自身免疫性心包炎

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

自身免疫性心包炎是由一种疾病所致的心包炎症，其中针对机体自身成分的免疫反应参与组织损伤。它主要见于结缔组织病和某些血管炎，表现范围从轻度浆膜炎到大量心包积液、心脏压塞，较少发展为缩窄。它可发生于已确诊的系统性疾病，也可成为其最初表现之一。

这一名称要求存在因果归因，而不是仅仅同时出现自身抗体和胸痛。狼疮患者也可能发生感染性心包炎、尿毒症性心包积液或药物并发症；特发性心包炎患者也可能有低滴度抗核抗体而并无结缔组织病。因此，心脏病学诊断和风湿免疫学诊断必须共同建立，同时分别明确炎症是否存在、炎症的病因以及其后果的严重程度。

自身免疫性类型并不完全等同于自身炎症性心包炎，后者以先天免疫异常及具有不同特征的综合征为主。二者在生物学上存在重叠，但这种区分有助于寻找系统性疾病和选择治疗。治疗既要控制心包炎症，也要同时保护其他受累器官，并避免长期治疗最终形成糖皮质激素依赖。

相关疾病与免疫性病因

系统性红斑狼疮是最重要的相关疾病之一。浆膜炎可累及心包和胸膜，并伴有皮肤、关节、血液系统或肾脏表现。亚临床心包受累比有症状心包炎更常见，而不同人群和检测方法所得发生率估计不同。偶然发现的少量积液与疼痛性浆膜炎或心脏压塞并非同一病情，也不应自动采用相同强度的免疫抑制治疗。

在类风湿关节炎中，心包可作为关节外表现的一部分受累。已知关节疾病有助于判断，但在未考虑感染和合并症前，不能把心包炎症直接归因于风湿病。免疫调节治疗可降低自身免疫活动，同时也会增加某些感染的易感性。这种双重关系解释了为什么接受生物制剂治疗期间出现发热和心包积液时，需要进行病因学检查，而不能只增加原有药物强度。

在系统性硬化症中，心包积液和心包异常可能源于炎症、纤维化、肺动脉高压、心室功能障碍或肾脏受累。其机制并不总是活动性自身免疫性浆膜炎。这一区分尤其重要，因为糖皮质激素，特别是较高剂量，可增加易感患者发生硬皮病肾危象的风险。因此，处理必须基于对血流动力学和整体疾病状态的综合判断，不能把在狼疮中有效的方案直接套用于系统性硬化症患者。

干燥综合征、混合性结缔组织病和炎症性肌病都可伴心包受累，但发生频率和证据强度不同。Raynaud现象、眼口干燥、手指肿胀、肌无力和间质性肺病可提示相关诊断。但这些表现必须根据其特异性解释：单独的干燥和疲劳很常见，并不能证明存在结缔组织病。诊断需要临床表现、检查结果以及有指征时的器官专科评估相互吻合。

系统性血管炎可通过血管炎症、缺血性损伤、心肌炎和浆膜炎累及心脏。在嗜酸性肉芽肿性多血管炎中，哮喘、嗜酸性粒细胞增多和系统性征象使心脏受累的筛查尤为重要。即使存在显著心脏受累，ANCA也可能阴性，因此阴性结果不能排除该诊断。存在心肌损伤或其他器官威胁时，其严重程度和治疗指征与轻度孤立性心包炎不同。

此外还存在与较少见免疫介导性疾病相关的类型，其分类并不总与经典自身免疫完全重合。诊断流程应识别浸润性、肉芽肿性或药物相关表型，而不能人为把它们合并成同一类别。药物性心包炎也可能出现免疫学特征和类狼疮综合征。准确归因决定应选择何种治疗，以及究竟应去除某种暴露、控制系统性疾病，还是寻找另一种病理过程。

浆膜炎的发病机制与病理生理

免疫耐受丧失可涉及淋巴细胞、自身抗体、免疫复合物和炎症效应系统。各机制在不同疾病中的权重并不相同。在狼疮中，免疫复合物沉积和免疫激活参与浆膜炎，但没有任何一种自身抗体能够单独证明某次心包炎发作具有自身免疫病因。抗体只是系统性疾病特征的一部分，必须与损伤分布和临床活动相联系。

