甲状腺乳头状癌

甲状腺乳头状癌是一种起源于甲状腺滤泡上皮的恶性上皮性肿瘤，其定义依据特异性核特征以及通常呈惰性、但差异极大的生物学行为。其名称不应与甲状腺滤泡癌混淆：二者均属于起源于甲状腺滤泡细胞的恶性肿瘤，但甲状腺乳头状癌主要根据核异常、对丝裂原活化蛋白激酶通路（mitogen-activated protein kinase，MAPK）的常见依赖性，以及优先经颈部淋巴系统扩散的倾向加以识别。肿瘤可出现乳头状生长，但并非所有亚型均必须具备这一结构，因为组织学诊断建立在肿瘤结构、细胞核形态、侵袭性以及与最新病理解剖学分类相结合的综合判断之上。

甲状腺乳头状癌是最常见的甲状腺恶性肿瘤，占分化型甲状腺癌的绝大多数。近几十年来观察到的发病率上升，在很大程度上源于超声检查对小结节和微小癌的检出增加，而与诊断频率相比，其死亡率仍相对较低。流行病学特征包括女性患病比例较高、发病年龄范围广，并以成年阶段的发病率较高，但儿童同样可以发病。儿童患者更常出现多灶性、淋巴结受累和肺转移，但多数病例仍保持良好预后。临床上的核心问题不仅是识别肿瘤是否存在，还要区分通常可通过保守治疗治愈的低危癌，与具有生物学侵袭性、容易复发、具有浸润性或对放射性碘治疗抵抗的癌。

甲状腺乳头状癌起源于发生转化的甲状腺滤泡细胞，也就是正常甲状腺中参与甲状腺激素合成的上皮细胞。分化型甲状腺癌具有共同的细胞来源，并不意味着甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡癌是同一种疾病。甲状腺乳头状癌的肿瘤性转化形成特征性的细胞核表型，通常伴有能够主导激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路的分子驱动事件。真正的甲状腺滤泡癌则更典型地表现为包膜性或浸润性生长模式，其诊断核心是包膜侵犯和血管侵犯。相比之下，甲状腺乳头状癌的细胞核形态常可使细针穿刺标本已经具备推定性细胞学诊断价值。

甲状腺乳头状癌细胞的细胞核增大，呈卵圆形或长形，光学上透明，可见核重叠、核膜不规则、纵向核沟、核内假包涵体以及染色质分布异常。砂粒体在出现时表现为层状钙化，常与退变的乳头结构或腺体内淋巴播散有关。由纤维血管轴心及其表面覆盖的肿瘤细胞构成的真性乳头结构支持诊断，但部分亚型主要表现为滤泡状、实性、梁状、弥漫性硬化性或其他更少见的组织结构。因此，现代甲状腺乳头状癌的概念以细胞核特征和整体组织学类别为核心，而不是仅以乳头结构的存在为依据。

世界卫生组织（World Health Organization，WHO）2022年分类通过结合形态学、侵袭性、分子谱和临床行为，巩固了对滤泡细胞来源甲状腺肿瘤的综合认识。甲状腺乳头状癌包括经典型以及具有不同预后意义的多种亚型，例如经典型甲状腺乳头状癌、浸润性滤泡型、高细胞型、柱状细胞型、鞋钉样细胞型、弥漫性硬化型、实性或梁状型，以及其他较少见类型。甲状腺乳头状微小癌的定义是最大径不超过1 cm，但它并不是一种独立的生物学实体。它可以是惰性病变，也可以呈多灶性，偶尔还可伴有转移性淋巴结。其临床意义取决于病灶位置、是否接触包膜、与气管或喉返神经的关系、超声特征以及是否存在淋巴结转移。

滤泡型甲状腺乳头状癌需要特别精确地区分，因为其名称容易与甲状腺滤泡癌混淆。滤泡型甲状腺乳头状癌具有滤泡状结构，但细胞核符合甲状腺乳头状癌的特征。它可以是浸润型、包膜性侵袭型，也可以在严格无侵袭并符合相应形态学标准时，归入具有乳头状核特征的非侵袭性甲状腺滤泡性肿瘤（noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features，NIFTP）。NIFTP不应按照侵袭性甲状腺乳头状癌治疗，因为建立这一类别的目的正是避免对生物学行为高度惰性的包膜性滤泡性病变进行过度诊断和过度治疗。二者的区分属于组织学诊断，需要对包膜进行完整评估，单凭细胞学不能确定，因为必须在手术标本中证实不存在包膜侵犯和血管侵犯。

侵袭性亚型虽然并不常见，但其临床影响与发生频率不成比例。高细胞型常与年龄较大、B-Raf原癌基因（BRAF）p.V600E突变、更明显的甲状腺外侵犯和复发相关。鞋钉样细胞型，尤其当特征性成分占比较高时，可表现为细胞极性丧失、微乳头状生长，以及更高的浸润、转移和不良病程概率。弥漫性硬化型常见于年轻患者，可弥漫累及单侧或双侧甲状腺叶，表现为纤维化、淋巴细胞浸润、鳞状化生、大量砂粒体以及常见的淋巴结或肺转移。实性型在儿童和放射暴露后肿瘤中更常见，柱状细胞型同样需要特别关注，因为它们可能具有更强的侵袭性。高危组织学亚型的存在会改变预后分层，并可能影响手术范围、放射性碘治疗指征和随访强度。

