Andrógenos suprarrenales (DHEA y androstenediona)

Los andrógenos suprarrenales DHEA (dehidroepiandrosterona), su éster sulfato DHEAS y la androstenediona constituyen un sistema endocrino en el que la “potencia” biológica no deriva tanto de la secreción de una única hormona final como de la disponibilidad de precursores esteroideos que alimentan de forma flexible la biosíntesis periférica de andrógenos y estrógenos. La corteza suprarrenal, en particular la zona reticular, produce grandes cantidades de DHEA y, sobre todo, de DHEAS, moléculas con una actividad receptorial directa limitada pero con una elevada relevancia fisiológica, ya que actúan como reservorio circulante de sustratos utilizables por los tejidos diana. En este modelo, la “señal androgénica” no coincide necesariamente con una concentración sanguínea de testosterona, sino con la capacidad de los tejidos periféricos para convertir los precursores suprarrenales en esteroides activos según un principio de producción local.

La fisiología de los andrógenos suprarrenales constituye un ejemplo paradigmático de integración entre la endocrinología de órgano, la biología de la esteroidogénesis y la regulación específica de cada tejido de la acción hormonal. La biosíntesis depende de una secuencia enzimática que dirige el flujo esteroideo hacia los esteroides C19 a partir del colesterol, con puntos clave representados por CYP17A1, que posee actividad 17α-hidroxilasa y 17,20-liasa, por el apoyo de cofactores como el citocromo b5 y por la relativa reducción de la actividad de la 3β-HSD en la zona reticular, que favorece la producción de DHEA. El metabolismo sistémico incluye sulfatación y desulfatación, conversiones de oxidación-reducción entre DHEA y androstenediona y entre androstenediona y testosterona, y transformaciones en esteroides más activos o inactivos según el tejido. En esta página, la DHEA y la androstenediona se describen a lo largo de toda su cadena funcional, desde la producción suprarrenal hasta la regulación intracelular de la actividad biológica.

Los andrógenos suprarrenales se organizan según una lógica diferente de la de los ejes endocrinos centrados en una única hormona efectora. La glándula suprarrenal secreta principalmente DHEAS y, en menor medida, DHEA y androstenediona, moléculas que desempeñan sobre todo el papel de precursores. El DHEAS, gracias a la sulfatación, es muy hidrófilo, circula en concentraciones elevadas y presenta una semivida relativamente prolongada, por lo que constituye un depósito plasmático estable. La fracción de DHEA y androstenediona, que puede interconvertirse con mayor rapidez, contribuye en cambio a un flujo dinámico de sustratos que los tejidos pueden utilizar de forma inmediata para generar esteroides activos según las necesidades biológicas locales.

El elemento decisivo es que la acción androgénica en muchos tejidos periféricos está dominada por la producción intracelular de hormonas activas a partir de precursores suprarrenales. Este concepto, descrito con frecuencia como intracrinología, implica que el tejido diana posee su propio conjunto de enzimas capaces de convertir la DHEA y la androstenediona en andrógenos más potentes o en estrógenos, y que la fracción producida puede actuar localmente sin reflejarse necesariamente de forma proporcional en la circulación. Por ello, las determinaciones sanguíneas de precursores y hormonas finales proporcionan información útil, pero no exhaustiva, sobre el estado biológico de la señal en cada tejido.

Un nivel adicional de control está representado por la alternancia entre la activación y la inactivación de la señal mediante vías metabólicas tisulares. La conversión hacia esteroides más potentes puede ser contrarrestada por transformaciones hacia metabolitos menos activos o conjugados eliminables. Este equilibrio explica la flexibilidad de la acción. En algunos contextos, la disponibilidad de sustratos suprarrenales sostiene funciones reproductivas y metabólicas. En otros, puede contribuir a cuadros de exceso androgénico, mientras que en situaciones de estrés sistémico o de modificación del perfil enzimático puede reducirse la producción de esteroides activos a pesar de la conservación aparente del reservorio plasmático.

