糖尿病酮症酸中毒

糖尿病酮症酸中毒是一种急性代谢急症，由显著的绝对或相对胰岛素缺乏并伴反调节激素过多所致，尤其涉及胰高血糖素、儿茶酚胺、皮质醇和生长激素。其结果是形成明确的病理生理三联征：高血糖、高酮血症和高阴离子间隙代谢性酸中毒。传统上，该病被视为1型糖尿病的典型并发症，但在严重代谢应激、感染、停用胰岛素治疗、胰腺炎、心肌梗死、卒中、妊娠或使用2型钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂（SGLT2抑制剂）的情况下，也可发生于2型糖尿病。临床损害并非源于某一单项指标异常，而是脱水、全身电解质总量丢失、进行性酸中毒、组织灌注受损以及全身分解代谢机制激活共同作用的结果；若不能迅速阻断，可进展为休克、器官衰竭和死亡。

从流行病学角度看，糖尿病酮症酸中毒是糖尿病患者急诊住院的主要原因之一，尤其常见于年轻的1型糖尿病患者；但如今，它在2型糖尿病成人、新诊断糖尿病患者以及暴露于医源性或并发诱因者中的临床负担同样显著。近年来，多项研究记录到糖尿病酮症酸中毒住院率上升，这既与糖尿病患病率增加、复杂患者生存期延长有关，也与可促发正常血糖型酮症酸中毒的药物使用，以及妨碍预防的教育、社会和组织问题持续存在有关。在医疗资源充足的卫生系统中，及时接受治疗的成人死亡率目前通常低于1%，但高龄、诊断延迟、严重共病、脓毒症、器官衰竭、妊娠以及与高渗状态重叠的混合型表现均会增加死亡风险。儿童患者在治疗正确时通常预后良好，但最令人担忧的风险仍是酮症酸中毒相关脑损伤；该事件虽少见，却具有显著死亡风险，并可能遗留永久性神经系统后遗症。

导致糖尿病酮症酸中毒的因果链几乎总是始于具有临床意义的胰岛素缺乏。在1型糖尿病中，这可能由完全停用或大幅减少外源性胰岛素、胰岛素泵故障、治疗管理错误，或尚未确诊者的首次发病所致。在2型糖尿病中，残余胰岛素储备通常可防止明显酮体生成；但当胰岛素需求突然显著增加，或内源性分泌已严重下降时，这一保护屏障可被突破。在这些情况下，常见诱因包括感染、伴发发热性疾病、肺炎、尿路感染、脓毒症、急性心肌梗死、卒中、急性胰腺炎、手术、创伤、酒精滥用、使用糖皮质激素、拟交感神经药或抗精神病药、持续呕吐、长时间禁食、妊娠以及使用SGLT2抑制剂。

胰岛素缺乏一旦形成，代谢便由合成代谢状态转向分解代谢状态。胰岛素对外周组织的作用减弱，使肌肉和脂肪组织对葡萄糖的利用下降；与此同时，胰高血糖素、肾上腺素、皮质醇和生长激素升高，增强肝脏糖异生和糖原分解。因此，肝脏在胰岛素敏感组织丧失摄取葡萄糖能力的同时，成为葡萄糖过度生成的器官。血糖迅速升高并超过肾糖阈，继而引起糖尿和渗透性利尿。尿中水分丢失同时伴随钠、钾、氯、磷酸盐、镁及其他溶质丢失，导致细胞外液容量逐步耗竭和肾血流下降。肾脏排泄葡萄糖和酮体的能力随之降低，进一步加重高血糖，形成自我强化的恶性循环。

与此同时，在脂肪组织中，胰岛素抑制作用的消失会激活激素敏感性脂肪酶并加速脂解。释放入血的游离脂肪酸到达肝脏，在那里进行线粒体β氧化。当胰高血糖素/胰岛素比值升高时，肝脏代谢将大量乙酰辅酶A导向酮体生成而非三羧酸循环，从而生成乙酰乙酸和β-羟丁酸，并继发产生丙酮。在糖尿病酮症酸中毒中，β-羟丁酸常成为占主导地位的酮体，因为线粒体氧化还原环境促进乙酰乙酸向其还原形式转化。这一点具有重要临床意义：常用的硝普盐尿酮体试验主要检测乙酰乙酸和丙酮，却会低估β-羟丁酸，因此直接测定血β-羟丁酸在诊断和监测中更为可靠。

酮体蓄积会导致高阴离子间隙代谢性酸中毒。酸血症可降低心肌收缩力、促进血管扩张和血流动力学受损，并刺激呼吸中枢，出现典型的库斯莫尔呼吸；同时还会促发恶心、呕吐、腹痛和精神状态改变。机体试图通过消耗碳酸氢盐缓冲酸负荷，但当酮体生成超过代偿能力时，酸中毒便迅速进展。血容量不足进一步加重病情：相对低灌注使乳酸生成增加，并降低肾脏对有机酸的清除。