甲状腺乳头状癌可以出现嗜酸细胞性区域，但并不等同于甲状腺嗜酸细胞癌。嗜酸细胞性转化是指细胞富含线粒体，并具有颗粒状嗜酸性胞质，可见于良性、炎症性或肿瘤性病变。当肿瘤保留甲状腺乳头状癌的结构和细胞核特征时，仍应归类为伴嗜酸细胞特征的甲状腺乳头状癌。若肿瘤本身是原发性嗜酸细胞癌，其诊断和预后判断则遵循独立标准，主要依据包膜或血管侵犯、血行转移倾向以及不同的生物学特征。这种区分可以避免将属于嗜酸细胞癌的概念错误套用于甲状腺乳头状癌，并保证组织病理学诊断的准确性。

目前唯一得到明确证实的甲状腺乳头状癌环境病因是电离辐射暴露，尤其是在儿童期发生的暴露。颈部治疗性照射、核事故以及体内暴露于放射性碘同位素，可通过脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）损伤、双链断裂和染色体重排增加发病风险。处于生长阶段的甲状腺组织风险更高，因为细胞增殖提高了遗传损伤被固定于某一细胞克隆中的概率。辐射暴露后的甲状腺乳头状癌更常出现转染重排基因（rearranged during transfection，RET）和神经营养性酪氨酸受体激酶（neurotrophic tyrosine receptor kinase，NTRK）重排，从而导致受体酪氨酸激酶或融合激酶持续激活，并共同作用于MAPK通路。

危险因素并不等同于确定病因，但可增加诊断概率或影响肿瘤的生物学背景。女性、非髓样甲状腺癌家族史、某些遗传综合征、年龄、肥胖、医疗或环境辐射暴露，以及更频繁的超声监测，均以不同程度影响疾病的总体负担。部分家族性非髓样甲状腺肿瘤并不属于已确定的单基因综合征，而某些综合征性疾病，例如由腺瘤性息肉病大肠杆菌基因（adenomatous polyposis coli，APC）异常引起的家族性腺瘤性息肉病、由磷酸酶及张力蛋白同源物基因（phosphatase and tensin homolog，PTEN）异常引起的PTEN错构瘤肿瘤综合征、与DICER1核糖核酸酶III（DICER1）异常相关的综合征以及其他罕见易感状态，可将甲状腺肿瘤纳入其疾病谱。因此，家族史应被视为一种临床提示，而不能自动视为简单遗传模式的证据。

慢性自身免疫性甲状腺炎常与甲状腺结节以及手术标本中发现甲状腺乳头状癌相关，但其因果关系仍然复杂。淋巴细胞浸润可能促进超声检出、增加随访次数，并形成富含细胞因子、氧化应激和修复信号的微环境。然而，流行病学关联并不能自动证明自身免疫过程会引发肿瘤，也不能把所有甲状腺炎都视为癌前病变。更谨慎的临床判断是：甲状腺炎可能掩盖或模拟可疑结节，改变腺体的回声和触诊特征，因此超声检查应特别注意颈部淋巴结以及可疑局灶性病变的征象。

成人甲状腺乳头状癌最常见的分子机制是MAPK通路激活。BRAF p.V600E突变可使BRAF激酶在不依赖上游受体信号的情况下持续激活，并刺激快速加速纤维肉瘤蛋白（rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）、丝裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）和细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）级联反应。其结果包括细胞增殖、生存和运动能力增强，肿瘤微环境重塑，以及甲状腺特异性基因表达降低。这种分化程度下降可通过降低钠碘同向转运体（sodium iodide symporter，NIS）的功能而减少碘摄取，使部分进展期肿瘤对放射性碘的敏感性降低。

RET/PTC重排和NTRK融合可形成具有持续酪氨酸激酶活性的嵌合蛋白。由于成年甲状腺滤泡细胞通常不表达RET，RET与伴侣基因融合后发生异位激活，可产生异常的增殖信号。NTRK融合以类似机制形成持续活化的激酶，支持MAPK信号传导，并在部分情况下激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）和蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）通路。在儿童和辐射相关甲状腺癌中，融合事件比BRAF p.V600E突变更常见。这一区别具有临床意义，因为在晚期、转移性或常规治疗难治性疾病中，RET和NTRK融合也是重要的治疗靶点。

甲状腺乳头状癌的进展并不总是由单一异常驱动。侵袭性肿瘤中可出现端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）启动子突变、肿瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）异常、PI3K/AKT通路改变、分化丧失以及基因组不稳定性增加。BRAF p.V600E与TERT启动子突变共存尤其不利，因为它将MAPK依赖性增殖、复制永生化和分化型甲状腺程序下降结合在一起。这可以解释为何两枚大小相同的甲状腺乳头状癌可能具有完全不同的临床轨迹。肿瘤直径固然重要，但其行为取决于位置、浸润、组织学类型、淋巴结状态、基因突变、碘反应以及分化状态的综合作用。

向低分化癌或未分化癌进展较为少见，但代表了生物学连续谱的极端状态。在这一过程中，肿瘤逐渐丧失滤泡细胞特征，降低或完全失去摄取碘的能力，积累更多遗传异常，提高增殖速度，并获得局部浸润或远处转移能力。经典型低危甲状腺乳头状癌通常局限于甲状腺或区域淋巴结，而发生去分化的肿瘤则具有更强的治疗抵抗性。因此，去分化并不是笼统的形态学标签，而是分子重塑导致肿瘤对正常甲状腺分化程序依赖性下降的功能性结果。