Tres principios explican por qué la DHEA y la androstenediona son “precursores”, pero presentan efectos biológicos muy variables entre los distintos tejidos:

• reservorio circulante de DHEAS, con concentraciones elevadas y disponibilidad prolongada;
• conversión local en los tejidos periféricos, que transforman los precursores en andrógenos o estrógenos activos según su propio perfil enzimático;
• regulación intracelular del efecto mediante enzimas de activación e inactivación, receptores nucleares y correguladores tisulares.

Esta arquitectura explica por qué, para comprender los andrógenos suprarrenales, es necesario partir de la biosíntesis corticosuprarrenal. La especialización de la zona reticular y su perfil enzimático determinan la cantidad y la forma química de los precursores liberados, construyendo el reservorio que posteriormente será modificado por los tejidos diana.

La producción de andrógenos suprarrenales se origina a partir del colesterol, que se transfiere al interior de las mitocondrias de las células corticosuprarrenales y se convierte en pregnenolona mediante CYP11A1. A partir de este punto, el flujo esteroideo puede dirigirse hacia glucocorticoides, mineralocorticoides o esteroides sexuales según el repertorio enzimático del compartimento cortical. La producción de esteroides C19 requiere el paso por CYP17A1, una enzima con doble actividad: 17α-hidroxilación y 17,20-liasa. La primera genera precursores 17-hidroxilados, mientras que la segunda escinde la cadena lateral para producir esteroides C19, entre ellos la DHEA.

La zona reticular posee una combinación funcional que favorece la producción de DHEA frente a la conversión hacia esteroides C21. Un elemento clave es el apoyo a la actividad 17,20-liasa de CYP17A1 por parte del citocromo b5 y de cofactores de oxidación-reducción, que aumentan la eficiencia del paso hacia los esteroides C19. Paralelamente, la menor disponibilidad relativa de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa en la zona reticular reduce la conversión de los precursores Δ5 hacia la vía Δ4, dejando una mayor cantidad de sustrato disponible para la producción de DHEA. Esta organización es fundamental para comprender por qué la zona reticular es el principal origen de los andrógenos suprarrenales en el ser humano.

La producción de androstenediona puede derivar de la transformación de la DHEA mediante 3β-HSD o de puntos metabólicos celulares en los que el perfil enzimático permite un paso más eficiente hacia los esteroides Δ4. En la glándula suprarrenal, la androstenediona se produce generalmente en cantidades menores que la DHEA y el DHEAS, pero mantiene un papel relevante como precursor inmediato de la testosterona y de los estrógenos en los tejidos periféricos. Desde el punto de vista funcional, la DHEA y la androstenediona no son redundantes, ya que ofrecen dos puntos de entrada diferentes en la esteroidogénesis periférica y dependen de manera distinta de familias enzimáticas específicas.

La organización zonal y la expresión enzimática no son estáticas. La maduración de la zona reticular durante el desarrollo, acompañada de un incremento progresivo de la capacidad de producir DHEA y DHEAS, constituye la base de la adrenarquia. En sentido contrario, la reducción progresiva de la secreción de DHEA y DHEAS con la edad demuestra que la capacidad biosintética del compartimento reticular se modula a lo largo de la vida, con repercusiones sobre la disponibilidad de precursores para la esteroidogénesis intracrina.

El paso siguiente consiste en comprender cómo la biosíntesis se organiza en una secreción circulante dominada por la forma sulfatada y cómo la regulación del estímulo trófico y de los sistemas de sulfatación determina la estabilidad del reservorio plasmático.

Una característica distintiva de los andrógenos suprarrenales es que el producto cuantitativamente predominante es el DHEAS, generado mediante la sulfatación de la DHEA. La sulfatación está catalizada principalmente por SULT2A1, una enzima muy expresada en la zona reticular que transfiere un grupo sulfato a la DHEA, haciéndola más hidrófila y estabilizando su permanencia en la circulación. Esta transformación no es un simple detalle químico, sino un mecanismo regulador. El DHEAS actúa como depósito, reduce la variabilidad de la señal y garantiza la disponibilidad de sustrato para los tejidos periféricos incluso cuando la secreción suprarrenal fluctúa a corto plazo.

