Vasculiti ANCA-associate

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

Le vasculiti ANCA-associate rappresentano il principale gruppo di vasculiti necrotizzanti dei piccoli vasi pauci-immuni, caratterizzate da un’infiammazione transmurale che colpisce capillari, venule e arteriole, con possibile estensione ai vasi di piccolo e medio calibro. La fisiopatologia condivisa si basa sull’interazione tra predisposizione genetica, fattori ambientali e una risposta immunitaria aberrante diretta contro antigeni citoplasmatici dei neutrofili, in particolare proteinasi 3 (PR3) e mieloperossidasi (MPO), responsabili della produzione degli autoanticorpi ANCA. Il legame degli ANCA con i neutrofili primati induce degranulazione, produzione di specie reattive dell’ossigeno, formazione di NETs e danno endoteliale acuto, determinando un processo vasculitico necrotizzante con scarsa deposizione immunitaria alla biopsia. L’infiltrato infiammatorio precoce evolve verso necrosi fibrinoide, microtrombosi e ischemia tissutale, mentre nelle forme granulomatose, come la GPA e l’EGPA, compaiono granulomi necrotizzanti o eosinofili che amplificano il danno strutturale delle vie aeree, del parenchima polmonare e di altri organi bersaglio.

La presentazione clinica è ampia e multisistemica, riflettendo la distribuzione ubiquitaria dei piccoli vasi. Il coinvolgimento renale è uno degli elementi centrali, con una glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune che può evolvere rapidamente verso insufficienza renale acuta se non trattata tempestivamente. L’interessamento polmonare può manifestarsi con noduli cavitati, infiltrati alveolari, emottisi e sindrome da emorragia alveolare, mentre nelle forme granulomatose può comparire il coinvolgimento delle vie aeree superiori con sinusiti recidivanti, otiti croniche, ulcerazioni nasali, perforazione del setto e deformità nasale (sella nasale). Manifestazioni cutanee come porpora palpabile, ulcere ischemiche e noduli dermici sono frequenti, così come neuropatie periferiche a distribuzione mononeuritica o polineuritica. Sintomi sistemici quali febbre, calo ponderale, astenia severa e rialzo degli indici di flogosi accompagnano spesso la fase di esordio.

Gli strumenti diagnostici e di imaging rivestono un ruolo fondamentale: la TC ad alta risoluzione del torace documenta infiltrati, noduli e cavitazioni; la TC dei seni paranasali evidenzia ispessimenti mucosi, erosioni ossee o granulomi; l’ecografia renale e la biopsia renale definiscono il quadro glomerulare necrotizzante. L’assenza di immunocomplessi alla biopsia (pauci-immunità) è un elemento distintivo rispetto alle vasculiti immunocomplesse. La diagnostica di laboratorio comprende autoanticorpi ANCA con immunofluorescenza indiretta e ELISA specifici per PR3 e MPO, fondamentali per la classificazione e il monitoraggio dell’attività di malattia. Il follow-up clinico-radiologico consente di monitorare la risposta alla terapia, individuare precocemente recidive e gestire tempestivamente le complicanze polmonari, renali o neurologiche.

Dal punto di vista epidemiologico, le vasculiti ANCA-associate mostrano una predominanza negli adulti di mezza età o anziani, con differenze significative tra le varianti: la GPA è più frequente nelle popolazioni caucasiche con picco tra i 50 e i 70 anni; la MPA è descritta in tutte le etnie con maggiore coinvolgimento renale precoce; la EGPA è più rara, spesso associata ad asma eosinofilica e manifestazioni allergiche, con una maggiore prevalenza di MPO-ANCA. Le differenze di background genetico (come varianti HLA e polimorfismi PTPN22) e ambientale (esposizioni infettive, farmaci, silice) contribuiscono alla diversificazione fenotipica e alla severità dei quadri clinici.

Il trattamento si basa su due fasi: induzione della remissione e mantenimento. Per l’induzione si utilizzano glucocorticoidi associati a immunosoppressori come ciclofosfamide o rituximab, quest’ultimo particolarmente efficace nelle forme PR3-ANCA e nei pazienti con recidive multiple. La gestione della sindrome da emorragia alveolare richiede interventi rapidi con terapia intensiva, corticosteroidi endovena e, nei casi selezionati, plasmaferesi. Il mantenimento della remissione si basa su rituximab a intervalli regolari o su agenti come azatioprina, metotrexato o micofenolato, con monitoraggio serrato degli ANCA e dell’attività infiammatoria. La terapia mirata precoce consente di migliorare significativamente la sopravvivenza e ridurre il rischio di danno d’organo permanente.

Nel complesso, le vasculiti ANCA-associate costituiscono un gruppo clinicamente eterogeneo ma fisiopatologicamente unitario, dominato dal ruolo patogeno degli autoanticorpi ANCA, dall’infiammazione necrotizzante pauci-immune dei piccoli vasi e da manifestazioni multiorgano che richiedono un approccio diagnostico-terapeutico rapido e integrato.