甲状腺乳头状癌可根据亚型的不同，在甲状腺实质内表现为单个结节、多灶性病变或更弥漫的受累。多灶性较为常见，可反映腺体内播散、多中心发生倾向或多个相互独立的显微病灶。双侧受累并不自动等同于高度侵袭性，但会影响手术规划和随访，因为保留的对侧甲状腺组织可使甲状腺球蛋白结果及超声监测的解释更加复杂。因此，多灶性必须结合主要病灶大小、与包膜的关系、切缘、淋巴结状态和组织学类型进行综合评估。

与甲状腺滤泡癌相比，淋巴系统扩散是甲状腺乳头状癌最具特征性的表现。肿瘤细胞可进入甲状腺内淋巴管，首先到达颈部中央区，即VI区和VII区，随后扩散至颈侧区，尤其是III区、IV区和V区。转移性淋巴结可呈实性、囊性、钙化性或高血管性，有时即使原发肿瘤很小，淋巴结仍可能成为疾病的首发表现。淋巴结转移会增加局部区域复发风险，但其对生存的影响取决于患者年龄、淋巴结肿瘤负荷、受累淋巴结数量、转移灶大小、结外侵犯以及是否伴有其他结构性风险因素。

甲状腺外侵犯需要区分为显微镜下侵犯和肉眼可见侵犯。仅能在显微镜下发现的轻微包膜外延伸，在现代预后分期中的权重已经低于以往，而肉眼可见的颈前肌群、气管、喉、食管、喉返神经、皮下软组织、椎前筋膜或大血管侵犯，则会从根本上改变疾病的临床意义。喉返神经受侵可引起声音嘶哑和声带麻痹，气管受侵可导致咳嗽、咯血、呼吸困难或狭窄，食管受累可引起吞咽困难。因此，肉眼可见侵犯在预后和治疗决策中的意义远大于单纯粘连或轻微显微镜下侵犯。

远处转移比淋巴结转移少见，但会改变预后。肺是最典型的转移部位，尤其见于儿童和年轻患者，可表现为弥漫性、摄取放射性碘的微小结节。骨转移发生率较低，但临床负担更重，因为可导致疼痛、病理性骨折、脊髓压迫，并且完全响应放射性碘治疗的概率较低。脑、肝、皮肤或其他部位受累则更为少见。转移灶的意义取决于肿瘤负荷、进展速度、碘摄取能力、是否引起症状以及是否存在难治性疾病。

甲状腺乳头状癌可在多年内保持临床静默。部分微小癌不生长或生长缓慢，而另一些病例可早期出现淋巴结进展。这种差异并非由单一参数决定，而是肿瘤生物学、年龄、局部免疫、解剖位置和分子驱动因素共同作用的结果。一枚接触喉返神经或气管的小肿瘤，可能比稍大的甲状腺实质内结节更具临床意义。颈侧区囊性淋巴结转移灶可能比原发灶直径提供更多风险信息。即使初始肿瘤体积并不大，鞋钉样细胞型或高细胞型也需要更密切关注。现代治疗建立在这种综合风险分层之上，而不能仅根据肿瘤大小机械决策。

最常见的表现是在颈部超声、因其他原因进行的影像学检查或临床查体中偶然发现甲状腺结节。患者通常甲状腺功能正常，也常无特异性症状，因为甲状腺乳头状癌很少产生达到临床意义水平的甲状腺激素。病史采集应明确结节存在时间、患者感知的生长速度、既往颈部辐射暴露、甲状腺肿瘤家族史、遗传综合征、颈部手术史、自身免疫性甲状腺疾病、淋巴结出现、声音嘶哑、吞咽困难、刺激性咳嗽、呼吸困难、局部疼痛和全身症状。促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）正常并不能排除癌，因为甲状腺功能状态和肿瘤风险是两个不同维度。

当肿瘤可以触及时，患者可能描述颈前肿块，随吞咽移动，有时质硬或表面不规则。快速生长并不是经典型甲状腺乳头状癌的典型表现，应考虑结节内出血、甲状腺炎、淋巴瘤、低分化癌或未分化癌，但侵袭性甲状腺乳头状癌或囊性淋巴结也可能出现快速增大。颈侧肿块，尤其是囊性、钙化性或持续存在的肿块，可能是淋巴结转移，不能自动视为颈侧囊肿。病史中最重要的是明确局部进展、压迫症状与淋巴结肿大的关系。

体格检查应按照实际临床顺序进行。首先观察静息和吞咽时的颈部，然后从前方或后方触诊甲状腺，评估大小、质地、活动度、压痛、边界以及是否固定于深部组织，随后系统检查中央区和颈侧区淋巴结。即使存在小而深的肿瘤，触诊也可能完全正常，而可疑淋巴结有时比原发结节更加明显。还应评估声音、发声质量、声带麻痹征象、喘鸣、气管偏移、吞咽困难、骨痛和呼吸系统症状。声音嘶哑不应笼统归因于焦虑或反流，因为在甲状腺结节背景下，它可能提示喉返神经受累。

