Cardiomiopatia ereditaria:
rischio per i figli e controlli dei familiari

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

Una cardiomiopatia può essere ereditaria, ma non tutte le cardiomiopatie hanno una causa genetica dimostrabile e non esiste una percentuale unica di rischio valida per ogni famiglia. Quando la malattia dipende da una variante patogenetica trasmessa con modalità autosomica dominante, situazione frequente in diverse cardiomiopatie, ciascun figlio ha in genere il 50% di probabilità di ereditare quella variante. Questo non significa però che svilupperà sicuramente la malattia né che avrà la stessa età di esordio o la stessa gravità del genitore.
Per capire il rischio reale servono tre elementi: diagnosi cardiologica precisa, ricostruzione della storia familiare e, quando indicato, consulenza con test genetico eseguito e interpretato in modo appropriato.

I punti fondamentali da ricordare sono:

• la componente genetica è importante in molte cardiomiopatie, ma non in tutte allo stesso modo;
• il 50% vale per specifiche forme autosomiche dominanti, non per qualsiasi cardiomiopatia;
• ereditare una variante non equivale necessariamente a sviluppare una cardiomiopatia clinicamente evidente;
• il test genetico è più informativo se viene eseguito prima in una persona affetta della famiglia;
• una variante di significato incerto, o VUS, non va considerata automaticamente causale;
• i familiari di primo grado possono aver bisogno di ECG, ecocardiogramma e altri controlli anche se stanno bene.

Le forme ereditarie possono interessare diversi fenotipi, tra cui cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia dilatativa genetica e cardiomiopatia aritmogena. La genetica non sostituisce la cardiologia clinica: serve a completare il quadro e, soprattutto, a identificare quali familiari possano beneficiare di controlli mirati.

Quando una cardiomiopatia può essere ereditaria

Il sospetto di una forma ereditaria aumenta quando più persone nella stessa famiglia presentano cardiomiopatia, scompenso cardiaco senza una causa acquisita evidente, aritmie ventricolari, disturbi di conduzione, pacemaker o defibrillatori in età giovane, trapianto cardiaco oppure morte improvvisa. Anche un singolo caso può tuttavia avere origine genetica: l'assenza di altri familiari già diagnosticati non la esclude.
Questo accade perché una variante può essere comparsa per la prima volta nella persona affetta, perché alcuni portatori non sviluppano mai un fenotipo evidente o lo sviluppano soltanto più avanti negli anni, oppure perché i parenti non sono mai stati sottoposti agli esami necessari.

Le cardiomiopatie ereditarie presentano spesso penetranza incompleta ed espressività variabile. In termini pratici, due persone della stessa famiglia con la medesima variante possono avere quadri molto diversi: una può rimanere asintomatica, un'altra sviluppare una malattia lieve e un'altra ancora manifestare aritmie o disfunzione cardiaca. Età, sesso, altri geni e fattori ambientali possono contribuire a queste differenze.

Qual è il rischio per i figli

Molte cardiomiopatie genetiche sono trasmesse con modalità autosomica dominante. Se un genitore possiede una variante patogenetica eterozigote responsabile della malattia, ciascuna gravidanza comporta in genere una probabilità del 50% di trasmettere quella variante, indipendentemente da ciò che è avvenuto nelle gravidanze precedenti.
Il 50% riguarda la probabilità di ereditare la variante, non la certezza di sviluppare la cardiomiopatia. La penetranza può essere incompleta e l'età di comparsa variabile, quindi un figlio portatore può avere controlli normali per anni e sviluppare o non sviluppare successivamente il fenotipo.

Non tutte le famiglie seguono questo schema. Esistono forme autosomiche recessive, legate al cromosoma X, mitocondriali e condizioni sindromiche con modalità di trasmissione differenti. Per questo non è corretto applicare automaticamente il "50%" a qualunque diagnosi di cardiomiopatia. Se non è stata identificata una causa genetica, il rischio viene stimato usando tipo di cardiomiopatia, storia familiare e risultati dello screening clinico.