细胞因子和补体激活可促进细胞募集并增加通透性，导致水肿和渗出。先天免疫同样参与自身免疫病，因此把适应性免疫过程与自身炎症过程绝对分开在生物学上过于简化。然而，识别共同炎症通路并不意味着某种药物在所有诊断中疗效相同。治疗证据必须依据实际研究人群评价，而不能仅凭机制上的合理性推断。

心包性疼痛来源于敏感结构的炎症，常随呼吸和体位改变。即使液体很少也可出现剧烈疼痛，而大量心包积液也可能仅有轻微症状。渗出量取决于液体生成与重吸收之间的平衡，并不仅由疼痛强度决定。因此，主观症状改善应与血流动力学评估相对照，不能作为疾病消退的唯一指标。

当液体积聚使心脏外部压力妨碍充盈时，可发生心脏压塞。液体形成速度、心包囊顺应性和心腔内压力都会影响临床阈值。在明显肺动脉高压时，右心腔塌陷等经典征象可能不突出，引流需要特别谨慎并由有经验者实施。心脏压塞的识别仍需结合临床和超声心动图，不能只看积液大小或某一项多普勒征象。

浆膜炎可合并心肌炎，从而解释肌钙蛋白升高、心律失常或心室功能障碍。在狼疮、炎症性肌病和血管炎中，这一区分具有治疗和预后意义。功能障碍也可能由缺血、肺动脉高压或药物损伤引起。明确机制可以避免把所有心脏异常都归因于心包表面，并帮助判断是否需要更强的系统治疗或不同的诊断路径。

持续炎症可促进纤维组织化并造成心脏充盈异常。缩窄比复发少见，但持续淤血时必须考虑。炎症成分可能可逆，而稳定纤维化通常仅靠加强免疫治疗效果有限。心包增厚和缩窄性心包炎不是同义词：前者是解剖学发现，后者是功能性状态。正确诊断需要综合解剖、超声多普勒，并在疑难病例中进行进一步血流动力学检查。

临床表现、病史与体格检查

有症状的心包炎可表现为胸骨后疼痛，吸气或仰卧时加重，坐位前倾时减轻。发热、乏力和呼吸困难可伴随出现，但并不特异。听到心包摩擦音时具有诊断价值，但没有摩擦音并不能排除炎症。已经接受治疗的患者，其症状和炎症指标可能被削弱，因此看似轻微的发作也必须结合用药和系统性疾病背景解释。

风湿免疫病史应询问炎性关节炎、晨僵、光敏感、口腔溃疡、脱发、Raynaud现象、皮疹、干燥症状和肌无力。重要的是症状的性质及其组合，而不是仅仅存在人群中常见的不适。血栓史或产科并发症提示抗磷脂抗体可能发挥作用，但在这种背景下出现胸痛还必须排除肺栓塞或心肌缺血，因为它们并不是浆膜炎的表现。

血管炎征象包括紫癜、神经病变、血尿、呼吸道症状，以及根据表型出现的哮喘和嗜酸性粒细胞增多。心包炎合并多器官表现时，不能把每一种异常都当作彼此独立的问题。与此同时，系统性感染也可模拟血管炎并诱发自身抗体。时间顺序重建应明确哪些表现早于治疗、哪些是新出现的，以及哪些可能代表感染或药物相关并发症。

治疗史应包括糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂的剂量与疗程、近期减量以及依从性。减量期间复发可提示控制不足，但并不能自动证明存在免疫依赖；必须验证客观炎症证据并排除其他诊断。还应考虑可诱发类狼疮综合征或心脏损伤的药物暴露。对适当治疗无反应时，应重新审视诊断模型，而不是只增加剂量。

体格检查评估心包摩擦音、胸腔积液征象、静脉淤血和灌注，同时检查皮肤、关节、肌肉和血管系统。低血压、持续心动过速、少尿或意识状态改变需要紧急寻找心脏压塞及其他休克原因。水肿可能来自心脏、肾脏或低白蛋白血症，其解释需要血流动力学和尿液资料。血压在系统性硬化症中也格外重要，因为新出现的升高可提示肾脏并发症。