儿童和青少年甲状腺乳头状癌可表现为颈侧淋巴结肿大、多灶性病变，以及较少见的肺部微小结节转移。尽管其解剖范围常比成人更广，但总体生存率仍然很高，因为许多儿童肿瘤保留分化状态和碘摄取能力。相比之下，在老年患者中，局部浸润性肿块、侵袭性亚型或与去分化相关的突变具有更大的预后影响。因此，年龄会改变同一征象的临床意义：年轻患者的颈部淋巴结肿大可以与长期生存并存，而老年患者的浸润性肿瘤则需要更积极的多学科评估。

远处转移可以无症状，并在影像学检查或治疗后显像中被发现，也可表现为持续咳嗽、呼吸困难、骨痛、骨折、神经功能缺损或广泛骨病灶引起的高钙血症。这些表现并不常见，但对于肿瘤体积大、侵袭性亚型、治疗后甲状腺球蛋白升高、多发淋巴结受累或难治性疾病的患者必须主动排查。当解剖学和生物学资料提示晚期疾病时，即使无症状也不能低估风险。临床评估必须始终联系肿瘤表型、解剖范围以及持续或复发的可能性。

当甲状腺结节或颈部淋巴结具有可疑的临床或超声特征时，即应启动诊断流程。初步评估包括病史、体格检查、促甲状腺激素（TSH）测定，以及高分辨率甲状腺和颈部超声。TSH用于明确功能背景：若TSH受到抑制，甲状腺核素显像可识别自主性高功能结节，此类结节的恶性概率低于无功能结节，但风险并非完全为零。超声是核心检查，因为它能够描述结节成分、回声、边缘、形状、强回声灶、包膜、与邻近结构的关系以及可疑淋巴结。

最提示甲状腺乳头状癌的超声征象包括实性低回声结节、边缘不规则或浸润性、纵横比大于1、微钙化、甲状腺外侵犯、包膜中断，以及淋巴结门消失、微钙化、囊性成分、高回声或异常周边血流。美国放射学会甲状腺影像报告与数据系统（American College of Radiology Thyroid Imaging Reporting and Data System，ACR TI-RADS）和美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）超声模式，有助于标准化风险评估并决定何时实施细针穿刺（fine-needle aspiration，FNA）。决策不能仅依据直径，因为靠近气管或喉返神经的小结节，可能比低危的甲状腺实质内结节更需要重视其超声风险。

超声引导下细针穿刺是可疑结节术前诊断的标准检查。细胞学结果按照甲状腺细胞病理学Bethesda报告系统（The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology，TBSRTC）分类，包括无法诊断、良性、意义不明确的非典型、滤泡性肿瘤、可疑恶性和恶性。在经典型甲状腺乳头状癌中，透明核、核沟、核内假包涵体和乳头状结构可使细胞学高度提示恶性或直接支持诊断。对于可疑淋巴结，在适当情况下应同时测定穿刺针洗脱液中的甲状腺球蛋白，这对囊性或细胞量较少的淋巴结尤其有用。细胞学恶性的确认可指导手术，但疾病的最终范围仍需通过组织学确定。

原发肿瘤的确诊依靠组织病理学。病理医师应评估肿瘤大小、组织学类型、亚型、多灶性、切缘、包膜侵犯、血管侵犯、甲状腺外侵犯、神经周围浸润、送检淋巴结的数量和部位、转移灶大小以及是否存在结外侵犯。对于滤泡样结构肿瘤，区分浸润性滤泡型、包膜性侵袭性病变和NIFTP，需要对包膜进行完整取材，因为细胞学无法证实不存在侵袭。甲状腺乳头状癌的诊断不能仅由一个病名组成，而应包括能够决定生物学风险、治疗策略和随访方式的全部关键信息。

根据ATA和欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南的综合框架，要建立诊断并正确规划治疗，必须将临床表现、超声、细胞学、病理解剖学和分期相互结合。

实际诊断流程可归纳为以下主要决策节点，因为每一步都会改变检查前概率和后续选择：

• 识别具有可疑临床或超声特征的甲状腺结节或颈部淋巴结；
• 测定TSH，若TSH受到抑制，则在按照常规肿瘤风险评估结节之前进行甲状腺核素显像；
• 完整检查甲状腺和颈部各淋巴结区，并结构化描述危险征象；
• 对可疑结节或淋巴结进行超声引导下细针穿刺，按照TBSRTC报告，并在淋巴结中酌情测定针洗脱液甲状腺球蛋白；
• 术后作出最终组织学诊断，明确亚型、浸润、切缘、淋巴结状态和预后因素。

分子检测不能替代病理解剖学，但在特定情况下具有作用。对于细胞学不确定的结节，可根据临床背景和已验证检测组合的可用性，帮助估计恶性风险，并在观察、叶切除或更广泛手术之间进行选择。对于晚期、复发、转移性或放射性碘难治性甲状腺癌，分子谱分析应寻找可干预异常，包括RET融合、NTRK融合、BRAF突变、未分化癌相关异常或去分化标志物。当分子结果能够改变具体决策时，其价值最大，例如改变治疗范围、获得靶向治疗或临床试验机会，或预测放射性碘抵抗。

