Forme istologiche della miocardite

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

La classificazione istologica della miocardite descrive il modo in cui l’infiammazione e il danno compaiono nel tessuto cardiaco, riconoscendo la popolazione cellulare prevalente, la sua distribuzione e la relazione con necrosi, degenerazione dei cardiomiociti, granulomi, vasculite e fibrosi. Non è una nomenclatura puramente descrittiva: distinguere un infiltrato linfocitario limitato da un processo diffusamente distruttivo a cellule giganti, da una lesione eosinofila necrotizzante o da una malattia granulomatosa può cambiare nell’arco di ore l’urgenza diagnostica, l’impiego dell’immunosoppressione e la valutazione per supporto circolatorio.

L’istotipo, tuttavia, non equivale all’eziologia, perché la miocardite linfocitaria può accompagnare infezioni, autoimmunità, farmaci e inibitori dei checkpoint; gli eosinofili possono riflettere ipersensibilità, una sindrome ipereosinofila, una vasculite o un parassita; i granulomi richiedono di separare sarcoidosi e infezioni. Persino nello stesso cuore possono coesistere componenti diverse, mentre una biopsia molto piccola può mostrare soltanto una parte del processo; il referto acquista quindi significato quando viene integrato con fenotipo clinico, immagini, esposizioni, microbiologia e tempo trascorso dall’esordio.

La biopsia endomiocardica è il principale strumento per ottenere questa informazione nel paziente vivente, ma non rappresenta un test binario infallibile; una lesione focale può essere mancata, un frammento schiacciato può diventare illeggibile e una conservazione inappropriata può impedire immunoistochimica o analisi molecolare. La decisione di eseguirla è giustificata quando conoscere istotipo o agente causale può modificare concretamente terapia e prognosi, soprattutto nei quadri fulminanti, nei blocchi avanzati, nelle aritmie ventricolari, nello scompenso rapidamente progressivo e nelle forme refrattarie.

Il linguaggio diagnostico si è evoluto dai criteri morfologici di Dallas all’integrazione con marcatori immunoistochimici e tecniche molecolari, fino ai criteri contemporanei proposti dalle società di patologia cardiovascolare. Questo sviluppo non rende obsoleto il microscopio, ma ne precisa l’interpretazione: una maggiore densità di leucociti non dimostra da sola una miocardite attiva, così come pochi focolai con autentico danno miocitario possono essere clinicamente decisivi. Il dato centrale rimane la correlazione morfologica fra infiammazione, lesione non ischemica e contesto.

Eziologia, Patogenesi e Fisiopatologia

La risposta immunitaria del miocardio inizia con il riconoscimento di componenti microbiche o segnali rilasciati dalle cellule danneggiate. Interferoni, complemento, inflammasomi e chemochine richiamano cellule innate, alle quali segue una risposta adattativa capace di eliminare l’agente oppure di prolungare la lesione. Il pattern visibile dipende dall’interazione fra natura dello stimolo, fase temporale, predisposizione dell’ospite e trattamenti già ricevuti; per questo una biopsia precoce può essere dominata da edema e necrosi, mentre una tardiva mostra fibrosi e un infiltrato molto più modesto.

Nel pattern linfocitario prevalgono linfociti T, accompagnati in proporzione variabile da macrofagi e più rare cellule B o plasmacellule. Quando l’infiltrato si associa a danno dei cardiomiociti non spiegato da ischemia, trauma del prelievo o altre cause, il reperto sostiene una miocardite attiva. Focolai linfocitari privi di lesione convincente richiedono maggiore cautela, perché cellule immunitarie residenti e piccoli aggregati possono comparire anche in altre cardiopatie o nei tessuti sottoposti a stress; quantità, distribuzione e qualità della lesione devono essere lette insieme.

La miocardite a cellule giganti è caratterizzata da un processo spesso esteso e distruttivo, con necrosi, infiltrato misto e cellule multinucleate non organizzate in granulomi ben formati. L’attivazione T-cellulare e macrofagica produce una perdita miocitaria rapida, capace di generare shock, blocchi e tachicardie maligne. La somiglianza superficiale con la sarcoidosi viene risolta osservando architettura, necrosi, composizione dell’infiltrato e distribuzione, senza affidarsi alla sola presenza di cellule giganti.

Nella miocardite eosinofila il contenuto dei granuli eosinofili, ricco di proteine cationiche, può danneggiare direttamente miociti ed endotelio; lo spettro comprende infiltrati interstiziali o perivascolari relativamente limitati delle reazioni da ipersensibilità e forme necrotizzanti rapidamente fatali. Il numero di eosinofili nel sangue non riflette necessariamente quello tissutale, soprattutto all’esordio o dopo corticosteroidi, e l’assenza di eosinofilia periferica non permette di escludere una lesione cardiaca.