La elección entre la secreción de DHEA y la producción de DHEAS depende del equilibrio entre la capacidad de sulfatación y la disponibilidad de DHEA como sustrato. En la práctica, la sulfatación permite que la glándula suprarrenal exporte un gran almacén de precursores que posteriormente puede reconvertirse localmente en DHEA en los tejidos mediante la sulfatasa esteroidea. Este sistema, basado en una sulfatación inicial y una desulfatación posterior, constituye uno de los pilares de la regulación compartimental de la acción esteroidea.

La secreción de andrógenos suprarrenales está influida de forma importante por el estímulo de la hormona adrenocorticotropa (ACTH), con un componente de ritmo circadiano y de respuesta al estrés compartido con la fisiología corticosuprarrenal. Sin embargo, la producción androgénica no es una simple reproducción del perfil del cortisol. La zona reticular posee una regulación propia, relacionada con la maduración zonal, la disponibilidad enzimática y señales locales que modulan la esteroidogénesis. Esto explica por qué la evolución del DHEAS es relativamente estable a lo largo del tiempo en comparación con otros esteroides y por qué, en la práctica clínica, se utiliza con frecuencia como índice de producción suprarrenal de precursores androgénicos.

Tras la secreción, la señal entra en una fase decisiva representada por el transporte plasmático y la fracción biológicamente accesible. Para interpretar correctamente las determinaciones y comprender cómo llega el sustrato a los tejidos, es necesario describir la unión a las proteínas plasmáticas y la relación entre concentración total y biodisponibilidad.

En la sangre, la DHEA y la androstenediona circulan parcialmente unidas a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina y, en proporción variable, a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). Esta unión contribuye a estabilizar las concentraciones y a modular la fracción inmediatamente disponible para la difusión hacia los tejidos. El DHEAS, debido a su naturaleza más hidrófila, presenta un comportamiento de transporte diferente. Su elevada concentración y su semivida relativamente prolongada lo convierten en un verdadero reservorio circulante, menos sujeto a oscilaciones rápidas que la DHEA libre o la androstenediona.

El concepto de fracción “libre” posee un significado funcional similar al de otros sistemas endocrinos, ya que representa la parte más fácilmente accesible para los tejidos y más directamente relacionada con la conversión intracelular. Sin embargo, en el caso de los andrógenos suprarrenales, el parámetro decisivo no es únicamente la fracción libre en sentido estricto, sino la combinación entre la disponibilidad del reservorio, sobre todo de DHEAS, y la capacidad tisular de importación y transformación. En otras palabras, la biodisponibilidad es el resultado de un equilibrio entre transporte plasmático, acceso celular y metabolismo intracelular.

Estas consideraciones son fundamentales porque distintas condiciones fisiológicas y patológicas pueden modificar las proteínas transportadoras y alterar las concentraciones totales sin reflejar una modificación equivalente de la actividad tisular. Una interpretación correcta requiere integrar el contexto clínico, el estado metabólico y, cuando sea necesario, la evaluación de las hormonas finales o de sus metabolitos, recordando que la glándula suprarrenal proporciona principalmente precursores.

El paso siguiente es la entrada en las células. Para que la intracrinología sea posible, la DHEA, la androstenediona y el DHEAS deben alcanzar el compartimento intracelular. El acceso a la señal depende de transportadores y de la capacidad local de desulfatación y conversión.

La actividad biológica de los precursores suprarrenales requiere su entrada en las células diana. La DHEA y la androstenediona, más lipófilas, pueden atravesar las membranas con mayor facilidad que el DHEAS, que debido a la carga negativa del grupo sulfato suele necesitar mecanismos de transporte específicos o estrategias indirectas basadas en la conversión. Desde el punto de vista funcional, esto significa que el DHEAS representa un depósito importante, pero no automáticamente “activo”. Su utilidad biológica depende de la capacidad de los tejidos para importarlo y convertirlo en DHEA mediante la sulfatasa esteroidea, o para utilizar la fracción de DHEA no sulfatada disponible en la circulación.