计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和正电子发射断层显像（positron emission tomography，PET）并不是所有甲状腺乳头状结节的一线检查，但在大体积疾病、疑似气管或食管侵犯、胸骨后淋巴结、复杂复发、远处转移，或甲状腺球蛋白与核素显像结果不一致时具有重要价值。含碘造影剂增强CT可能是复杂手术规划所必需的，即使它会暂时干扰后续放射性碘治疗。当气道、神经、血管和纵隔可能受累时，准确明确解剖关系应优先于对放射性碘治疗时机的顾虑。高级影像学应针对明确的解剖范围问题，而不应仅增加偶然发现。

鉴别诊断包括良性结节、滤泡性腺瘤、多结节性甲状腺肿、慢性甲状腺炎、非侵袭性滤泡性病变、NIFTP、甲状腺滤泡癌、嗜酸细胞癌、髓样癌、低分化癌、甲状腺淋巴瘤、甲状腺内转移以及甲状旁腺病变。对于囊性颈侧淋巴结，还应考虑鳃裂囊肿、口咽鳞状细胞癌转移和隐匿性甲状腺乳头状癌转移。当形态和位置不能明确区分时，可需要检测降钙素、穿刺液甲状旁腺激素，并进行免疫组织化学和分子标志物分析。关键是避免依据表面相似性作出诊断，而应以针对性细胞学、组织学和临床背景为基础。

甲状腺乳头状癌的分期需要从两个不同层面理解，因为它们回答不同的临床问题。美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第八版基于肿瘤、淋巴结和转移（tumor-node-metastasis，TNM）系统，主要用于估计分化型甲状腺癌的疾病特异性死亡风险。美国甲状腺协会（ATA）风险分层则用于估计初始治疗后结构性疾病持续或复发的风险。这一区别非常重要：一名存在颈部淋巴结转移的年轻患者，其AJCC生存分期可能较低，但ATA评估的局部区域复发风险并不一定低。

分期的第一部分描述原发肿瘤的解剖范围。T类别并不单纯等同于肿瘤直径，因为在更晚期的肿瘤中，甲状腺周围组织的肉眼可见侵犯具有重要意义。对于甲状腺乳头状癌，孤立的显微镜下甲状腺外侵犯与既往版本相比预后权重降低，而肌肉、气道、食管、喉返神经或血管结构的肉眼可见侵犯则会显著改变预后和治疗。

局部范围 - T

• TX：无法评估原发肿瘤。
• T0：甲状腺内无原发肿瘤证据。
• T1：肿瘤最大径不超过2 cm，并局限于甲状腺。最大径不超过1 cm者为T1a，大于1 cm但不超过2 cm者为T1b。
• T2：肿瘤最大径大于2 cm但不超过4 cm，并局限于甲状腺。
• T3a：肿瘤最大径大于4 cm，但仍局限于甲状腺。
• T3b：任何大小的肿瘤，伴肉眼可见的甲状腺外侵犯，但仅累及舌骨下肌群。
• T4a：任何大小的肿瘤，伴肉眼可见的皮下软组织、喉、气管、食管或喉返神经侵犯。
• T4b：任何大小的肿瘤，侵犯椎前筋膜，或包绕颈动脉或纵隔血管。

分期的第二部分涉及区域淋巴结。甲状腺乳头状癌常经淋巴系统扩散，首先累及颈部中央区，随后累及颈侧区。淋巴结转移主要增加颈部疾病持续或复发的风险，其对死亡率的影响取决于患者年龄、转移负荷、受累淋巴结数量、转移灶大小、结外侵犯以及其他不良因素。N类别不仅应说明淋巴结是否阳性，还必须说明其解剖位置。

淋巴结受累 - N

• NX：无法评估区域淋巴结。
• N0：无区域淋巴结转移证据。
• N1a：颈部中央区淋巴结转移，即VI区和VII区淋巴结转移。
• N1b：同侧、对侧或双侧颈侧淋巴结转移，或咽后淋巴结转移。

TNM分类的第三部分涉及远处转移。甲状腺乳头状癌最重要的远处转移部位是肺和骨，而脑、肝、皮肤及其他器官受累较少见。远处转移在不同患者中的意义并不相同。年轻患者的摄碘性肺部微小结节转移可能病程缓慢，并对放射性碘治疗反应良好，而骨转移、不摄取碘的病灶或进展性疾病则提示更不利的生物学特征。因此，必须明确报告M类别。

远处转移 - M

• M0：无已证实的远处转移。
• M1：存在远处转移。

确定T、N和M后，AJCC分期还需根据年龄进行分组，以55岁为界。对于55岁以下患者，该系统有意设计得较为简单，因为即使存在区域淋巴结转移，疾病特异性生存率仍然很高。这并不意味着淋巴结、局部侵犯或侵袭性亚型没有意义，而只是说明在AJCC疾病特异性死亡风险预测中，其权重较低。

55岁以下患者的AJCC分期

• I期：任何原发肿瘤范围（任何T）、任何淋巴结状态（任何N），无远处转移（M0）。
• II期：任何原发肿瘤范围（任何T）、任何淋巴结状态（任何N），存在远处转移（M1）。

对于55岁及以上患者，AJCC分期更加复杂，因为肿瘤大小、肉眼可见侵犯、淋巴结受累和远处转移对疾病特异性生存的影响更大。在这一年龄组中，甲状腺内小肿瘤且无淋巴结转移属于早期，而气道消化道结构侵犯、血管包绕或远处转移则将疾病归入晚期。55岁及以上患者的AJCC分期如下：

