1型糖尿病

1型糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其特征是胰岛素绝对或近乎绝对缺乏；绝大多数病例由自身免疫过程选择性攻击朗格汉斯岛中的胰腺β细胞所致。最终结果是机体若无外源性胰岛素便无法维持血糖稳态，容易出现高血糖、酮体生成和急性代谢失代偿。但从生物学角度看，这并非突然发生的事件，而是长期临床前阶段的结果：遗传易感性、免疫耐受丧失、胰岛炎症反应和β细胞功能逐渐衰竭相互交织，直至临床显性疾病出现。

虽然1型糖尿病仅占全部糖尿病病例的一小部分，但其临床负担极大，因为它常在儿童或青年期起病，从一开始就需要胰岛素治疗，若未及时识别还具有较高的糖尿病酮症酸中毒风险。如今已明确，它并非儿童特有疾病：相当一部分新发病例出现在成年期，许多成人病例起初被误分为2型糖尿病。现代1型糖尿病概念还包括症状前阶段，其特征为胰岛自身抗体出现及随后发生血糖代谢异常；这些阶段早于临床期，为监测和免疫调节干预提供了可能。

1型糖尿病的流行病学是动态的、具有显著地理异质性，也远比传统仅聚焦儿童期的观点复杂。不同人群和地区的发病率差异很大，北欧部分国家及某些遗传易感性较高的地区发病率尤其高，而世界其他地区较低。这种梯度不能仅由遗传解释，因为许多人群发病率的快速变化提示环境决定因素发挥重要作用，而且可能在生命早期就开始作用。过去数十年，多个登记系统显示儿童和青少年发病率上升，但各地增速并不一致。

当前一个关键认识是，1型糖尿病并不局限于生长发育期。现代分析表明，相当一部分新发病例出现在成年期；全球疾病负担也主要涉及成年人，这不仅因为儿科患者生存时间延长，也因为自身免疫性起病可能在多年潜伏后才出现或变得具有临床意义。这对诊断十分重要：对于消瘦、体重正常或代谢迅速恶化的成年人，绝不能仅根据年龄排除自身免疫性糖尿病。

全球疾病负担的估计还受到医疗不平等的影响。在胰岛素、血糖监测和专科医疗可及性有限的国家，部分病例未被诊断或早期死亡，因此观察到的患病率很可能低估真实患者数。相反，在医疗体系更完善的地区，早期诊断和治疗改善提高了生存率，使成年和老年1型糖尿病患者数量增加。因此，现代流行病学不仅要看发病率，也要考虑生存、诊断准确性和技术可及性。

不同性别、起病年龄和临床表型之间也存在差异。典型儿童病例通常更快进展至严重胰岛素缺乏，而部分成人病例起病较隐匿，初期内源性胰岛素分泌残余时间较长，短期内发生酮症的倾向较低。这种临床谱并不改变疾病的自身免疫本质，却要求我们以更灵活、更符合生物学的方式理解1型糖尿病。实际定义不仅包括临床显性疾病，还包括从无症状抗体阳性到明确胰岛素依赖的整个连续谱。

1型糖尿病源于遗传易感性、环境因素与免疫耐受机制异常的相互作用。遗传方面最主要的贡献来自主要组织相容性复合体区域，尤其是与高风险相关的HLA II类单倍型，但其风险并非单基因决定，还涉及多个免疫调控位点。这种遗传结构本身不足以导致疾病，而是形成一种允许性基础，尚未完全阐明的环境暴露在其上发挥作用，包括病毒感染、微生物群改变、早期营养因素、炎症应激及其他可调节抗原呈递和免疫激活的信号。

关键转折是机体对β细胞抗原的免疫耐受破裂，这些抗原包括胰岛素、谷氨酸脱羧酶、胰岛素瘤相关抗原2和锌转运蛋白8。此时出现胰岛自身抗体，它们是自身免疫过程最有用的生物标志物，但并非主要直接损伤效应物。β细胞损伤主要由细胞介导免疫反应维持，包括自身反应性T淋巴细胞激活、先天免疫细胞募集、促炎细胞因子产生及胰岛炎形成。病程并非线性，也不在所有个体中相同；其速度可因年龄、抗体谱、残余β细胞量和环境因素动态而加快或减慢。

