Glucocorticoïdes (cortisol)

Le cortisol est le principal glucocorticoïde de l’être humain et représente l’un des signaux endocriniens les plus puissants reliant l’environnement, le stress et l’homéostasie interne. Sa fonction ne se réduit pas à celle d’une simple « hormone du stress », mais s’inscrit dans un système de régulation qui coordonne la disponibilité énergétique, la réponse cardiovasculaire, le tonus immunitaire et la plasticité tissulaire. La stabilité du signal repose sur la capacité de la glande surrénale à produire du cortisol de manière rythmique et adaptative, tandis que l’effet biologique final dépend de la façon dont le cortisol est transporté dans le plasma, rendu disponible dans les tissus et traité localement par des enzymes capables d’amplifier ou d’inactiver son action.

La physiologie des glucocorticoïdes constitue un exemple paradigmatique d’intégration entre l’endocrinologie d’organe et le contrôle moléculaire. La biosynthèse corticosurrénalienne nécessite un programme enzymatique zonal qui débute à partir du cholestérol et se poursuit par des étapes mitochondriales et réticulaires finement régulées par l’hormone adrénocorticotrope (ACTH). Le métabolisme périphérique n’est pas un simple processus d’élimination, mais un niveau de régulation comprenant l’inactivation hépatique, la conjugaison, la recirculation et surtout le contrôle prérécepteur assuré par les 11β-hydroxystéroïde déshydrogénases. Cette page analyse le cortisol tout au long de sa chaîne fonctionnelle, depuis la stéroïdogenèse jusqu’à la régulation tissulaire spécifique de son action, y compris les mécanismes génomiques et non génomiques du récepteur des glucocorticoïdes.

Le système glucocorticoïde est conçu pour produire un signal à la fois prévisible et adaptatif. En conditions basales, la sécrétion de cortisol suit un rythme circadien caractérisé par un pic matinal et un nadir nocturne, auquel se superposent des pulsations ultradiennes modulant dynamiquement l’exposition tissulaire. Cette organisation permet de synchroniser le métabolisme, la pression artérielle, la vigilance et les fonctions immunitaires avec le cycle veille-sommeil. Parallèlement, la réponse au stress physique ou psychique peut remodeler rapidement l’amplitude et la fréquence des pulsations, augmentant la disponibilité du cortisol lorsque l’organisme doit soutenir la perfusion, la glycémie et les ressources énergétiques.

Du point de vue endocrinologique, le signal glucocorticoïde ne correspond pas à une concentration plasmatique unique, car la fraction circulante est en grande partie liée à des protéines et l’action finale dépend de la quantité de molécule atteignant le récepteur à l’intérieur des cellules cibles. Cette étape est gouvernée par une combinaison de liaison protéique, de perméation et surtout de contrôle prérécepteur. Dans les tissus, le cortisol peut être régénéré à partir de la cortisone ou inactivé avant la liaison au récepteur, transformant un même profil sanguin en états biologiques différents selon les territoires. Cette logique explique pourquoi la physiologie glucocorticoïde est fortement compartimentée et pourquoi certaines affections systémiques modifient la biodisponibilité tissulaire sans nécessiter une dysfonction surrénalienne primitive.

Un niveau supplémentaire de stabilisation du signal est représenté par la filtration du cortisol actif dans les tissus sensibles aux minéralocorticoïdes. Dans le rein, le côlon et le placenta, l’inactivation du cortisol protège le récepteur des minéralocorticoïdes d’une occupation inappropriée, préservant ainsi la spécificité de la signalisation de l’aldostérone. De cette manière, un même stéroïde, présent à des concentrations nettement supérieures à celles de l’aldostérone, reste compatible avec l’existence de deux récepteurs apparentés mais dotés de fonctions physiologiques différentes.

Trois principes expliquent pourquoi le signal du cortisol est rythmique dans le sang mais sélectif dans les tissus :

• production surrénalienne pulsatile, régulée par l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et adaptable au stress ;
• réservoir plasmatique lié à la corticosteroid-binding globulin (CBG) et à l’albumine, avec une fraction libre faible mais biologiquement décisive ;
• contrôle prérécepteur par les 11β-hydroxystéroïde déshydrogénases et des facteurs cellulaires modulant l’accès au récepteur et la réponse réceptrice.