55岁及以上患者的AJCC分期

• I期：最大径不超过4 cm且局限于甲状腺的肿瘤（T1或T2），无已证实的淋巴结转移或淋巴结无法评估（N0或NX），无远处转移（M0）。
• II期：最大径不超过4 cm、局限于甲状腺但伴区域淋巴结转移的肿瘤（T1或T2，N1）；或最大径大于4 cm但局限于甲状腺，或肉眼可见侵犯仅限于舌骨下肌群的肿瘤（T3a或T3b），任何淋巴结状态（任何N），无远处转移（M0）。
• III期：肉眼可见侵犯皮下软组织、喉、气管、食管或喉返神经的肿瘤（T4a），任何淋巴结状态（任何N），无远处转移（M0）。
• IVA期：侵犯椎前筋膜，或包绕颈动脉或纵隔血管的肿瘤（T4b），任何淋巴结状态（任何N），无远处转移（M0）。
• IVB期：任何原发肿瘤范围（任何T）、任何淋巴结状态（任何N），存在远处转移（M1）。

单独依据AJCC分期不足以决定手术范围、放射性碘治疗指征、促甲状腺激素（TSH）抑制程度和随访频率。这些决策需采用ATA复发风险分层，该系统纳入数字分期不能完整反映的因素，包括切除是否完整、组织学亚型、血管侵犯、甲状腺外侵犯、淋巴结肿瘤负荷、远处转移、甲状腺床以外的放射性碘摄取以及术后甲状腺球蛋白水平。因此，ATA风险分层用于将解剖学诊断转化为对疾病持续或复发的实际预测。

ATA风险类别

• ATA低危：肿瘤已完整切除，局限于甲状腺或仅具有轻微有利特征，无远处转移、肉眼可见侵犯、侵袭性组织学类型、显著血管侵犯或具有临床意义的淋巴结转移。
• ATA中危：存在增加复发概率的因素，例如显微镜下甲状腺外侵犯、侵袭性组织学亚型、血管侵犯、具有临床意义的颈部淋巴结转移、大量淋巴结微转移，或治疗后甲状腺床以外出现放射性碘摄取。
• ATA高危：肉眼可见侵袭性疾病、切除不完整、远处转移、大体积转移性淋巴结、显著结外侵犯，或术后甲状腺球蛋白提示持续性疾病。

风险分层并不会在手术时终止。完成手术、可能的放射性碘治疗和初次复查后，应根据治疗反应重新评估风险。疗效优异可显著降低复发概率，并允许逐步减少随访强度和TSH抑制程度。生化反应不完全时，需要结合甲状腺球蛋白和抗甲状腺球蛋白抗体进行判断。结构性反应不完全意味着存在可见或已证实的疾病，应根据部位、生长速度和解剖风险进行针对性治疗或选择性观察。动态风险分层可避免患者多年始终仅依据初始分期接受管理，而忽视疾病的真实演变。

治疗强度必须与风险相匹配。对于单灶、低危、局限于甲状腺内的乳头状微小癌，如果无可疑淋巴结、未与气管或喉返神经形成危险接触、无甲状腺外侵犯征象，并且患者能够可靠接受随访，则主动监测可以是适当选择。这一策略包括连续超声检查、临床评估，并仅在肿瘤明显生长、出现淋巴结转移或解剖风险发生变化时延迟实施手术。主动监测并不是治疗惰性，而是一种结构化管理方法，可避免对临床显著进展概率极低的肿瘤实施不必要的手术并发症风险。其依据是在真正低危的微小癌中实现最大净获益。

当肿瘤具有明确临床意义、持续进展、引起症状、存在重要多灶性、局部浸润、淋巴结受累或不适合监测时，手术仍是治疗核心。对于低危、甲状腺内、无临床淋巴结转移且大小适合保守治疗的肿瘤，甲状腺叶切除可能已经足够，因为它可降低永久性甲状旁腺功能减退风险，并常可避免完全替代治疗或强烈TSH抑制。对于体积较大、双侧、存在肉眼可见甲状腺外侵犯、具有临床意义的淋巴结转移、远处转移、预计需要放射性碘治疗，或需要依赖甲状腺球蛋白进行生化随访的患者，更倾向于全甲状腺切除。甲状腺叶切除与全甲状腺切除之间的选择必须依据真实风险，而不能依据手术习惯。

淋巴结处理需要精确的解剖学原则。临床或细胞学证实中央区淋巴结转移时，应实施治疗性中央区淋巴结清扫。已经证实颈侧转移时，应进行按解剖分区的治疗性颈侧淋巴结清扫，而不能仅摘除最明显的淋巴结。对于小型、低危、cN0肿瘤，不建议常规实施预防性中央区清扫，因为这会增加甲状旁腺功能减退和喉返神经损伤风险，而并非所有患者均能获得确定获益。对于T3或T4晚期肿瘤、临床颈侧淋巴结阳性，或淋巴结信息会改变后续决策的病例，可考虑中央区清扫。淋巴结手术必须在局部区域控制和并发症风险之间取得平衡。