La miocardite granulomatosa organizza macrofagi epitelioidi, cellule giganti e linfociti in strutture più definite. Nella sarcoidosi cardiaca i granulomi tipicamente non caseosi si distribuiscono a chiazze e guariscono con cicatrici dense, spesso nei segmenti basali del setto e nella parete libera; micobatteri, funghi e altre cause infettive devono però essere escluse con colorazioni, colture o test molecolari appropriati prima di iniziare un’immunosoppressione. La necrosi e il contesto epidemiologico contribuiscono alla diagnosi differenziale, ma nessun singolo dettaglio è assoluto.

Altri reperti meno frequenti includono infiltrati neutrofili nelle infezioni batteriche o nella fase molto precoce di alcune lesioni, plasmacellule in particolari infezioni e condizioni immunitarie e una componente istiocitaria in processi sistemici. Una predominanza cellulare insolita non dovrebbe essere forzata in categorie comuni: può rappresentare un indizio causale e richiedere colorazioni speciali, immunofenotipizzazione, ibridazione in situ o valutazione ematopatologica. Il pattern misto è esso stesso informativo quando viene descritto con precisione.

La distribuzione aggiunge un livello essenziale alla descrizione, poiché lesioni focali, multifocali o diffuse, interstiziali, perivascolari, subendocardiche o sostitutive espongono a differenti errori di campionamento e conseguenze funzionali. Il coinvolgimento del sistema di conduzione produce blocchi sproporzionati alla disfunzione, mentre una cicatrice patchy facilita il rientro ventricolare; l’interessamento microvascolare può generare ischemia senza malattia coronarica epicardica. In tal modo la morfologia spiega perché pazienti con uguale frazione di eiezione possano avere rischi elettrici radicalmente diversi.

La guarigione non consiste nel semplice svuotamento dell’infiltrato, perché i macrofagi rimuovono detriti e i fibroblasti depositano matrice e la cicatrice sostituisce i cardiomiociti perduti, lasciando talvolta un substrato permanente anche dopo la remissione. Il referto può pertanto descrivere miocardite attiva, in risoluzione o pregressa, ma la fase deve essere correlata con troponina, edema alla CMR e andamento clinico. Una fibrosi matura non prova che il processo sia ancora immune, così come edema e citochine possono deprimere la funzione prima che compaia una necrosi estesa.

Manifestazioni Cliniche

Nessun sintomo identifica un istotipo con certezza, dato che dolore toracico con troponina, dispnea, palpitazioni, sincope e shock appartengono a molte forme e la presentazione dipende più dalla sede e dalla velocità del danno che dalla sola cellula predominante. La miocardite linfocitaria non complicata si presenta spesso con un fenotipo simil-infartuale e funzione conservata, ma può anche essere fulminante; cellule giganti ed eosinofili aumentano il sospetto davanti a un decorso aggressivo, senza rendere possibile una diagnosi clinica definitiva.

La combinazione fra scompenso rapidamente progressivo, tachicardie ventricolari e blocco atrioventricolare deve accelerare la biopsia perché rende plausibili forme per le quali il trattamento precoce è decisivo. La miocardite a cellule giganti può evolvere nonostante un iniziale supporto convenzionale, mentre sarcoidosi e malattie granulomatose possono manifestarsi con blocco o aritmia prima che la funzione si riduca. L’elettrocardiogramma e il monitoraggio continuo sono quindi parte della caratterizzazione istopatologica indiretta, perché aiutano a scegliere urgenza e sede del prelievo.

Rash, febbre, eosinofilia, asma, neuropatia, insufficienza renale o epatica e recente introduzione di un farmaco suggeriscono una forma eosinofila o da ipersensibilità, ma la costellazione completa è poco frequente. In modo analogo, adenopatie, noduli polmonari, uveite e ipercalcemia possono orientare verso sarcoidosi, pur mancando nelle forme isolate cardiache. Una biopsia extracardiaca accessibile può offrire la diagnosi con rischio minore, a condizione che il reperto sia davvero rappresentativo del processo sistemico sospettato.

L’immunodepressione, il viaggio o la provenienza da aree endemiche, il contatto con tubercolosi e l’esposizione a parassiti o funghi modificano l’interpretazione di granulomi, eosinofili e necrosi. In questi contesti l’immunosoppressione empirica può aggravare un’infezione non riconosciuta e i campioni devono essere destinati in anticipo a microbiologia e analisi molecolare. La semplice assenza di febbre o di colture ematiche positive non è sufficiente a considerare sterile il processo miocardico.