Cette architecture conceptuelle conduit naturellement à commencer par la biosynthèse corticosurrénalienne. La manière dont la glande surrénale mobilise le cholestérol, organise les étapes enzymatiques et répond à l’ACTH détermine en effet la qualité et la dynamique du signal qui sera ensuite transporté, métabolisé et interprété par les tissus.

La synthèse du cortisol se déroule dans la zone fasciculée du cortex surrénalien et nécessite un programme enzymatique intégrant la mitochondrie et le réticulum endoplasmique. L’étape déterminante, tant sur le plan quantitatif que régulateur, est l’accès du cholestérol à la membrane mitochondriale interne, où se trouve le complexe de clivage de la chaîne latérale. Le transport intracellulaire du cholestérol est favorisé par la protéine régulatrice aiguë de la stéroïdogenèse (StAR), dont l’induction et l’activation constituent un point central de la réponse aiguë à l’ACTH. En pratique, la glande surrénale peut augmenter rapidement sa production stéroïdienne non pas principalement en activant de nouvelles enzymes, mais en rendant le substrat disponible dans le compartiment où débute la stéroïdogenèse.

Une fois parvenu dans la mitochondrie, le cholestérol est converti en prégnénolone par le cytochrome P450 famille 11 sous-famille A membre 1 (CYP11A1), également appelé enzyme de clivage de la chaîne latérale du cholestérol ou P450scc. La prégnénolone migre ensuite vers le réticulum endoplasmique, où la 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase permet la formation de progestérone et poursuit la séquence vers les précurseurs capables de produire du cortisol. Dans la voie corticosurrénalienne humaine, le cytochrome P450 famille 17 sous-famille A membre 1 (CYP17A1) joue un rôle essentiel en conférant la capacité à produire des glucocorticoïdes de type cortisol, distinguant la physiologie humaine de celle des espèces dont le principal glucocorticoïde est la corticostérone. L’étape suivante, catalysée par le cytochrome P450 famille 21 sous-famille A membre 2 (CYP21A2), conduit à la formation du 11-désoxycortisol, qui retourne dans la mitochondrie pour l’étape finale.

La phase finale est catalysée par le cytochrome P450 famille 11 sous-famille B membre 1 (CYP11B1), également appelé 11β-hydroxylase, qui convertit le 11-désoxycortisol en cortisol. La disposition zonale des enzymes constitue un principe structurel : la zone fasciculée est organisée pour soutenir en permanence la production de glucocorticoïdes, tandis que la zone glomérulée privilégie le programme minéralocorticoïde et la zone réticulée le programme androgénique. Cette compartimentation est maintenue par des gradients de signaux trophiques et par des réseaux transcriptionnels déterminant quelles enzymes sont présentes, en quelle quantité et avec quelle capacité de réponse aux stimuli.

Un aspect essentiel est que la stéroïdogenèse constitue un processus exigeant sur les plans énergétique et rédox. Les réactions catalysées par les cytochromes P450 nécessitent un transfert d’électrons et des systèmes de soutien comprenant le nicotinamide adénine dinucléotide phosphate réduit (NADPH) et des partenaires réductases spécifiques. La fonction corticosurrénalienne est donc sensible à l’état métabolique de la cellule, à la disponibilité du cholestérol et à l’intégrité mitochondriale. En cas de stress prolongé, la capacité biosynthétique dépend de plus en plus de la régulation chronique de l’expression enzymatique et de la disponibilité des substrats, et pas uniquement de la réponse aiguë médiée par la protéine StAR.

La biosynthèse corticosurrénalienne doit donc être comprise comme une chaîne dont le principal goulot d’étranglement physiologique est la mobilisation du cholestérol, tandis que la spécificité du produit final est déterminée par l’identité zonale et par la présence coordonnée des cytochromes P450 et des déshydrogénases. Cela prépare à comprendre la régulation par l’ACTH et les rythmes de sécrétion, qui transforment un potentiel biosynthétique en un signal endocrinien organisé dans le temps.

Le principal contrôle de la sécrétion de cortisol est exercé par l’ACTH, libérée par l’adénohypophyse en réponse à la corticolibérine (CRH) et à la vasopressine hypothalamiques. Dans la cellule corticosurrénalienne, l’ACTH agit par l’intermédiaire du récepteur de la mélanocortine 2 (MC2R), couplé aux protéines G et capable d’activer la voie de l’adénosine monophosphate cyclique-protéine kinase A (AMPc-PKA). Ce signal augmente rapidement la disponibilité du cholestérol et l’efficacité des premières étapes de la stéroïdogenèse, entraînant une hausse de la production de cortisol en peu de temps. En conditions physiologiques, ce mécanisme est responsable à la fois des pulsations ultradiennes et de la capacité du système à répondre aux stimuli aigus.