临床危险分层应考虑大量心包积液、血流动力学不稳定、心肌受累、高热、亚急性病程和治疗无反应，以及免疫抑制状态。这些因素可能需要住院评估和进一步病因学检查。病情稳定且轻微时，诊疗可相对简化，但前提是能够密切随访且诊断具有合理性。已知自身免疫病既不意味着每一小量积液都必须住院，也不能使新的潜在感染性病情被低估。

初始检查与自身免疫病因归因

心包炎症的诊断依赖临床表现、心电图、超声心动图和生物标志物的综合，在问题仍未解决时使用高级影像。弥漫性ST段抬高和PR段压低可支持诊断，但并不总是存在，也不能确定病因。超声心动图评估积液、心功能及血流动力学影响。没有积液并不能排除心包炎，而单独发现积液也不能证明病变具有炎症性或自身免疫性。

一般实验室检查包括血常规、C反应蛋白、红细胞沉降率、肌酐、肝功能、电解质和尿液检查。尿沉渣和蛋白尿定量可发现临床上不明显但对诊断和药物选择重要的肾脏受累。肌钙蛋白及必要时的利钠肽有助于界定心脏受累。炎症指标本身无法区分系统性疾病活动与感染，而且会受到治疗、肾损伤及其他合并情况影响。

ANA检测应由临床概率指导。低滴度ANA可见于没有自身免疫病的人，也可见于特发性复发性心包炎。只有在与相符表型结合时，滴度、荧光模式和特异性抗体才具有意义。狼疮可检测抗双链DNA抗体、抗Sm抗体和补体；其他结缔组织病则依据临床怀疑选择相关抗体。没有指征地进行非常广泛的抗体面板会增加偶然阳性和错误归因的风险。

特异性抗体不能替代临床检查。类风湿因子和抗CCP抗体需结合关节表现解释；抗U1RNP、抗SSA及其他标志物也需要适当临床背景。针对髓过氧化物酶或蛋白酶3的ANCA有助于某些血管炎诊断，但阴性并不能排除全部表型，尤其是伴心脏受累的嗜酸性疾病。即使某一抗体高度提示某种疾病，也不能自动证明心包积液就是由该疾病造成。

心脏磁共振可显示心包水肿、强化和心肌损伤，在症状与血液炎症指标不一致或考虑升级治疗时尤其有用。持续存在的影像异常必须结合病程解释，因为强化并不总意味着存在需要增加药物的临床重要活动性炎症。CT有助于评估解剖结构、钙化及相关胸部疾病。两种检查都不能单独确定自身免疫病因，也不应延误心脏压塞的紧急治疗。

鉴别诊断包括机会性感染、结核、肿瘤、尿毒症和药物毒性。是否进行心包穿刺和心包液分析应根据严重程度及病因怀疑决定，并非每一例浆膜炎都必须进行。培养、细胞学和有针对性的检查可能彻底改变治疗。炎性或高蛋白心包液并不能证明自身免疫病因，活检也很少显示具有排他性的特征。结缔组织病分类标准可支持研究和临床框架，但不能作为脱离临床判断的独立诊断算法。

系统性疾病活动度的界定与后续检查

在确认可能为免疫介导性病因后，需要确定心包是否是唯一活动器官，还是系统性疾病活动加重的一部分。在狼疮中，补体和抗DNA抗体变化、血细胞减少、尿液异常和临床表现可帮助评估，但单一血清学变化不应自动触发治疗升级。浆膜炎合并肾炎的患者与仅有心包疼痛者需要不同策略。治疗选择应优先考虑最可能发生不可逆损伤的器官。

即使肾脏受累不是主要表现，也应给予重视。蛋白尿、血尿、肌酐升高或高血压可改变诊断、严重程度以及NSAIDs使用安全性。系统性硬化症需寻找符合肾危象的表现，血管炎患者活动性尿沉渣可提示肾小球肾炎。若有指征，肾活检应回答明确的专科问题，并且在系统性治疗决策中可能比非特异性的心包活检更有信息价值。