Gli inibitori dei checkpoint possono produrre una miocardite con infiltrato prevalentemente linfocitario e macrofagico, talvolta associata a miosite, miastenia e disturbi di conduzione. Il quadro può essere grave anche con CMR non diagnostica e frazione di eiezione conservata, rendendo la biopsia particolarmente importante quando la probabilità clinica rimane alta. Il patologo deve conoscere l’esposizione, perché la morfologia può sovrapporsi alla forma linfocitaria convenzionale e la diagnosi nasce dalla convergenza fra tessuto e cronologia oncologica.

Nei bambini il ventaglio istologico è simile, ma cause, presentazione e capacità di tollerare il prelievo cambiano. Tachipnea, difficoltà alimentare, irritabilità e shock possono precedere una descrizione specifica dei sintomi; negli adolescenti dolore e aritmie assumono maggiore rilievo. La scelta della biopsia deve bilanciare rischio procedurale e potenziale beneficio diagnostico, ricordando che una forma fulminante non può essere classificata in modo affidabile soltanto dall’età o dall’ecocardiogramma.

L’evoluzione clinica dopo la fase acuta completa il significato del reperto. Persistenza della troponina, nuova disfunzione, aumento del LGE o aritmie indicano attività o conseguenze strutturali che possono richiedere rivalutazione; la normalizzazione dei biomarcatori non cancella la cicatrice. Una seconda biopsia non viene eseguita di routine, ma può essere utile quando la risposta al trattamento è inattesa, la diagnosi iniziale è incerta o la decisione di proseguire una terapia ad alto rischio dipende dalla dimostrazione di attività residua.

Accertamenti e Diagnosi

Il percorso inizia con elettrocardiogramma, troponina, peptidi natriuretici, emocromo con formula, indici infiammatori, funzione renale ed epatica ed ecocardiogramma; questi esami definiscono gravità e possibili indizi causali, ma nessuno stabilisce l’istotipo. Eosinofilia, blocchi, versamento, disfunzione biventricolare o alterazioni regionali aumentano il valore della biopsia; risultati normali, soprattutto se ottenuti dopo terapia, non escludono una lesione focale o in fase iniziale.

La CMR multiparametrica identifica edema e danno non ischemico mediante mapping T1 e T2, volume extracellulare e late gadolinium enhancement. Il pattern di LGE può suggerire distribuzioni più compatibili con determinate malattie, ma le sovrapposizioni sono ampie e non consentono una diagnosi cellulare. Il contributo più concreto consiste nel localizzare segmenti attivi, evitare aree puramente cicatriziali e integrare funzione e prognosi; una CMR negativa non esclude forme focali, precoci o già trattate ad alto rischio.

La PET con fluorodesossiglucosio, preparata sopprimendo la captazione fisiologica del miocardio, è particolarmente utile nella sarcoidosi e in alcune infiammazioni persistenti; una captazione focale può guidare il campionamento e monitorare la risposta, ma artefatti di preparazione e attività non specifica limitano la precisione. PET e CMR rispondono a domande differenti dal tessuto: documentano metabolismo, edema e cicatrice, mentre la biopsia mostra cellule, danno e potenziali agenti.

La procedura bioptica deve essere pianificata collegialmente, perché nelle malattie diffuse il ventricolo destro può offrire campioni adeguati con esperienza consolidata; nelle lesioni prevalentemente sinistre o localizzate, il prelievo sinistro o biventricolare può aumentare la resa, purché il centro disponga di competenza. La guida con CMR, PET o mappaggio elettroanatomico riduce l’errore di campionamento in fenotipi focali, senza annullarlo; si prelevano più frammenti da sedi diverse, evitando di consumare tutto il materiale in una sola metodica.

Una parte dei campioni viene fissata per istologia e immunoistochimica, mentre altri devono essere conservati sterili e rapidamente congelati o trattati secondo il protocollo del laboratorio per PCR, coltura o microscopia elettronica. La formalina può compromettere alcune analisi molecolari e l’assenza di programmazione rende impossibile recuperarle in seguito. Ematossilina-eosina, tricromica e colorazioni per microrganismi costituiscono la base; anticorpi contro marcatori leucocitari, linfocitari, macrofagici, endoteliali e HLA definiscono quantità e fenotipo dell’infiltrato.