病理生理已不能简单描述为免疫系统从外部攻击。β细胞也主动参与致病过程，因为它们高度特化、承担强烈的生物合成活动，容易受到内质网应激、氧化应激、线粒体异常和干扰素信号影响。在炎症作用下，β细胞可增加抗原表达、改变肽呈递、形成新表位，并因此更易被免疫系统识别。由此形成相互放大的回路：炎症损伤β细胞，而受应激的β细胞进一步增强局部免疫原性。

当功能性β细胞量降至临界阈值以下时，胰岛素分泌不足以维持正常血糖，尤其在餐后更为明显。早期先出现餐后血糖异常，随后空腹血糖也受影响，最终出现临床糖尿病。同时，胰岛素对胰腺α细胞的正常旁分泌抑制作用丧失，导致胰高血糖素不适当分泌并增加肝糖输出。肝脏增强糖原分解和糖异生，脂肪组织增加脂解，游离脂肪酸进入肝脏促进酮体生成，肌肉对葡萄糖的利用下降。因此，绝对胰岛素缺乏不仅导致高血糖，还会引起全身性深度分解代谢重构。

糖尿病酮症酸中毒（DKA，diabetic ketoacidosis）是这一病理生理过程的极端表现。缺乏胰岛素时，对脂解的抑制消失，流向肝脏的脂肪酸增加，肝氧化产生酮体，β-羟丁酸和乙酰乙酸蓄积导致代谢性酸中毒。同时，高血糖引起渗透性利尿，造成水和电解质丢失、低血容量、肾小球滤过率下降并进一步加重高血糖。正是这一机制，而非单纯血糖数值，决定了未被识别起病的严重性。

诊断并开始胰岛素治疗后，部分患者可出现暂时性的部分缓解期，常称“蜜月期”。此时葡萄糖毒性和分泌应激减轻，使残余β细胞功能暂时恢复。该阶段并不等同于治愈，持续时间差异很大。随着自身免疫过程进展，残余分泌通常继续下降，但现代数据表明，部分患者的C肽分泌可持续多年。虽然这种残余不足以摆脱胰岛素依赖，但具有临床意义，通常与更稳定的血糖和较低的严重低血糖风险相关。

1型糖尿病的临床起病反映胰岛素缺乏超过机体代偿能力的速度。典型病例，尤其儿童和青少年，以多尿、多饮、体重下降和进行性乏力为主要病史。患者或家属可描述明显口渴、排尿频率增加、夜尿或继发性遗尿、食欲增加，或因恶心反而进食减少。即使伴多食，体重也可迅速下降，因为胰岛素依赖组织不能充分利用葡萄糖，机体转入脂肪和蛋白质分解状态。

随着胰岛素缺乏加重，可出现更严重的代谢失代偿症状：明显乏力、脱水、痉挛、视物模糊、恶心、呕吐、腹痛和警觉性下降。幼儿的表现可能隐匿，类似胃肠道感染或其他并发疾病。成人若起病不够急骤，因初期仍有少量胰岛素分泌，可能被误认为2型糖尿病。另一些患者直接以糖尿病酮症酸中毒起病，此时Kussmaul呼吸、丙酮味呼气、心动过速、低血压、嗜睡和意识状态改变必须立即识别。

体格检查所见取决于脱水和失代偿程度。可见黏膜干燥、皮肤弹性下降、心动过速、直立性低血压、明显体重下降及外周低灌注表现。DKA 时常见深大呼吸、果味呼气及类似急腹症的腹痛。发热并非酮症酸中毒的典型表现，如有发热应寻找相关诱因。无并发症病例的体征可相对较少，尤其在早期或进展较慢的成人类型中。

与其他自身免疫性疾病的关联具有重要临床意义。本人或家族有自身免疫性甲状腺炎、乳糜泻、白癜风、自身免疫性胃炎、Addison病或其他自身免疫性内分泌病史，会增强对自身免疫性糖尿病的怀疑。在成年人中，这一点尤其有助于将起病隐匿的病例与2型糖尿病区分。还应记住，感染、手术应激、糖皮质激素治疗或青春期可促发或暴露疾病，因为这些情况增加胰岛素需求，使已不足的β细胞储备显现。