Come funziona il test genetico e chi dovrebbe farlo per primo

Quando possibile, il test genetico viene eseguito per prima cosa nel proband, cioè in una persona affetta con un fenotipo ben documentato. Questa strategia aumenta la probabilità che un eventuale risultato sia interpretabile. Il test dovrebbe essere accompagnato da consulenza genetica, spiegando prima dell'esame cosa può trovare, quali sono i suoi limiti e quali conseguenze può avere per la persona e per i parenti.
Nei pannelli moderni vengono analizzati geni la cui relazione con quello specifico fenotipo è supportata da evidenze adeguate. Test indiscriminatamente molto ampi possono aumentare il numero di risultati difficili da interpretare senza necessariamente aumentare l'utilità clinica.

Il risultato può identificare una variante patogenetica o probabilmente patogenetica, una variante benigna o probabilmente benigna oppure una VUS, cioè una variante di significato incerto. La VUS non è una diagnosi genetica: al momento non ci sono prove sufficienti per classificarla come causale o innocua. Per questo non deve essere usata da sola per stabilire che un parente è "geneticamente positivo" o "negativo" e non va utilizzata come una variante patogenetica per lo screening predittivo a cascata.

Quali controlli devono fare i familiari

I familiari di primo grado, cioè genitori, fratelli, sorelle e figli, sono il gruppo che più spesso viene coinvolto nello screening. La valutazione clinica comprende in genere anamnesi, visita, ECG ed ecocardiogramma; in alcune cardiomiopatie o in presenza di risultati dubbi possono essere indicati Holter, risonanza magnetica cardiaca o altri test.
L'età di inizio e la frequenza dei controlli dipendono dal fenotipo, dal gene eventualmente coinvolto, dalla storia della famiglia e dall'età del parente. Non esiste quindi un unico calendario valido per tutte le cardiomiopatie.

Se nel proband è stata identificata una variante patogenetica o probabilmente patogenetica coerente con la malattia, ai familiari può essere proposto un test genetico mirato per quella specifica variante. Un parente che non la possiede può spesso essere escluso dal programma di sorveglianza legato a quella variante familiare, purché non presenti un fenotipo cardiaco o altri elementi che richiedano comunque follow-up.
Chi invece eredita la variante non è necessariamente malato, ma entra in un percorso di sorveglianza appropriato perché il fenotipo può comparire nel tempo.

Cosa succede se il test è negativo o trova una VUS

Un test genetico negativo in una persona con cardiomiopatia non dimostra che la malattia non sia ereditaria. La causa può trovarsi in un gene non ancora riconosciuto, in una regione non adeguatamente analizzata dal test utilizzato o in meccanismi genetici che gli esami clinici correnti non riescono ancora a identificare. In una famiglia con forte sospetto clinico, quindi, i parenti possono continuare ad avere bisogno di controlli cardiologici anche se il test del proband non individua una variante causale.

Anche una VUS richiede cautela. La classificazione delle varianti può cambiare con il tempo grazie a nuove evidenze, dati familiari e aggiornamento dei database. Nei casi appropriati può essere utile rivalutare periodicamente il referto presso un centro con competenze in genetica cardiovascolare.
La decisione su sport, farmaci, defibrillatore o altre terapie non deve essere basata su una VUS isolata, ma sul fenotipo clinico e sugli elementi di rischio realmente documentati.

Domande frequenti su cardiomiopatia e familiarità

Se ho una cardiomiopatia, i miei figli la erediteranno?
Non necessariamente. Il rischio dipende dalla causa. Nelle forme autosomiche dominanti con variante causale, ogni figlio ha in genere il 50% di probabilità di ereditare la variante, ma non la certezza di sviluppare la malattia.

Tutte le cardiomiopatie sono ereditarie?
No. Alcune hanno una forte componente genetica, altre sono acquisite o derivano dall'interazione tra predisposizione e fattori ambientali.

Chi dovrebbe fare per primo il test genetico?
Quando possibile, una persona affetta della famiglia con diagnosi ben definita.

Che cosa significa VUS?
Significa variante di significato incerto: non è dimostrato che sia responsabile della malattia e non va trattata come una variante patogenetica per il test predittivo dei familiari.

Se il test genetico è negativo, i familiari possono evitare i controlli?
Non sempre. Se non è stata identificata la causa genetica ma il quadro familiare resta sospetto, lo screening cardiologico può essere ancora necessario secondo le indicazioni dello specialista.