评估肺和肺循环有助于解释呼吸困难与心包积液，尤其是在系统性硬化症和伴间质性肺病的结缔组织病中。静脉压升高可在没有活动性浆膜炎时促进液体积聚。超声心动图、肺功能和影像检查根据临床怀疑选择，右心导管仅在适当指征下进行。区分肺动脉高压、间质性肺病和胸膜心包炎，可以避免把所有呼吸道症状都用糖皮质激素处理。

出现肌钙蛋白升高、心律失常、传导阻滞或心室功能下降时，心肌评估成为重点。磁共振有助于组织特征判断，心内膜心肌活检仅用于其结果可能改变治疗的特定情境。在血管炎和嗜酸性疾病中，显著心脏受累可改变严重程度分类并需要免疫抑制诱导治疗。对这些患者仅采用无并发症心包炎的治疗是不正确的。

在加强治疗前，应根据拟使用药物评估感染风险：包括现有感染、疫苗接种状态，以及按适应证和具体情境筛查潜伏或可再激活感染。监测计划应包括血液学、肝肾功能检查，并根据免疫抑制强度采取适当预防措施。并非所有患者都需要相同检查，但明确规划优于在没有考虑累积免疫防御影响的情况下同时启动多种免疫调节药物。

界定复发表型需要记录每次发作、缓解间隔、既往治疗以及客观炎症证据。持续胸痛也可能来自胸膜、肌肉、食管或疼痛敏化。在将心包炎定义为难治性之前，必须核实剂量、依从性、疗程以及病因归属是否正确。这一步可避免在没有可证实心包活动的症状上增加免疫抑制，也有助于筛选可能从靶向治疗中获益的患者。

心包炎治疗与心脏压塞处理

轻至中度且有症状炎症时，NSAIDs和秋水仙碱是初始治疗选择，需根据基础疾病和合并症调整。关于秋水仙碱预防复发的最有力数据来自并非全部为自身免疫性心包炎的人群，因此具体应用仍需临床判断。ACR狼疮建议支持在胸膜心包炎中初始使用NSAIDs、秋水仙碱或二者联合，并早期复评；控制不足时可考虑加用糖皮质激素。

NSAIDs的安全性取决于肾功能、血压、胃肠道风险和合并用药。肾炎、肾功能不全、心力衰竭或抗凝治疗都可能限制其使用。胃黏膜保护和监测应与风险相匹配。秋水仙碱需关注肾肝功能、耐受性和药物相互作用，尤其是与代谢抑制剂或增加肌毒性风险的药物合用时。不能仅因为它通常不被归为传统免疫抑制剂，就认为其没有风险。

当浆膜炎较重、对治疗无反应或伴随系统性疾病活动加重时，可能需要糖皮质激素。剂量应反映严重程度和受累器官：用于孤立性心包炎的中等剂量方案可能不足以治疗威胁器官的血管炎，而对少量浆膜炎使用高剂量又可能过度。获得控制后，应依据临床和客观反应制定减量计划。反复加量而没有激素减量替代策略，会增加毒性和治疗依赖。

即使病因是自身免疫性并可能对激素敏感，心脏压塞在有临床指征时仍需要减压。预期免疫治疗可能快速起效并不足以成为延迟解除机械性阻塞的理由。心包液也提供排除感染和肿瘤的诊断机会。操作技术和环境必须适合具体解剖和合并症；严重肺动脉高压患者的处理尤其复杂，应由有经验团队完成。

活动期治疗同时包括相对休息和限制体力活动，在临床控制并重新评估后逐渐恢复。若合并心肌炎，恢复活动和心律监测还必须遵循心肌损伤风险。镇痛和疼痛改善并不必然等同于缓解。药物减量决策应综合症状、可解释的生物标志物及必要时的影像，既避免过快减量，也避免没有可验证目标地长期维持治疗。

少量、稳定且无症状的心包积液，如果没有活动性炎症或血流动力学受损证据，并不自动需要按疼痛性心包炎治疗。必须明确其机制并随访系统性疾病。如果积液增多或出现症状，应重新评估方案。这一区分对肾脏疾病、肺动脉高压或系统性硬化症患者尤其有用，因为心包积液可能提示整体病情严重，却不一定是需要单独加强免疫抑制的靶点。