无论年龄，只要患者有症状性高血糖和分解代谢征象，都应高度怀疑1型糖尿病。把成年人自动等同于2型糖尿病，是延误诊断的主要原因之一。当出现快速体重下降、症状在数周或数月内发生、尿酮或血酮阳性、早期即需胰岛素、缺乏明确胰岛素抵抗表现，或本人及家族有自身免疫病史时，应考虑1型糖尿病。超重成年人同样可能患自身免疫性糖尿病，因此不能仅凭表型排除。

儿童和青少年出现多尿、多饮、继发性遗尿、反复真菌感染、体重下降或一般状况迅速恶化时，怀疑尤应强烈。在急诊环境中，及时识别 DKA 至关重要，因为酮症酸中毒可迅速进展为血流动力学不稳定和神经系统并发症。在门诊，即使血糖升高看似不严重，只要伴典型症状、自身抗体阳性或C肽下降，也应提高警惕。

还存在临床前诊断场景。对高危人群进行筛查，尤其是1型糖尿病患者的一级亲属或纳入专门项目的人群，可在临床高血糖出现前发现胰岛自身抗体。若确认存在两种或以上自身抗体，该个体即进入症状前1型糖尿病连续谱，其一生进展为临床疾病的风险很高或近乎必然。此时怀疑并非来自症状，而来自免疫生物标志物和代谢监测。

最后，若已被归类为2型糖尿病的患者病程不典型，也应重新考虑诊断，例如非胰岛素治疗迅速失效、血糖波动明显、分泌反应降低、易发生酮症或伴自身免疫特征。此时复查自身抗体和C肽并非附加检查，而是纠正具有临床危险性的错误分类所必需的步骤。

即使怀疑1型糖尿病，糖尿病诊断首先仍依据国际指南共同采用的官方血糖标准。确认糖尿病后，判定为1型需要综合临床表型、起病速度、是否存在酮症或酮症酸中毒、胰岛自身抗体，以及通过C肽评估内源性胰岛素分泌。正确诊断不仅回答患者是否患糖尿病，还要明确其致病机制和残余β细胞功能。

根据美国糖尿病协会《诊疗标准》，诊断糖尿病需符合以下至少一项；若无明确高血糖，应予确认：

糖尿病生化诊断标准

• 空腹血浆葡萄糖大于或等于126 mg/dL
• 口服75 g葡萄糖进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）后2小时血糖大于或等于200 mg/dL
• 采用标准化且结果可解释的方法测得糖化血红蛋白（HbA1c）大于或等于6.5%
• 存在典型高血糖症状或高血糖危象时，随机血浆葡萄糖大于或等于200 mg/dL

确认糖尿病后，检测胰岛自身抗体可进一步支持1型诊断，尤其是抗GAD65、抗IA-2、胰岛素自身抗体和抗ZnT8抗体。在临床背景一致时，一种或多种抗体阳性强烈提示自身免疫性类型。对于典型起病儿童，该检查可确认基础机制；对于成年人价值更大，因为它有助于区分成人自身免疫性糖尿病、2型糖尿病及其他特异类型。自身抗体阴性不能绝对排除1型糖尿病，但需要更广泛评估临床背景和替代诊断。

C肽测定有助于量化残余胰岛素分泌。相对于血糖水平而言偏低或不适当地低，支持严重β细胞功能缺陷；尤其在成人起病时，较为保留的数值不能排除1型糖尿病，但提示功能丧失较缓慢。结果需结合诊断时点、同期血糖、已开始的治疗及可能存在的部分缓解期解释。临床上，当1型、2型和单基因糖尿病难以立即区分时，C肽尤其有用。

若以 DKA 起病，首要任务是稳定病情，但不能放弃病因诊断。急性治疗后，应完善自身抗体、C肽及主要自身免疫共病筛查，尤其是甲状腺疾病和乳糜泻。对于筛查发现的症状前类型，诊断对象是β细胞自身免疫及代谢异常程度，而非已经出现的临床显性糖尿病。这一区别具有重要的预后、组织管理和治疗意义。