钾的病理生理尤其需要重视，因为即使存在严重的全身钾总量耗竭，初始血清钾仍可能正常或升高。胰岛素缺乏和酸中毒促使钾由细胞内移向细胞外，而渗透性利尿则增加尿钾丢失。开始胰岛素治疗并纠正酸中毒后，钾重新进入细胞；若未密切监测并及时补充，血钾可迅速下降。这是治疗中最关键的环节之一，因为医源性低钾血症可引起心律失常、肌无力和呼吸衰竭。

此外，还有一些需要专门判断的病理生理变型。其中最重要的是正常血糖性糖尿病酮症酸中毒，即使血糖并未显著升高，仍存在酸中毒和酮症。禁食、呕吐、妊娠、碳水化合物摄入减少、部分补充胰岛素，尤其是使用SGLT2抑制剂，均可促发该型；这类药物增加尿糖排泄，可能掩盖危象的严重程度。其主要临床风险是诊断延误：缺乏显著高血糖可能使正在进展的酮症酸中毒被低估。另一种情况是与高渗高血糖状态重叠的混合型，此时严重脱水、高渗透压和显著酮症同时存在，通常预后更差，需更加严密监测。

儿童和青少年的病理生理过程相似，但发育中的大脑似乎更易受快速渗透压、炎症和灌注变化的影响。酮症酸中毒相关脑损伤不能仅用单纯渗透性脑水肿解释；目前认为，它是初始脑低灌注、再灌注、血脑屏障功能障碍、炎症介质、水和溶质转运异常，以及部分病例中因过度纠正某些变量而产生的医源性因素共同作用的结果。因此，儿童治疗需要严格遵循方案、逐步纠正并持续进行神经系统监测。

从病史看，糖尿病酮症酸中毒常是代谢状况逐步恶化的前驱阶段最终结局。在此前数小时或数天内，患者通常出现多尿、明显烦渴、进行性乏力、体重迅速下降、口干以及血糖控制恶化。危象进展后，可出现恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、显著无力和运动耐量下降。新诊断糖尿病患者的这些症状可能已持续数周却未被识别；已知糖尿病患者的病史则常提示漏用胰岛素、输注装置故障、近期感染、脱水或急性应激状态。

呼吸表现往往具有特征性。患者可主诉呼吸困难或空气饥饿感，但查体最突出的通常是库斯莫尔呼吸，即深大、规律而费力的呼吸，这是机体试图通过排出二氧化碳来减轻酸血症的代偿反应。呼气可呈丙酮所致的典型水果味，但该体征并非恒定存在，也不足以单独确诊。腹痛有时非常剧烈，可模拟外科急腹症；然而，在严重酸中毒和明显酮症时，它常属于代谢危象的一部分，并随危象纠正而缓解。尽管如此，仍不能将腹痛自动归因于酮症酸中毒，因为胰腺炎、腹腔脓毒症或其他外科急症可能正是诱因。

体格检查主要显示脱水和循环受损体征。黏膜干燥、皮肤弹性下降、眼窝凹陷、心率增快；血压可处于正常偏低范围，严重时出现明确低血压。若仍有尿量，随着低血容量加重也会逐渐减少。即使存在感染，体温也可能正常或偏低，因此无发热并不能排除脓毒性诱因。精神状态可从清醒正常逐步发展为嗜睡、意识混乱、意识迟钝和昏迷；酸中毒、高渗透压及相关共病越严重，出现神经系统异常的可能性越大。

临床表现会随具体背景而有所不同。在新诊断的1型糖尿病中，尤其是儿童患者，酮症酸中毒可能是首发表现，出现体重快速下降、继发性遗尿、难以缓解的口渴、呕吐和异常呼吸。患有2型糖尿病的成人可在严重感染、脓毒症、心肌梗死或SGLT2抑制剂治疗背景下发病，表现可能不典型，有时高血糖并不十分突出，却存在显著酮症。妊娠期更应提高警惕，因为酮症酸中毒可更早出现、进展更快，而且相当一部分病例的血糖并未明显升高。

儿童和青少年评估必须及早寻找任何提示脑受累的信号。进行性头痛、易激惹、精神运动迟缓、格拉斯哥昏迷评分下降、相对性心动过缓、高血压、顽固性呕吐、突然失禁、定向障碍和局灶性体征均需立即重新评估，因为这些表现可先于临床明确的脑损伤出现。在成人中，精神状态改变同样是严重程度指标，应促使患者转入更高强度的监护环境。

