanto parte integrante del trattamento, non una fase accessoria.