Outre ce contrôle aigu, l’ACTH exerce un effet trophique et transcriptionnel à long terme. En pratique, la stimulation chronique favorise l’expression de protéines impliquées dans la captation du cholestérol, la biogenèse des compartiments stéroïdogènes et l’expression des enzymes clés. Cela permet à la glande surrénale d’augmenter sa capacité de production lorsque la demande endocrinienne se prolonge, mais explique également pourquoi une suppression prolongée de l’axe réduit la production corticosurrénalienne et rend le système vulnérable à un stress soudain. La distinction entre régulation aiguë et chronique est donc fondamentale : la première module la production de minute en minute, tandis que la seconde détermine la capacité endocrinienne globale de la glande surrénale.

La régulation rythmique s’intègre à une rétroaction négative exercée par les glucocorticoïdes sur l’hypothalamus et l’hypophyse. Toutefois, la perception centrale du signal n’est pas identique à son action périphérique, car elle dépend de la biodisponibilité locale et de la sensibilité des récepteurs au sein des circuits neuroendocriniens. Un même taux plasmatique de cortisol peut donc avoir des significations différentes selon la liaison protéique, l’état inflammatoire et la modulation préréceptrice, et les oscillations physiologiques doivent être considérées comme une composante intégrante de la fonction, et non comme un bruit biologique.

Ces notions conduisent naturellement au transport plasmatique. La fraction liée aux protéines, en particulier à la CBG, constitue un élément structurel de la stabilité du signal et influence directement l’interprétation des valeurs biochimiques ainsi que la disponibilité du cortisol pour les tissus.

Dans le plasma, le cortisol est principalement lié à des protéines, surtout à la corticosteroid-binding globulin et, dans une moindre mesure, à l’albumine. Cette liaison crée un vaste réservoir circulant qui stabilise le signal et réduit les fluctuations de la fraction libre. La fraction libre représente une part quantitativement faible mais physiologiquement cruciale, car elle peut diffuser dans les compartiments interstitiels et interagir avec les cibles intracellulaires. Sur le plan fonctionnel, le système est conçu pour maintenir une disponibilité continue tout en permettant des variations rapides lorsque la production augmente ou que l’affinité ou la quantité des protéines de liaison se modifie.

La CBG n’est pas seulement un transporteur passif. Dans certaines conditions, notamment en cas d’inflammation et de stress tissulaire, son affinité de liaison peut être modifiée par des phénomènes locaux comprenant des variations de température, de pH et des processus protéolytiques. Cela introduit un concept fonctionnel important : le transport plasmatique peut contribuer à concentrer ou à libérer sélectivement le cortisol au niveau des foyers inflammatoires, transformant un paramètre systémique en un signal local plus ciblé. Cette propriété aide à comprendre pourquoi, dans les situations critiques, le rapport entre cortisol total et cortisol libre peut changer et pourquoi la seule mesure du cortisol total peut être insuffisante pour décrire l’exposition biologique réelle.

Les variations de la CBG et de l’albumine peuvent modifier les concentrations de cortisol total sans altérer proportionnellement la fraction libre. Ce principe est fondamental pour interpréter les modifications physiologiques et pathologiques, y compris les situations dans lesquelles la synthèse hépatique des protéines de transport ou leur consommation est altérée. La biologie de la liaison protéique constitue donc une composante intégrante de la physiologie glucocorticoïde et représente un lien naturel avec la régulation de l’accès tissulaire et du métabolisme prérécepteur.

Une fois parvenu dans les tissus, le cortisol doit être rendu disponible à proximité du récepteur. Cette étape dépend à la fois de la perméation, d’un éventuel efflux médié par des transporteurs et surtout de la conversion enzymatique cortisol-cortisone, qui amplifie ou inactive le signal avant la liaison au récepteur.