基础疾病治疗与难治性类型

在狼疮中，如无禁忌，羟氯喹是重要的基础治疗，剂量需根据体重和个体风险调整，并进行适当眼科监测。它不能替代减压或严重表现的治疗，但有助于控制疾病。系统性治疗目标是达到缓解或低疾病活动，并减少长期糖皮质激素暴露。因此，持续浆膜炎需要一种同时考虑其他表现和累积损伤的策略，而不能只围绕当前疼痛处理。

硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯可根据表型和器官受累用于持续或复发性疾病，以减少对糖皮质激素的需求。直接针对心包炎的证据不如针对某些其他系统性表现的证据充分。选择时需考虑起效时间、妊娠或生育计划、毒性及患者偏好。某种对肾炎有效的药物可能同时帮助控制浆膜炎，但这并不能证明它在所有孤立性心包炎中都更优。

ACR 2025关于持续或复发性狼疮性胸膜心包炎的建议，在初始治疗不足时有条件地支持使用传统免疫抑制剂或生物制剂。对于以胸膜心包受累为主的表现，专家组把白细胞介素-1阻断列为优选生物学方案之一，同时明确指出狼疮中的证据主要为间接证据。这一建议并不等同于证明其在所有结缔组织病中都具有比较优势，仍需结合其他器官活动、药物可及性和感染风险。

阿那白滞素或利洛纳西普进行白细胞介素-1阻断在特定复发性心包炎中具有重要证据，但试验结果不能毫无保留地外推到整个自身免疫性心包炎人群。若患者有客观证实的炎症性复发、激素依赖且对秋水仙碱反应不足，可进行专科讨论。必须区分临床适应证与当地批准情况，并评估感染、基线检查和合并治疗。与其他生物制剂联合并非自动选择，可能增加风险而缺乏已证实获益。

在威胁器官的血管炎伴心脏损伤中，治疗依据系统性严重程度，按具体诊断和情境可能需要糖皮质激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗。在嗜酸性肉芽肿性多血管炎中，非重症使用的策略不能视为与严重心脏受累的诱导治疗等效。相反，在系统性硬化症中，激素应用必须格外谨慎，并伴随血压和肾功能监测。因此，同样的心包表现可能导致完全不同的治疗决策。

在认定治疗难治之前，应重新评估感染、诊断、依从性、剂量以及是否真实存在炎症。贝利尤单抗、阿尼鲁单抗及其他治疗可能适用于特定系统性表型，但不能被描述为对心包炎具有普遍证实疗效的药物。心包切除术适用于持续有症状的缩窄及特定情境，而不是常规替代免疫控制。手术决策必须考虑疾病活动、感染风险、心肌损伤和功能恢复的可能性。

预后、并发症与随访

当炎症得到控制时，心包预后通常良好，但总体风险取决于系统性疾病及其他器官受累。无并发症的浆膜炎与心肌炎、肾炎或心脏血管炎的意义不同。即使没有永久结构损伤，复发也可因疼痛、功能受限和药物暴露产生重要临床负担。因此，结局评估应包括发作频率、生活质量以及能否安全减少糖皮质激素。

早期随访用于评估反应、耐受性和心包积液变化，间隔应与严重程度相匹配。较重发作后，复查超声心动图可确认血流动力学异常消退；疑难或复发病例中，高级影像可帮助判断残余活动。若起病时C反应蛋白升高，它可用于随访，但并非在每一种疾病或每一种治疗背景下都是完美标志物。临床决策应保持症状、客观发现和免疫学背景之间的一致性。

复发性心脏压塞需要重新检查病因和系统性疾病控制，尤其是此次表现不同于既往发作时。机会性感染、肿瘤和出血可在自身免疫病病程中出现，不能因既往诊断而习惯性排除。缩窄虽较少见但很重要：持续淤血和充盈异常需与心肌功能障碍及肺动脉高压区分。仅仅持续存在心包增厚并不能作为手术指征。

治疗并发症包括感染、骨质疏松、糖尿病、高血压和糖皮质激素相关代谢损伤，以及各种免疫抑制剂的特异性毒性。预防和监测应根据剂量、疗程和联合方案调整。系统性硬化症尤其要重视血压和肾功能监测；狼疮患者使用羟氯喹时，视网膜毒性监测属于基础管理的一部分。这些措施并非与心包治疗分离，因为它们决定了长期治疗是否可持续。