La regulación compartimental deriva de la combinación entre el acceso del sustrato y el repertorio enzimático intracelular. Un tejido con elevada capacidad de desulfatación y con enzimas de activación androgénica puede transformar el reservorio de DHEAS en una producción local de esteroides activos. Por el contrario, un tejido que exprese principalmente enzimas de inactivación o que limite la entrada de precursores puede atenuar el efecto. Este mecanismo explica tanto la variabilidad interindividual como la especificidad local de la respuesta biológica a los precursores suprarrenales.

El acceso celular se relaciona estrechamente con las principales vías de conversión bioquímica. Una vez disponibles en el citoplasma, la DHEA y la androstenediona pueden dirigirse hacia andrógenos más potentes o hacia estrógenos, o bien transformarse en metabolitos inactivos y conjugados. Para comprender cómo se genera la señal activa, es indispensable describir los principales puntos enzimáticos de la conversión intracelular.

La conversión periférica de los precursores suprarrenales constituye el núcleo funcional del sistema. La DHEA puede transformarse en androstenediona mediante 3β-HSD, y la androstenediona puede convertirse en testosterona mediante enzimas específicas de la familia de las 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasas, con una conversión posterior en dihidrotestosterona (DHT) en los tejidos que expresan 5α-reductasa. Paralelamente, la androstenediona puede convertirse en estrona y la testosterona en estradiol mediante la aromatasa, lo que demuestra que los precursores suprarrenales alimentan tanto el componente androgénico como el estrogénico de la esteroidogénesis tisular.

Estas transformaciones no se producen de manera uniforme. El perfil enzimático varía entre la piel y la unidad pilosebácea, el tejido adiposo, el hueso, el músculo, el sistema nervioso central y el aparato reproductor, determinando patrones distintos de producción local. En algunos tejidos predomina la generación de andrógenos activos, mientras que en otros prevalece la aromatización hacia estrógenos o la formación de metabolitos con menor actividad. Desde esta perspectiva, la glándula suprarrenal proporciona un conjunto de sustratos que los tejidos interpretan según su propia biología, creando microambientes endocrinos diferentes.

La misma lógica explica por qué la fracción de andrógenos suprarrenales puede contribuir de forma importante al equilibrio esteroideo total en determinadas condiciones fisiológicas, mientras que en otras circunstancias su contribución real está atenuada. El resultado final no está determinado únicamente por la cantidad secretada por la glándula suprarrenal, sino por la suma de la disponibilidad del sustrato, el acceso celular, la eficiencia de las vías de activación, la capacidad de inactivación y la densidad de receptores del tejido.

Junto a las conversiones clásicas, existen vías metabólicas que modulan la duración y la intensidad de la señal mediante conjugaciones y transformaciones que favorecen el aclaramiento. Para completar el cuadro, es necesario describir los principales procesos de inactivación y recirculación, ya que determinan durante cuánto tiempo permanecen disponibles los precursores y cómo limita el organismo el exceso de esteroides activos.

El metabolismo de los andrógenos suprarrenales incluye un componente reversible y otro terminal. La desulfatación del DHEAS mediante la sulfatasa esteroidea representa un paso reversible que vuelve a hacer disponible la DHEA como sustrato para la conversión intracelular. Por el contrario, conjugaciones como la glucuronidación y la sulfatación en los tejidos periféricos pueden dirigir los esteroides hacia formas menos activas y más fácilmente eliminables, contribuyendo a limitar el exceso y a regular la duración de la señal.