Dans les tissus, le cortisol est régulé par un système d’interconversion avec la cortisone, médié par les 11β-hydroxystéroïde déshydrogénases. Ce niveau de contrôle est qualifié de prérécepteur car il modifie l’hormone avant son interaction avec le récepteur, déterminant ainsi la quantité de signal actif réellement disponible dans la cellule. La 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (11β-HSD1), exprimée dans le foie, le tissu adipeux, le système nerveux central et d’autres territoires, tend in vivo à régénérer le cortisol à partir de la cortisone, amplifiant localement l’activation du récepteur des glucocorticoïdes. Sur le plan fonctionnel, cela permet à un tissu d’augmenter l’action glucocorticoïde sans nécessiter une augmentation parallèle de la sécrétion surrénalienne.

La 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2 (11β-HSD2) exerce la fonction inverse en inactivant rapidement le cortisol en cortisone dans les tissus où la spécificité minéralocorticoïde doit être protégée, notamment dans le rein et le côlon, ainsi que de manière essentielle dans le placenta. Comme le récepteur des minéralocorticoïdes reconnaît le cortisol avec une forte affinité, cette inactivation est nécessaire pour empêcher le cortisol d’imiter l’aldostérone. Ainsi, l’action minéralocorticoïde est gouvernée par la disponibilité de l’aldostérone, tandis que le cortisol peut continuer à exercer son rôle glucocorticoïde sans perturber l’homéostasie du sodium et du potassium ni le contrôle de la pression artérielle.

Le contrôle prérécepteur constitue également un mécanisme de compartimentation du signal au cours du stress et des maladies chroniques. Dans certains contextes, l’augmentation de la régénération locale du cortisol contribue à remodeler le métabolisme et l’inflammation au niveau tissulaire, tandis que son inactivation peut représenter une forme de protection contre un excès de signal. Il peut donc exister une différence entre le cortisol circulant et le cortisol effectivement actif au niveau du récepteur, avec des implications directes pour l’interprétation des paramètres biochimiques et la compréhension des effets systémiques et locaux.

Ce niveau de contrôle s’intègre à la clairance systémique. La durée et l’intensité du signal dépendent également de la manière dont le cortisol est métabolisé et éliminé, principalement par le foie et le rein, au moyen de processus de réduction, d’oxydation et de conjugaison.

Le métabolisme du cortisol remplit deux fonctions intégrées. La première est la terminaison du signal, qui réduit l’exposition du récepteur et permet au système de répondre à des variations rapides sans accumuler une action excessive. La seconde est la transformation en métabolites hydrosolubles pouvant être éliminés, au moyen de processus comprenant la réduction du cycle A, des oxydations et surtout la conjugaison avec le glucuronide et le sulfate. Le foie est le principal organe du métabolisme, mais le rein contribue également de manière importante à la transformation et à l’élimination des métabolites.

Un point central est l’interaction entre le métabolisme et la fraction libre. Lorsque la clairance diminue, le cortisol tend à augmenter, mais l’ampleur de l’effet biologique dépend des modifications de la CBG, de la fraction libre et du contrôle prérécepteur. Dans les maladies systémiques, une réduction du métabolisme et des variations de la liaison protéique peuvent coexister, rendant plus complexe la relation entre le cortisol total et le signal biologique. Cela explique pourquoi la physiologie glucocorticoïde en situation critique ne peut être comprise comme une simple hyperproduction ou hypoproduction, mais comme un remodelage de la production, du transport et de la clairance.

La conjugaison et l’élimination interagissent également avec la recirculation et avec l’hétérogénéité des profils urinaires des métabolites stéroïdiens, qui reflètent l’intégration entre la production surrénalienne et le métabolisme hépatique périphérique. Cette complexité est importante car elle montre que le cortisol n’est pas un signal isolé, mais un nœud reliant les glandes surrénales, le foie et le rein. Ce réseau devient particulièrement pertinent lors de l’interprétation des mesures biochimiques en contexte de dysfonction hépatique ou rénale.

Pour comprendre l’effet biologique final, il est nécessaire de passer du devenir métabolique aux mécanismes d’action. Le cortisol exerce la majorité de ses effets par l’intermédiaire du récepteur des glucocorticoïdes, un récepteur nucléaire capable de moduler des programmes transcriptionnels selon des délais allant de quelques minutes à plusieurs heures, avec des conséquences systémiques profondes.