1型糖尿病并非单一类别，而是包含症状前类型、临床显性类型和不同进展表型的生物学谱系。最重要的分类是区分占绝大多数的自身免疫性1型糖尿病与缺乏明确自身免疫标志物的特发性胰岛素缺乏类型。自身免疫组既包括典型儿童起病，也包括许多成人类型，其中包括过去被单独描述、进展相对缓慢的类型。但其生物学本质相同：β细胞功能发生自身免疫性丧失，最终需要胰岛素治疗。

现代症状前分期是近年来最重要的概念进展之一。它确认1型糖尿病在临床症状前已经存在，可通过免疫和代谢生物标志物定义。分期有助于识别高危个体、安排监测，并评估其是否适合预防或延缓进展的策略。它并不取代临床糖尿病诊断，而是在定义明确的连续谱中先于临床诊断。

自身免疫性1型糖尿病分期

• 1期：确认至少两种胰岛自身抗体阳性，血糖正常且无症状
• 2期：至少两种胰岛自身抗体阳性，并有明确血糖代谢异常，但仍无临床症状
• 3期：依据官方血糖标准出现临床显性糖尿病，起病时可伴或不伴糖尿病酮症酸中毒

从表型看，起病年龄会影响进展速度和表现方式。年龄较小的儿童功能丧失可很快，症状窗口短，DKA 风险更高；青少年在青春期影响下胰岛素需求可能增加。部分成人病例进展较慢，初期仍有残余胰岛素分泌，对非胰岛素措施似乎短暂有效，随后才进展为明确胰岛素依赖。这种临床异质性不应被理解为不同疾病，而是同一自身免疫过程在时间上的不同表达。

分类还必须将1型糖尿病与仅部分相似的疾病区分，如单基因糖尿病、胰腺缺失性糖尿病、胰腺炎或囊性纤维化继发糖尿病，以及某些酮症倾向型糖尿病表型。此时综合病史、自身抗体、C肽、家族史及必要时的分子遗传学至关重要。正确分类表型不仅具有疾病命名意义，还会决定治疗选择、教育策略、共病筛查和进展风险评估。

1型糖尿病治疗以胰岛素替代治疗为基础，应尽可能模拟基础和餐时胰岛素分泌的生理模式。由于核心缺陷是绝对胰岛素不足，没有胰岛素便无法有效治疗。推荐方案为基础-餐时多次注射，或通过胰岛素泵持续皮下输注胰岛素。目标不仅是纠正高血糖，还包括预防酮症、限制血糖波动、降低低血糖风险，并使日常生活与患者年龄、饮食、体力活动和个人偏好相协调。

治疗方案的构建需整合基础胰岛素、餐时覆盖、胰岛素-碳水化合物比值、校正系数及对日内动态情况的调整。在现代临床实践中，简单规定固定单位数通常不足。患者需要学会根据碳水化合物摄入、餐前血糖、运动、并发疾病、饮酒及睡眠-觉醒节律变化调整剂量。因此，1型糖尿病治疗与结构化治疗教育不可分割。

现代指南越来越重视技术应用。持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）和自动化胰岛素输注系统可增加目标范围内时间、减少低血糖并提高滴定精度。在可获得且适用时，自动胰岛素输注（automated insulin delivery）系统现被视为优选方案，因为它将实时血糖数据与调节胰岛素输注的算法结合。扫描式葡萄糖监测（flash glucose monitoring，FGM）也在许多临床场景中扩大了连续监测的可用性。

营养管理并非适用于所有人的统一饮食，而是个体化过程，需要兼顾代谢平衡、儿童正常生长、心血管风险预防和日常可持续性。碳水化合物计数仍是强化治疗的核心，因为它可使餐时胰岛素剂量与实际进食相匹配。强烈建议进行体力活动，但必须规划碳水化合物摄入时机和胰岛素调整，以预防即刻或延迟性低血糖。疾病日管理教育同样重要，可降低 DKA 风险。

一个新兴领域是在自身免疫连续谱早期阶段实施改变自然病程的治疗。对于高风险2期个体，特定免疫调节策略已显示能够延缓进展为临床糖尿病。这不能取代3期的胰岛素治疗，却改变了疾病概念：1型糖尿病不再仅被视为起病后才治疗的疾病，而是可在临床期之前识别，并在部分病例中延缓进展的过程。不过，该策略仍仅适用于严格标准下、专科环境中的特定人群。