糖尿病酮症酸中毒的诊断流程必须迅速、按序进行，并围绕确认三个要素：高血糖或糖尿病病史、显著酮血症和代谢性酸中毒。初始检查包括血浆或毛细血管血糖、静脉或动脉血气分析、血清电解质、碳酸氢盐、肌酐、尿素氮、计算或实测渗透压、血β-羟丁酸、血常规、尿液检查、心电图以及生命体征持续监测。目前，血β-羟丁酸测定被视为反映酮症最直接且最符合病理生理的指标；仅检测尿酮体在发病初期和治疗过程中均可能产生误导。

必须考虑高阴离子间隙代谢性酸中毒的鉴别诊断，但在临床实践中，高血糖或糖尿病病史、酮血症升高和碳酸氢盐降低的组合高度提示糖尿病酮症酸中毒。仍需与酒精性酮症酸中毒、长期禁食性酮症、乳酸性酸中毒、晚期肾衰竭、水杨酸盐、甲醇或乙二醇中毒以及其他高阴离子间隙酸中毒相鉴别。正常血糖性糖尿病酮症酸中毒尤其需要警惕，因为血糖可能达不到传统预期水平。此时，酸中毒、酮症与相符临床背景的组合是诊断线索，特别是SGLT2抑制剂治疗、妊娠、禁食、呕吐或碳水化合物摄入减少。

确认危象后，必须界定其严重程度、诱因和潜在并发症。由于渗透性转移可使实测钠值出现假性偏低，解读血钠时需按高血糖进行校正。评估血钾必须极为谨慎，因为正常血钾并不能排除严重的全身钾总量不足。阴离子间隙有助于确认未测定酸的存在并追踪变化，但不能替代β-羟丁酸测定。若存在发热、明显白细胞增多、呼吸道症状、排尿不适、腹痛或血流动力学不稳定，应结合临床背景积极通过血培养、尿培养、胸部X线、脂肪酶、肌钙蛋白及其他检查寻找诱因。

根据2024年成人高血糖危象国际共识报告，糖尿病酮症酸中毒的诊断需要同时具备高血糖或糖尿病病史、显著酮症和代谢性酸中毒。对于儿童，国际儿童和青少年糖尿病学会指南所采用的生化定义在基本原则上相同，并特别强调β-羟丁酸测定以及识别需要重症管理的病例。

糖尿病酮症酸中毒官方诊断标准

• 血浆葡萄糖≥200 mg/dL，或既往已知糖尿病；需注意正常血糖型的血糖可能低于该值
• 显著酮血症：β-羟丁酸≥3.0 mmol/L；若无法进行血液测定，则为中度或重度酮尿
• 代谢性酸中毒：静脉或动脉pH<7.30，或血清碳酸氢盐<18 mmol/L

成人严重程度分级依据酸中毒深度、高酮血症程度和精神状态。实际工作中，分为轻度、中度和重度有助于决定治疗场所、监测强度以及入住重症或亚重症病区的阈值。伴精神状态改变、低血压、休克、显著急性肾损伤、低氧血症、心肌梗死、脓毒症或与高渗状态重叠者，需要更高级别的医疗照护。对于轻度且无并发症的病例，一些指南和近期研究允许在严格筛选后采用结构化方案间断皮下注射速效胰岛素，但该策略要求经验丰富的医护人员、严密监测且患者无不稳定状况。

只有酮症和酸中毒真正纠正后，才可认为危象已缓解。血糖恢复正常并不足够，因为高血糖往往早于酮症酸中毒成分得到纠正。因此，不能仅依据血糖值停用胰岛素治疗。根据2024年共识报告，糖尿病酮症酸中毒的缓解标准为酮血症显著降低，即β-羟丁酸低于0.6 mmol/L，并且静脉pH至少为7.3或碳酸氢盐至少为18 mmol/L。这一点至关重要，因为过早停止胰岛素输注会增加复发风险。

糖尿病酮症酸中毒治疗建立在四个不可分割的支柱上：补液、给予胰岛素、纠正电解质和识别诱发因素。任何一项单独进行都不足以完成治疗。初始液体治疗旨在恢复组织灌注、改善肾小球滤过，并通过稀释及提高肾脏葡萄糖清除开始降低血糖。成人通常使用等渗晶体液，具体液体选择和速度根据血流动力学状态、校正血钠以及心肾功能调整。儿童再水化必须更谨慎，按照专门方案计算并分时完成，以限制不当纠正所致的脑损伤风险。

胰岛素是病因性治疗，因为它可抑制脂解和酮体生成、减少肝糖输出并促进外周葡萄糖利用。中重度病例的核心仍是持续静脉输注普通胰岛素；对于经过选择、病情轻且无并发症的患者，可考虑短间隔皮下注射速效胰岛素类似物。但开始胰岛素前必须明确血清钾水平，因为严重低钾血症要求延迟胰岛素，直至已开始充分补钾。治疗过程中，当血糖下降时需静脉加入葡萄糖，这并不表示危象已经解除，而是为了在酮症酸中毒完全纠正前能够继续使用胰岛素。