Granulomatosi con poliangioite (GPA)
La granulomatosi con poliangioite è una vasculite necrotizzante dei piccoli vasi caratterizzata da granulomi necrotizzanti, coinvolgimento delle vie aeree superiori e inferiori e glomerulonefrite pauci-immune. I sintomi iniziali includono sinusiti ricorrenti, otiti medie, ulcerazioni nasali, epistassi e progressiva ostruzione delle vie aeree, fino alla perforazione del setto con deformità a sella. Il coinvolgimento polmonare determina noduli cavitati, consolidamenti migranti ed episodi di emorragia alveolare, mentre il rene è frequentemente colpito da glomerulonefrite rapidamente progressiva che può condurre a insufficienza renale acuta. La diagnosi si basa sull’identificazione degli ANCA, soprattutto PR3-ANCA, sulla TC torace e seni paranasali, e sulla biopsia che documenta granulomi necrotizzanti e infiammazione pauci-immune. Il trattamento richiede glucocorticoidi e rituximab o ciclofosfamide, con terapia di mantenimento basata su rituximab o azatioprina e follow-up prolungato per individuare recidive, stenosi tracheali o danni renali irreversibili.

Poliangiite microscopica (MPA)
La poliangiite microscopica è una vasculite necrotizzante pauci-immune dei piccoli vasi che si distingue dalla GPA per l’assenza di granulomi e per un maggiore tropismo renale e polmonare. L’esordio è subacuto con febbre, calo ponderale, artralgie e porpora palpabile, cui si associano rapidamente manifestazioni severe come glomerulonefrite necrotizzante segmentaria, insufficienza renale acuta e sindrome da emorragia alveolare con dispnea ingravescente ed emottisi. Il coinvolgimento neurologico può manifestarsi con mononeuriti multiple. La positività per MPO-ANCA è frequente e rappresenta un supporto diagnostico fondamentale, mentre la biopsia renale documenta necrosi fibrinoide e semilune cellulari con assenza di immunocomplessi. La terapia si basa su glucocorticoidi sistemici e rituximab o ciclofosfamide nelle forme severe, con mantenimento tramite rituximab o azatioprina e monitoraggio ravvicinato per prevenire recidive e danni d’organo.

Granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA)
La granulomatosi eosinofila con poliangioite è una vasculite dei piccoli vasi caratterizzata da una triade distintiva costituita da asma eosinofilica, eosinofilia periferica marcata e vasculite necrotizzante. La malattia evolve tipicamente attraverso tre fasi: una fase prodromica allergica con rinite cronica e asma, una fase eosinofilica con infiltrati polmonari migranti e coinvolgimento gastrointestinale, e infine una fase vasculitica con neuropatia periferica, porpora palpabile, glomerulonefrite e manifestazioni cardiache potenzialmente severe. L’interessamento cardiaco, che include miocardite eosinofilica, pericardite e insufficienza cardiaca, è uno dei principali determinanti prognostici. Gli ANCA, spesso MPO-ANCA, sono presenti in una quota minoritaria di pazienti ma guidano la classificazione e correlano con fenotipi più vasculitici. La diagnosi integra eosinofilia persistente, imaging toracico, test di funzionalità respiratoria, biopsie dei tessuti colpiti e dosaggi ANCA. La terapia si basa su glucocorticoidi e immunosoppressori, mentre nelle forme refrattarie o ANCA-positive trova impiego il trattamento biologico con mepolizumab o rituximab, con follow-up multidisciplinare per monitorare il coinvolgimento respiratorio, renale e cardiaco.

Bibliografia
1. Jennette JC, et al. ANCA-associated vasculitis: pathogenesis and clinical features. Nat Rev Rheumatol. 2021;17(6):386-401.
2. Falk RJ, et al. Granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis. N Engl J Med. 2020;383(1):35-46.
3. Yates M, et al. EULAR–ERA recommendations for ANCA-associated vasculitis management. Ann Rheum Dis. 2022;81(1):9-23.
4. Comarmond C, et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: clinical spectrum and treatment. Autoimmun Rev. 2020;19(8):102613.
5. Watts RA, et al. ANCA-associated vasculitis: epidemiology and burden. Arthritis Care Res. 2021;73(6):824-832.
6. Robson JC, et al. Treatment strategies for ANCA-associated vasculitis. Lancet. 2021;397(10289):203-216.
7. Bossuyt X, et al. Clinical value of PR3-ANCA and MPO-ANCA. Clin Chem. 2020;66(1):80-90.
8. Samson M, et al. Immunopathogenesis of ANCA vasculitis. Autoimmun Rev. 2021;20(5):102744.
9. Furuta S, et al. EGPA: clinical phenotypes and management. Curr Opin Rheumatol. 2023;35(2):100-109.
10. Miloslavsky EM, et al. Advances in the diagnosis and monitoring of ANCA vasculitis. Rheumatology. 2023;62(1):169-181.