I criteri di Dallas hanno codificato la miocardite attiva attraverso infiltrato infiammatorio associato a necrosi o danno dei miociti non tipico dell’ischemia, distinguendola da reperti meno definiti. I limiti principali sono campionamento, variabilità interosservatore e scarsa sensibilità per infiltrati piccoli ma biologicamente significativi. L’immunoistochimica aumenta la capacità di rilevare e quantificare l’infiammazione, ma le soglie devono essere applicate a tessuto adeguato e non sostituiscono l’evidenza morfologica della lesione.

I criteri Seaport del 2025 propongono per la biopsia endomiocardica tre gradi di miocardite linfocitaria e una categoria SITUS; per i campioni chirurgici o autoptici distinguono invece miocardite attiva e LIUS. Sono previsti criteri specifici per biopsia endomiocardica e per campioni chirurgici o autoptici, che hanno dimensioni e possibilità di valutazione diverse. Il vantaggio è evitare che ogni piccolo aggregato venga chiamato miocardite e descrivere la severità con maggiore riproducibilità, preservando l’obbligo della correlazione clinico-patologica.

La ricerca di genomi virali o microbici deve impiegare controlli, metodiche validate e interpretazione quantitativa o contestuale. Un risultato positivo può indicare infezione causale, persistenza, latenza o contaminazione, a seconda dell’agente e della sede cellulare; un risultato negativo può riflettere campione insufficiente, momento tardivo o sensibilità limitata. La sierologia virale di routine raramente identifica l’agente miocardico e non sostituisce il tessuto, mentre colture e test sistemici vengono selezionati in base alla probabilità pre-test.

Il referto ideale descrive adeguatezza e numero dei frammenti, infiltrato e immunofenotipo, distribuzione, danno cardiomiocitario, necrosi, granulomi, vasculite, depositi e fibrosi, precisando colorazioni e limiti. Dovrebbe inoltre integrare, senza sovrainterpretare, i risultati molecolari e indicare le diagnosi differenziali residue. Una discussione diretta fra cardiologo, patologo, radiologo, infettivologo e immunologo è spesso più informativa di una formula isolata, soprattutto quando un risultato negativo contrasta con un fenotipo clinico ad alto rischio.

Trattamento e Prognosi

La stabilizzazione emodinamica precede la classificazione definitiva e comprende ossigenazione, trattamento della congestione, correzione delle aritmie e supporto circolatorio vengono adattati al profilo del paziente, evitando farmaci che aggravino ipotensione o insufficienza d’organo. Nello shock refrattario, il trasferimento precoce a un centro capace di biopsia, assistenza ventricolare e trapianto crea il tempo necessario per ottenere la diagnosi e iniziare una terapia specifica senza attendere un deterioramento irreversibile.

Una forma linfocitaria non complicata viene trattata soprattutto con riposo temporaneo, controllo delle aritmie e terapia dello scompenso quando necessaria; l’immunosoppressione non è automatica, perché molte forme acute migliorano spontaneamente e una causa infettiva attiva può essere danneggiata dal trattamento. Nei pazienti selezionati con cardiomiopatia infiammatoria virus-negativa biopticamente documentata e disfunzione persistente, studi come TIMIC sostengono un beneficio di regimi combinati; tale evidenza non deve essere estesa indiscriminatamente a ogni infiltrato linfocitario.

Cellule giganti, forme eosinofile severe e miocardite da inibitori dei checkpoint richiedono una strategia immune rapida e specifica, spesso iniziata mentre si completa la caratterizzazione quando il rischio immediato è elevato. Schema, intensità e durata dipendono dall’istotipo e dalla causa, e la monoterapia corticosteroidea può essere insufficiente nella forma a cellule giganti; la risposta clinica non elimina la necessità di sorvegliare infezioni opportunistiche, tossicità, recidiva e persistenza del substrato aritmico.

Nelle forme granulomatose la terapia dipende dalla distinzione fra sarcoidosi e infezione. La prima può richiedere corticosteroidi e farmaci risparmiatori, guidati da attività, funzione e aritmie; tubercolosi, micosi e altre infezioni necessitano invece di terapia antimicrobica mirata e rendono potenzialmente pericolosa un’immunosoppressione non protetta. La ricerca eziologica non è quindi un passaggio accademico, ma una componente del trattamento istotipo-guidato.

La prognosi della forma istologica non può essere espressa con una graduatoria semplice. Cellule giganti e miocardite eosinofila necrotizzante sono associate a un decorso spesso aggressivo, ma la diagnosi precoce e il trattamento modificano gli esiti; la forma linfocitaria ha in media una maggiore probabilità di recupero, pur comprendendo presentazioni fulminanti e cicatrici aritmogene. Sarcoidosi e granulomatosi possono conservare la pompa ma produrre blocchi e tachicardie ventricolari, rendendo insufficiente la sola frazione di eiezione.