钾管理是治疗中最精细的部分。几乎所有糖尿病酮症酸中毒患者均存在全身钾总量不足，即使入院时血钾看似正常甚至升高。补钾方案需依据初始水平、肾功能、尿量和纠正速度调整。还应监测血磷和血镁，但不建议常规补磷，因为尚未显示普遍临床获益；严重低磷血症、呼吸衰竭、心肌功能障碍或溶血性贫血时则可合理补充。碳酸氢盐同样不应常规使用：标准病例中不能改善结局，反而可能增加低钾血症和反常性细胞内酸中毒的风险。其应用仅限于专家方案规定的极重度酸中毒等特定情形。

处理诱因是治疗不可或缺的一部分。感染需要针对性抗微生物治疗；急性冠脉综合征需要相应的心脏病学流程；胰腺炎必须被识别并按胰腺炎处理；胰岛素泵故障应立即纠正；一旦怀疑酮症酸中毒，应停用SGLT2抑制剂。妊娠期治疗需要急诊医学、糖尿病学、产科和麻醉科密切协作，因为稳定母体是改善胎儿预后的首要措施。围手术期使用SGLT2抑制剂者应根据现行建议在术前数日停药，以降低正常血糖型酮症酸中毒风险。

从静脉胰岛素过渡到皮下治疗必须周密计划。在达到生化缓解标准前，不应停止静脉输注；皮下治疗方案还应结合预计的营养摄入选择。首次皮下基础胰岛素需与停止静脉输注保持充分时间重叠，以避免胰岛素中断和早期复发。对于新诊断糖尿病、使用胰岛素泵以及因治疗依从性差而发生危象的患者，这一阶段尤其关键。

预后取决于诊断速度、初始治疗是否正确、年龄、共病及诱因。在组织良好的医疗环境中，单纯糖尿病酮症酸中毒的预后通常良好；但合并脓毒症、多器官衰竭、高渗状态、妊娠、就医延迟或脑损伤时，预后明显恶化。从长期看，预后并不止于急性发作痊愈：一次酮症酸中毒常提示糖尿病管理中仍存在持续问题，如社会脆弱性、进食障碍、抑郁、胰岛素可及性不足或治疗教育欠缺。因此，每次住院都应以制定真正的复发预防计划作为结束。

糖尿病酮症酸中毒的并发症既可由疾病本身引起，也可由治疗引起。最直接的是伴低血容量的严重脱水，可进展为低血压、休克以及肾前性或混合性急性肾损伤。组织灌注下降会促发乳酸血症、加重精神状态改变，并使肾脏更难清除葡萄糖和酮体。若诱因为脓毒症或心肌梗死，血流动力学不稳定可能更加明显，此时临床上必须区分代谢危象与相关疾病各自造成的影响。

钾异常是最危险的并发症之一。初始高钾血症可导致传导障碍和心律失常，但治疗期间更大的风险往往是钾快速回入细胞所致的低钾血症，尤其是在缺乏充分监测便开始胰岛素，或不当使用碳酸氢盐时。低磷血症和低镁血症也可具有临床意义，导致肌无力、呼吸衰竭以及心脏和神经肌肉异常。

一种经典但常被低估的并发症是脑水肿，更准确地说是糖尿病酮症酸中毒相关脑损伤，儿童患者尤其令人担忧。其发病机制似为多因素共同作用，包括初始脑低灌注、炎症过程、血脑屏障改变，以及渗透压纠正不当的潜在影响。警示征象包括进行性头痛、心动过缓、意识水平恶化、反复呕吐、突然失禁、局灶性体征和惊厥。该并发症必须立即识别，并依据专科方案紧急降低输液速度及实施渗透治疗。

其他并发症还包括肺水肿、呕吐或意识水平下降患者的误吸、明显脱水和制动状态下的静脉血栓形成、横纹肌溶解、伴发或诱发性胰腺炎以及心律失常。部分患者，尤其是混合型表现或高龄患者，可出现重叠的高渗状态，从而进一步增加神经系统风险和死亡率。若静脉胰岛素向皮下治疗过渡不当，或诱因未真正消除，早期复发也是常见的管理相关并发症。

最后，还有一种不太显眼但非常重要的系统性预后并发症：复发。反复发生糖尿病酮症酸中毒提示患者处于高风险状态，常伴经济困难、医疗服务可及性差、精神障碍、成瘾、健康素养不足，或青少年及家庭问题。对这些患者，二级预防不能仅限于药物处方，还必须包括系统化治疗教育、心理社会评估、简化医疗用品获取、患病日管理指导、酮体监测以及胰岛素方案重新评估。