并非所有甲状腺乳头状癌都需要使用碘-131放射性碘。全甲状腺切除后，放射性碘可用于残余组织消融、疑似显微残留病灶的辅助治疗，或已知摄碘病灶的治疗。对于高危患者、摄碘性远处转移、无法通过再次手术纠正的不完整切除，以及部分中危病例，治疗指征更强。对于小型、甲状腺内、完整切除且无不利因素的肿瘤，通常不需要使用，或仅在高度选择的情况下使用。决策应综合肿瘤大小、组织学类型、甲状腺外侵犯、淋巴结状态、术后甲状腺球蛋白、影像学结果、复发风险和随访目标。放射性碘治疗只有在肿瘤保留足够的碘摄取能力时才有效。

左甲状腺素治疗具有两个目的：替代丧失的甲状腺功能，以及调节TSH，因为TSH可刺激分化型甲状腺细胞的生长和存活。TSH抑制程度应根据风险和治疗反应进行调整。对于高危患者或持续性疾病，可能需要更强的抑制；对于疗效优异的低危患者，则应避免不必要的过度抑制。长期左甲状腺素过量可促进心房颤动、快速性心律失常、骨量减少、心绞痛加重和生活质量下降。正确的内分泌治疗并不是让所有患者达到相同数值，而是在肿瘤控制与心血管和骨骼安全之间取得平衡。

外照射放射治疗不是可切除低危或中危甲状腺乳头状癌的标准治疗。对于无法完整切除的局部晚期疾病、肉眼可见且不摄碘的残余病灶、无法通过手术控制的气道消化道侵犯，或再次手术会造成较高损害的特定复发病例，外照射放疗可能具有作用。疼痛性骨转移或存在骨折风险的病灶，可根据部位和稳定性接受放疗、骨科手术、栓塞、局部消融或系统治疗。基本原则是治疗产生解剖风险或症状的结构性疾病，同时避免对可通过手术和随访治愈的患者进行缺乏针对性的照射。

晚期放射性碘难治性疾病需要多学科评估。难治性可表现为病灶不摄取碘、既往治疗后丧失碘摄取、即使存在明显摄取仍持续进展，或累计治疗剂量已经达到预期获益很低的水平。并非每个难治性病灶都需要立即开始系统治疗。小型、稳定且无症状的病灶可以继续观察。当疾病进展、引起症状或威胁重要器官时，仑伐替尼和索拉非尼等抗血管生成多激酶抑制剂已证实可改善无进展生存期。对于存在RET或NTRK融合的肿瘤，可根据监管批准、药物可及性和分子谱，考虑使用塞普替尼、普拉替尼、拉罗替尼或恩曲替尼等选择性治疗。系统治疗的选择必须建立在已证实的疾病进展、分子靶点和可预见毒性基础上。

甲状腺乳头状癌的总体预后良好，尤其是得到适当治疗或被选择接受主动监测的低危甲状腺内肿瘤。年轻且无远处转移患者的长期疾病特异性生存率很高，但在存在大体积淋巴结转移、结外侵犯、肉眼可见浸润、侵袭性组织学类型或持续生化异常的亚组中，局部区域复发并不少见。年龄较大、远处转移、去分化、放射性碘难治性、不利共突变以及无法实现局部控制均会使预后恶化。正确的临床表述是：甲状腺乳头状癌通常可以治愈，但并不总是轻微疾病。个体预后取决于分期质量和治疗强度是否与风险相匹配。

随访从初始治疗完成后开始，并应根据手术范围进行调整。全甲状腺切除后，血清甲状腺球蛋白是主要生化标志物，但必须结合抗甲状腺球蛋白抗体、TSH水平、实验室检测方法以及是否存在残余甲状腺组织进行解释。无抗体干扰时，甲状腺球蛋白不可测或极低，并同时伴有超声阴性，提示疗效优异。甲状腺球蛋白持续升高时，即使初次超声阴性，也应寻找结构性病灶。甲状腺叶切除后，由于仍保留正常甲状腺组织，甲状腺球蛋白的特异性较低。因此，该指标的意义取决于手术背景。

颈部超声是局部区域随访中最重要的影像学检查。检查应覆盖甲状腺床、可能存在的残余组织、中央区和颈侧区，并区分小型瘢痕性改变与可疑结节，以及反应性淋巴结与转移性淋巴结。如果确认结果会改变治疗，应对可疑淋巴结进行细针穿刺和针洗脱液甲状腺球蛋白检测。对于疗效优异的极低危患者，过于频繁的超声可引起假警报和不必要操作；而对于中危或高危患者，检查间隔过长则可能延迟发现仍可手术的复发灶。随访节奏必须反映动态治疗反应。

放射性碘全身显像、CT、MRI和氟脱氧葡萄糖正电子发射断层显像（fluorodeoxyglucose positron emission tomography，FDG-PET）均具有选择性指征。放射性碘显像适用于评估治疗后的摄碘性病灶或中高危疾病。甲状腺球蛋白升高而放射性碘显像阴性时，FDG-PET的信息价值增加，因为碘摄取能力丧失常伴葡萄糖代谢增强。胸部CT用于寻找肺转移，MRI适用于脊柱、脑和软组织，针对性影像学可用于规划手术、放疗或系统治疗。高级随访的原则是寻找具有临床意义的疾病，而不是追踪所有不会改变治疗的微小异常。