急性起病并伴 DKA 时，治疗遵循特定优先顺序：补液、胰岛素输注、钾纠正及酸碱平衡的强化监测。这属于急诊管理，却对早期预后具有决定性影响。病情稳定后，应迅速转换为皮下胰岛素治疗，开始治疗教育并建立专科随访计划。

1型糖尿病随访并非简单重复血糖检查，而是持续进行临床、代谢、技术和心理教育方面的再评估。监测包括指尖血糖或传感器数据、目标范围内时间、HbA1c、低血糖频率、血酮发作、餐时剂量是否适当、体重变化及胰岛素需求。每次就诊不仅要判断控制是否良好，还要分析未达标的原因：操作错误、碳水化合物计数不足、漏用胰岛素、心理问题、经济困难或技术限制。

治疗教育必须持续并适应生命阶段。儿童阶段需纳入家庭和照护者；青少年阶段要处理自主性增加、依从性不稳定、身体形象、运动、性健康和饮酒；成人阶段则包括轮班工作、驾驶、餐食规划、旅行和并发疾病。良好的随访应教会患者早期识别低血糖、高血糖和酮症，正确使用校正胰岛素，解读传感器趋势，并安全处理运动及特殊情况。

还应安排自身免疫共病和慢性并发症筛查。起病时或病情稳定后不久，应评估甲状腺功能及相关抗体，并在推荐情境下筛查乳糜泻。随着病程延长，应根据年龄、病程和风险谱重点监测视网膜、肾脏、周围神经系统、心血管系统和足部。因此，有效的1型糖尿病随访同时具有代谢、内科和预防医学属性。

技术本身也需要专门随访。若缺乏培训、定期检查设置、批判性解读数据并纠正使用错误，传感器、胰岛素泵和自动化系统不会自动改善结局。团队应检查基础率、胰岛素-碳水化合物比值、胰岛素敏感性、对高脂或慢消化餐食的反应、运动管理和警报使用。治疗的精细个体化依赖这种反复审核。

随着胰岛素、持续监测及更规范照护模式的应用，1型糖尿病预后已发生根本改变。如今许多患者可长期生存并保持良好生活质量，但预后仍高度取决于早期诊断、医疗可及性、治疗依从性，以及长期维持稳定代谢控制而不过度增加低血糖的能力。现代预后概念不再只关注生存，还包括血糖波动、器官保护、儿童神经认知发育、心理健康和疾病的日常负担。

起病时最令人担忧的急性并发症是糖尿病酮症酸中毒，它仍是重要的发病和部分情境下的死亡原因。随访期间，严重低血糖也越来越重要，尤其当反调节反应减弱或患者失去对早期症状的感知时。血糖波动大、漏用胰岛素、并发疾病和心理社会问题是急性失代偿的主要诱因。控制不稳定者即使患病多年，仍存在住院风险。

从慢性角度，1型糖尿病可导致典型的糖尿病微血管和大血管并发症：视网膜病变、肾病、神经病变、糖尿病足及动脉粥样硬化性心血管疾病。本页无需重复其他专门章节的详细内容，但必须指出，其发生取决于病程、累计血糖暴露、血压、血脂、吸烟、个体易感性和随访质量之间的相互作用。儿童期确诊者病程更长，因此早期预防尤其重要。

除血管并发症外，还有一些不易察觉但临床意义重大的后果：进食障碍、糖尿病倦怠、抑郁、低血糖焦虑、睡眠受损，以及从儿科向成人医疗过渡的困难。这些因素同样决定真实预后。使用先进技术但无法在心理上持续承受治疗的患者，结局可能不如工具较简单却获得良好支持的患者。因此，预后应被视为整合管理的结果，而不仅是胰岛素处方的结果。

总体而言，未来数年前景积极但仍有挑战。症状前阶段筛查、在特定人群中通过免疫手段延缓进展、胰岛素治疗自动化程度提高，以及细胞或免疫调节方法的发展，正在重新定义疾病自然史。然而，这些创新的获益将取决于其真实可及性，以及卫生系统能否将其广泛转化为临床实践。