临床缓解并不一定要求所有血清学异常消失。相反，自身抗体或补体恢复正常也不能单独保证心脏病变已经消退。单一标志物升高应在改变治疗前进行解释，而即使血液检查令人放心，新出现的症状也需要评估。应共同设定控制炎症、减少复发和预防损伤的目标，避免治疗只追逐某一个实验室数值。

长期来看，多学科连续管理和明确的治疗计划可减少相互矛盾的调整。心脏科和风湿免疫科应共享客观证实的疾病活动、减量目标以及重新评估标准。患者应能够识别进行性呼吸困难、晕厥、新发热或毒性征象，并知道这些情况需要提前复诊。体力和工作活动恢复必须个体化，尤其在曾有心肌损伤时，目标是在疾病受控的前提下，以尽可能低的治疗负担恢复良好的日常功能。

参考文献
1. Schulz-Menger J et al. 2025 ESC Guidelines for the management of myocarditis and pericarditis. European Heart Journal. 2025;46(40):3952-4041.
2. Klein AL et al. Pericardial Diseases: International Position Statement on New Concepts and Advances in Multimodality Cardiac Imaging. JACC: Cardiovascular Imaging. 2024;17(8):937-988.
3. Adler Y et al. 2015 ESC Guidelines for the diagnosis and management of pericardial diseases: The Task Force for the Diagnosis and Management of Pericardial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: The European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal. 2015;36(42):2921-2964.
4. Kawano Y et al. Management of Pericarditis in Rheumatic Diseases. American College of Cardiology: Expert Analysis. 2022. 在线机构资源。 访问日期：2026年9月26日。 https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Articles/2022/12/05/12/24/Management-of-Pericarditis-in-Rheumatic-Diseases.
5. Fanouriakis A et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus: 2023 update. Annals of the Rheumatic Diseases. 2024;83(1):15-29.
6. Sammaritano LR et al. 2025 American College of Rheumatology (ACR) Guideline for the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Care & Research. 2026;78(7):815-839.
7. Del Galdo F et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: 2023 update. Annals of the Rheumatic Diseases. 2025;84(1):29-40.
8. Chung SA et al. 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Arthritis & Rheumatology. 2021;73(8):1366-1383.
9. Imazio M et al. A randomized trial of colchicine for acute pericarditis. New England Journal of Medicine. 2013;369(16):1522-1528.
10. Brucato A et al. Effect of Anakinra on Recurrent Pericarditis Among Patients With Colchicine Resistance and Corticosteroid Dependence: The AIRTRIP Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316(18):1906-1912.
11. Klein AL et al. Phase 3 Trial of Interleukin-1 Trap Rilonacept in Recurrent Pericarditis. New England Journal of Medicine. 2021;384(1):31-41.
12. U.S. National Library of Medicine. COLCHICINE tablet, film coated: prescribing information. DailyMed. s.d.. 访问日期：2026年9月26日。 https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=50b9c910-49a3-4a57-80f5-dc36c09da4df.
13. Imazio M et al. Prevalence of C-reactive protein elevation and time course of normalization in acute pericarditis: implications for the diagnosis, therapy, and prognosis of pericarditis. Circulation. 2011;123(10):1092-1097.
14. Imazio M et al. Risk of constrictive pericarditis after acute pericarditis. Circulation. 2011;124(11):1270-1275.
15. Welch TD et al. Echocardiographic diagnosis of constrictive pericarditis: Mayo Clinic criteria. Circulation: Cardiovascular Imaging. 2014;7(3):526-534.
16. Sagristà-Sauleda J et al. Effusive-constrictive pericarditis. New England Journal of Medicine. 2004;350(5):469-475.
17. Imazio M et al. Indicators of poor prognosis of acute pericarditis. Circulation. 2007;115(21):2739-2744.
18. Mauro AG et al. The Role of NLRP3 Inflammasome in Pericarditis: Potential for Therapeutic Approaches. JACC: Basic to Translational Science. 2021;6(2):137-150.