Le cortisol agit principalement par l’intermédiaire du récepteur des glucocorticoïdes (GR), codé par NR3C1 et appartenant à la famille des récepteurs nucléaires. En conditions basales, le récepteur des glucocorticoïdes est associé à des complexes de protéines chaperonnes et de cofacteurs qui stabilisent sa conformation et contrôlent sa localisation cellulaire. La liaison du cortisol induit des modifications conformationnelles favorisant la translocation nucléaire et l’interaction avec l’acide désoxyribonucléique ainsi qu’avec d’autres protéines régulatrices. Ce mécanisme permet au cortisol de transformer un signal endocrinien en un contrôle coordonné de l’expression génique.

Dans le noyau, le récepteur des glucocorticoïdes peut se lier à des séquences spécifiques appelées éléments de réponse aux glucocorticoïdes (GRE), modulant directement la transcription. L’effet final dépend du recrutement de corégulateurs qui modifient l’accessibilité de la chromatine, influencent l’initiation de la transcription et déterminent l’intensité de la réponse. Une même concentration de cortisol peut produire des réponses différentes selon les tissus, car la disponibilité des coactivateurs et des corépresseurs, l’état épigénétique et l’interaction avec d’autres signaux hormonaux définissent un contexte tissulaire spécifique.

L’action génomique explique la capacité des glucocorticoïdes à réguler le métabolisme glucidique et lipidique, le renouvellement protéique, la fonction cardiovasculaire et les programmes immunitaires. Au niveau hépatique, le cortisol soutient la production de glucose et la disponibilité énergétique dans les situations de demande accrue, tandis que dans le tissu adipeux et le muscle, il coordonne l’utilisation des substrats et la sensibilité aux signaux concomitants. Dans le système immunitaire, l’effet génomique permet une modulation large et multiniveau des médiateurs inflammatoires, maintenant la réponse défensive dans des limites compatibles avec l’intégrité tissulaire.

Un aspect important est la diversité fonctionnelle du récepteur des glucocorticoïdes. Il existe des isoformes et des variantes capables de modifier la sensibilité et le répertoire des gènes régulés, contribuant aux différences interindividuelles et à des phénomènes de résistance ou d’hypersensibilité aux glucocorticoïdes dans certains contextes. Ces niveaux de régulation font du récepteur des glucocorticoïdes un intégrateur qui ne peut être réduit à un simple schéma d’activation ou d’inhibition, mais qui combine l’intensité du ligand, le contexte transcriptionnel et les interactions protéiques.

Outre la régulation directe par les GRE, le récepteur des glucocorticoïdes peut moduler l’expression génique sans se lier directement à l’acide désoxyribonucléique, par l’intermédiaire d’interactions avec des facteurs de transcription pro-inflammatoires. Ce mécanisme est essentiel pour comprendre la puissance immunomodulatrice des glucocorticoïdes et la raison pour laquelle leur effet biologique résulte souvent de l’intégration de plusieurs voies.

Une composante fondamentale de l’action glucocorticoïde est la modulation de l’inflammation par des mécanismes qui ne nécessitent pas nécessairement une liaison directe du récepteur des glucocorticoïdes à l’acide désoxyribonucléique. Le récepteur peut interférer avec des facteurs de transcription tels que le facteur nucléaire kappa B (NF-κB) et la protéine activatrice 1 (AP-1), réduisant l’expression des gènes pro-inflammatoires tout en induisant parallèlement la production de médiateurs anti-inflammatoires. Ce type de contrôle est souvent qualifié de transrépression et constitue un principe clé de la physiologie glucocorticoïde : limiter l’intensité et la durée de la réponse inflammatoire afin de prévenir les lésions organiques et une consommation énergétique excessive.

L’intégration avec les voies cellulaires comprend également la modulation de kinases et de médiateurs secondaires participant à la transduction du signal inflammatoire. Le cortisol peut réduire la disponibilité des médiateurs pro-inflammatoires, moduler la sensibilité des tissus aux cytokines et remodeler la réponse endothéliale, avec des effets sur la perméabilité, le tonus vasculaire et la migration cellulaire. Les glucocorticoïdes agissent ainsi comme un frein physiologique qui n’éteint pas la défense immunitaire, mais en prévient l’hyperactivation.

Cette capacité d’intégration explique également pourquoi l’action des glucocorticoïdes dépend fortement du contexte. En cas de stress et d’infection, l’organisme peut augmenter la production de cortisol pour soutenir l’homéostasie tout en empêchant la réponse inflammatoire de devenir autodestructrice. Toutefois, lorsque cette même logique se maintient de manière chronique ou excessive, l’équilibre peut se déplacer vers des effets métaboliques et immunitaires défavorables. La physiologie glucocorticoïde représente donc un équilibre permanent entre adaptation et coût biologique.