Il follow-up integra sintomi, ECG, Holter, ecocardiogramma, troponina, peptidi natriuretici e CMR secondo gravità ed eziologia. La PET è utile quando l’attività granulomatosa deve essere distinta dalla cicatrice, mentre una nuova biopsia viene riservata a quesiti capaci di modificare terapia. Ripresa dell’attività fisica e sportiva richiede remissione clinica, stabilità dei biomarcatori, funzione adeguata e assenza di aritmie significative; l’eventuale LGE residuo viene interpretato insieme al carico elettrico.

La prognosi a lungo termine nasce dall’intersezione fra attività reversibile e danno permanente. Una terapia può eliminare l’infiltrato senza rimuovere la cicatrice, e un cuore con funzione normalizzata può conservare un rischio aritmico; viceversa, edema e depressione da citochine possono produrre una grave disfunzione iniziale seguita da recupero. Le decisioni su dispositivi e trapianto devono quindi considerare traiettoria, istotipo, distribuzione della fibrosi, genotipo ed eventi ritmici, non una fotografia isolata.

Complicanze

Lo scompenso acuto deriva da perdita miocitaria, edema e depressione contrattile immune e può evolvere in shock con insufficienza multiorgano; le forme diffusamente necrotizzanti riducono rapidamente la massa contrattile, mentre processi focali in sedi strategiche possono provocare instabilità sproporzionata all’estensione. L’assistenza meccanica può fungere da ponte al recupero, alla decisione o al trapianto, ma il suo successo dipende dalla tempestività e dalla protezione della funzione neurologica e degli altri organi.

Le aritmie ventricolari originano sia dall’infiammazione attiva, che modifica automaticità e refrattarietà, sia dalla cicatrice, che crea circuiti di rientro. Tachicardie, fibrillazione ventricolare e morte improvvisa possono comparire con funzione conservata, soprattutto nelle malattie patchy o nel coinvolgimento del setto; il controllo dell’infiammazione può ridurre il carico aritmico ma non sostituisce la valutazione per defibrillatore quando persistono indicazioni cliniche.

Il blocco atrioventricolare è particolarmente rilevante nelle forme a cellule giganti, granulomatose e associate agli inibitori dei checkpoint. Può essere transitorio con la riduzione dell’edema oppure riflettere distruzione e fibrosi permanenti del sistema di conduzione; la necessità di pacing viene decisa sulla stabilità e sulla probabilità di recupero. Un blocco inspiegato in un adulto giovane o di mezza età merita un’indagine eziologica prima di essere trattato come malattia degenerativa isolata.

La cronicizzazione conduce a cardiomiopatia infiammatoria, dilatazione, insufficienza mitralica funzionale e scompenso persistente. La riduzione dell’infiltrato non arresta automaticamente il rimodellamento già sostenuto da stress di parete e vie neuro-ormonali, rendendo necessaria una terapia completa dello scompenso. Fibrosi interstiziale e sostitutiva limitano il reverse remodeling e mantengono il rischio elettrico anche quando troponina e indici infiammatori sono normali.

Danno endocardico, grave disfunzione ed eosinofilia possono favorire trombi intracardiaci ed embolie sistemiche o polmonari. Nelle sindromi ipereosinofile la progressione verso fibrosi endomiocardica e compromissione valvolare rappresenta una complicanza specifica, mentre un grande aneurisma o un ventricolo molto dilatato crea stasi anche in altri istotipi. L’anticoagulazione viene basata su trombo documentato, fibrillazione atriale e profilo embolico, non sulla sola diagnosi di miocardite.

Immunosoppressione e antimicrobici comportano complicanze proprie: infezioni opportunistiche, citopenie, danno renale o epatico, alterazioni metaboliche e interazioni farmacologiche. Screening, profilassi e monitoraggio devono essere incorporati nel piano fin dall’inizio, poiché la tossicità può diventare il principale determinante di prognosi nei trattamenti prolungati. Nelle eziologie infettive una terapia incompleta può favorire persistenza o recidiva, mentre nella malattia immune una riduzione troppo rapida può riattivare il processo.

Il rischio più sottile è una conclusione diagnostica errata derivata da un campione non rappresentativo; una falsa negatività può ritardare una terapia salvavita, mentre interpretare un piccolo infiltrato aspecifico come malattia attiva espone inutilmente a immunosoppressione. Qualità del campione, revisione da parte di un patologo cardiovascolare, confronto con imaging e disponibilità a riconsiderare la diagnosi costituiscono quindi misure concrete di sicurezza, non semplici perfezionamenti accademici.