抗甲状腺球蛋白抗体可掩盖或干扰甲状腺球蛋白结果，因为它们会影响多种免疫测定方法。在这种情况下，抗体变化趋势可成为间接指标：持续下降通常令人放心，而持续存在或升高则可能提示残余或复发，尤其是同时存在超声异常时。不同实验室之间的分析差异也会影响结果解释，因此条件允许时应采用同一检测方法进行连续随访。生化结果应作为纵向变化趋势判断，而不能只依据单次测定值。

复发可发生在颈部、纵隔或远处。可切除的淋巴结复发可采用按解剖分区的手术治疗，应避免碎片化手术，因为后者会增加纤维化和神经损伤风险。体积小、稳定且不构成威胁的病灶可以观察，尤其是在手术风险较高且肿瘤负荷很低时。摄碘性转移灶可能从放射性碘中获益，而不摄碘病灶则需要结合生长速度、症状、部位和分子谱评估。正确的随访并不意味着立即治疗每一项发现，而是当结构性复发具有临床意义时及时干预。

甲状腺乳头状癌的并发症可来源于疾病本身、治疗以及过度随访。从肿瘤学角度看，最常见的是持续性或局部区域复发，尤其是淋巴结复发。这是因为肿瘤可较早利用甲状腺和颈部淋巴网络扩散，可呈多灶性，并可能在初次手术时遗留尚不可见的微小转移灶。淋巴结复发可长期保持惰性，但也可能需要在已经接受过手术的颈部再次进行操作，从而增加喉返神经损伤、甲状旁腺功能减退、淋巴漏和解剖困难。颈部复发因此同时属于生物学并发症和手术并发症。

局部侵犯虽然较少见，但可产生更严重的并发症。喉返神经受累可引起声带麻痹、声音嘶哑、发声疲劳和误吸。气管浸润可导致咯血、狭窄、呼吸困难，或需要实施气道消化道联合切除。食管侵犯可引起吞咽困难，并在复杂治疗中增加瘘形成风险。局部晚期肿瘤需要高度专业化的手术，因为切除不足会增加疾病持续，而切除范围过大又可能造成永久性功能损害。核心并发症是失去对气道消化道区域的局部控制。

肺转移尤其在呈微小结节并保留碘摄取时，可多年无明显症状，但广泛病变可进展为呼吸功能恶化、弥散能力下降、咳嗽或呼吸衰竭。骨转移的临床影响更明显，可引起疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症，并需要反复进行局部治疗。脑转移罕见，但可因神经功能障碍、脑水肿和出血而产生严重后果。转移性疾病的严重程度取决于部位、体积、生长速度和对碘的敏感性。

放射性碘难治性是肿瘤分化丧失所导致的生物学并发症。当肿瘤细胞降低NIS、甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶及其他甲状腺特异性基因的表达时，放射性碘治疗的疗效会下降。持续MAPK激活、不利共突变、去分化和治疗后的克隆选择均可促进这一过程。放射性碘难治性疾病并不一定立即意味着不良预后，因为病变仍可能保持稳定，但一旦出现进展或症状，就会成为重要问题。真正的并发症在于失去一种选择性高、侵袭性较低的治疗，并需要采用具有长期毒性的系统治疗。

手术并发症包括暂时性或永久性甲状旁腺功能减退、低钙血症、喉返神经损伤、喉上神经损伤、压迫性颈部血肿、感染、血清肿、疼痛、异常瘢痕，以及颈侧区淋巴结清扫后的淋巴漏。甲状旁腺功能减退可导致感觉异常、肌肉痉挛、手足搐搦、QT间期延长，并需要补充钙和骨化三醇。喉返神经损伤可引起声音嘶哑，双侧损伤则可造成急性呼吸风险。预防依赖于手术经验、准确识别解剖结构、保留甲状旁腺血供、规范的分区清扫以及合理选择手术范围。手术并发症是避免对极低危肿瘤进行过度治疗的主要原因。

放射性碘可引起残余甲状腺组织的放射性甲状腺炎、恶心、颈部疼痛、涎腺炎、口干、味觉改变、龋齿、唾液管阻塞、眼干、泪液分泌异常，以及男性或女性生育能力暂时下降。累计剂量较高时，还可能轻度增加第二原发肿瘤或骨髓毒性的风险。这些风险并不妨碍在有明确指征时使用放射性碘，但使其在极低危患者中的自动应用不可接受。放射性碘治疗必须具有残余组织消融、辅助治疗或治疗摄碘性疾病方面的明确预期获益。

长期TSH抑制可导致医源性亚临床甲状腺毒症，表现为心悸、心动过速、心房颤动、骨量下降、绝经后女性骨折风险增加，以及原有心脏病恶化。对于已经治愈或处于低危状态的患者，长期维持强烈抑制可能弊大于利。对于持续性疾病患者，TSH抑制则可能是肿瘤控制的一部分。如果治疗未根据治疗反应重新调整，就会产生不必要的并发症。

还存在一种诊断和心理层面的并发症，即过度诊断。惰性微小癌的发现可能把一个原本永远不会引起症状的病变，转变为手术、激素治疗、反复检查、焦虑和潜在并发症的连续过程。这并不削弱侵袭性甲状腺乳头状癌的严重性，但要求医疗决策保持比例原则。临床任务是在尽快识别侵袭性、转移性或生物学不利肿瘤的同时，避免把极小的低危癌当作致命疾病治疗。预防并发症的最佳方式，是从一开始就进行准确的风险分层。