Outre les mécanismes génomiques et les interactions transcriptionnelles indirectes, il existe également des actions non génomiques rapides contribuant à des effets apparaissant dans des délais courts. Ces voies ne remplacent pas la régulation nucléaire, mais élargissent le répertoire temporel du signal glucocorticoïde.

Le cortisol peut déclencher des effets non génomiques rapides en quelques minutes, par des mécanismes comprenant des interactions avec les structures membranaires, la modulation des canaux ioniques et l’activation de voies de signalisation cytoplasmiques. Dans certains contextes cellulaires, le récepteur des glucocorticoïdes peut être associé à des compartiments extranucleaires et moduler des cascades telles que la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) ou la phosphoinositide 3-kinase (PI3K), influençant rapidement le tonus vasculaire, la contractilité, le trafic des récepteurs et la réponse aux catécholamines. Cela permet de comprendre pourquoi certains effets glucocorticoïdes apparaissent avant que la transcription génique puisse produire des modifications mesurables de l’expression protéique.

Un autre niveau d’action rapide concerne la mitochondrie. Les signaux glucocorticoïdes peuvent influencer la fonction mitochondriale, la production d’espèces réactives de l’oxygène et l’efficacité bioénergétique, contribuant ainsi à une adaptation métabolique immédiate. Sur le plan fonctionnel, cela signifie que le cortisol n’agit pas uniquement comme un programmateur à long terme, mais également comme un modulateur aigu de la capacité de réponse énergétique.

Les actions non génomiques ont une fonction intégrative : elles augmentent la flexibilité de l’organisme face au stress et coordonnent les systèmes rapides, tels que les systèmes cardiovasculaire et neurovégétatif, avec les programmes plus lents établis par la régulation transcriptionnelle. La coexistence de voies génomiques et non génomiques permet à la physiologie glucocorticoïde de produire des réponses immédiates tout en consolidant des adaptations prolongées.

Cette complexité conduit à la synthèse finale. La compréhension du cortisol nécessite en effet d’intégrer la production rythmique, le transport, le contrôle prérécepteur, le métabolisme et la réponse réceptrice, tout en précisant les limites interprétatives des paramètres biochimiques lorsqu’ils sont considérés en dehors de leur contexte physiologique et clinique.

La physiologie du cortisol montre que le signal glucocorticoïde résulte d’une chaîne complexe : biosynthèse zonale régulée par l’ACTH, libération rythmique, liaison à la CBG et à l’albumine, disponibilité de la fraction libre, conversion préréceptrice cortisol-cortisone, métabolisme hépatique et rénal et, enfin, intégration réceptrice génomique et non génomique. Chaque étape peut être remodelée par l’état inflammatoire, la fonction hépatique et rénale, les variations des protéines de transport et les adaptations énergétiques, produisant des profils biochimiques qui ne correspondent pas toujours à une même intensité de signal tissulaire.

La présence d’une fraction largement liée aux protéines rend les valeurs de cortisol total fortement dépendantes des protéines de transport. Dans de nombreux contextes, la fraction libre représente le déterminant le plus proche de l’action biologique, mais même le cortisol libre ne décrit pas automatiquement l’exposition des récepteurs dans tous les territoires, car le contrôle prérécepteur peut amplifier ou inactiver localement le signal. Cela explique pourquoi l’interprétation endocrinologique du cortisol doit toujours prendre en compte l’heure du prélèvement, le rythme circadien, le contexte clinique et les facteurs modifiant la CBG et le métabolisme.

En conclusion, le cortisol est un signal endocrinien qui associe stabilité et flexibilité. La stabilité résulte de la capacité biosynthétique surrénalienne et du réservoir plasmatique, tandis que la flexibilité repose sur la régulation rythmique et la commutation préréceptrice dans les tissus. L’action génomique médiée par le récepteur des glucocorticoïdes explique les effets systémiques sur le métabolisme et l’immunité, tandis que les voies non génomiques complètent le tableau par des réponses rapides et une intégration avec les signaux cardiovasculaires et neurovégétatifs. Cette vision est indispensable pour comprendre aussi bien la physiologie du stress que les situations dans lesquelles le signal glucocorticoïde devient inadapté.