El hígado desempeña un papel central en el aclaramiento y el metabolismo de numerosos esteroides, mientras que el riñón contribuye a la eliminación de conjugados y metabolitos hidrosolubles. Estos procesos integran el sistema de los andrógenos suprarrenales con el estado funcional hepático y renal, explicando por qué las enfermedades que alteran la función de estos órganos pueden modificar los perfiles bioquímicos y la disponibilidad de precursores. La fisiología de la eliminación no es un aspecto accesorio, ya que contribuye a la estabilidad del reservorio y a la previsibilidad de la dinámica temporal de las concentraciones de DHEAS.

La presencia de vías de inactivación y conjugación subraya que la señal androgénica no consiste únicamente en una “producción”, sino en un equilibrio dinámico. Un aumento de la producción suprarrenal o de la conversión periférica puede compensarse parcialmente mediante un incremento de la conjugación y del aclaramiento, mientras que una reducción del aclaramiento puede aumentar la disponibilidad del sustrato incluso sin modificaciones de la secreción. Este concepto resulta esencial al interpretar las determinaciones en contextos clínicos complejos.

Una vez generados los esteroides activos, el efecto biológico está mediado principalmente por receptores nucleares, con control transcripcional y dependencia de correguladores. El paso siguiente consiste, por tanto, en describir el mecanismo de acción genómica de los andrógenos derivados de los precursores suprarrenales y la lógica mediante la cual los tejidos traducen la producción intracrina en fenotipos funcionales.

Los efectos biológicos de los andrógenos activos generados a partir de la DHEA y la androstenediona están mediados principalmente por el receptor androgénico y, cuando la vía de conversión favorece la aromatización, por los receptores estrogénicos. Estos receptores pertenecen a la familia de los receptores nucleares y actúan como factores de transcripción regulados por ligandos. La unión de la hormona activa induce cambios conformacionales que favorecen la dimerización, la unión a elementos reguladores del ADN y el reclutamiento de complejos de correguladores que modulan la cromatina y la transcripción.

La respuesta biológica depende del contexto tisular. La densidad de receptores, la composición de los correguladores, la arquitectura de la cromatina y la interacción con otras señales endocrinas determinan qué genes se regulan y con qué intensidad. Desde esta perspectiva, los precursores suprarrenales constituyen el combustible, pero el programa de respuesta está determinado por el tejido. La producción intracrina de andrógenos activos puede contribuir a efectos sobre la diferenciación celular, la función cutánea y pilosebácea, la modulación de la masa ósea y muscular y las interacciones con el metabolismo energético, mientras que la conversión hacia estrógenos contribuye a efectos sobre el hueso, el sistema cardiovascular y otros tejidos.

El control genómico presenta una dinámica temporal generalmente más lenta, con efectos que se consolidan a lo largo de horas o días. Esto es coherente con numerosas funciones fisiológicas sostenidas por la señal esteroidea y explica por qué las alteraciones crónicas de la disponibilidad de precursores o de la capacidad de conversión tisular pueden producir fenotipos progresivos y multisistémicos. La misma lógica ayuda a comprender por qué la simple determinación sanguínea de los precursores no predice de forma perfecta la respuesta biológica, ya que la producción intracrina y la transducción mediada por receptores son pasos determinantes.

Junto al control genómico, la señalización esteroidea puede incluir respuestas más rápidas relacionadas con interacciones de membrana o vías citoplasmáticas. Estos componentes no sustituyen la acción nuclear, pero pueden modular la respuesta inmediata del tejido y su integración con señales de crecimiento y adaptación.

Los esteroides sexuales y sus precursores pueden contribuir a respuestas rápidas mediante mecanismos que no son exclusivamente transcripcionales y que implican interacciones con estructuras de membrana y la activación de vías de señalización intracelular. En el caso de los andrógenos generados localmente a partir de precursores suprarrenales, estas vías pueden modular rápidamente la función celular y la interacción con otros sistemas, como las señales de crecimiento, las catecolaminas y las vías metabólicas. Desde el punto de vista funcional, esto amplía el espectro temporal de la respuesta. Junto a la remodelación a largo plazo determinada por la transcripción, pueden existir modulaciones más rápidas de las funciones celulares.

La integración con las señales de adaptación es especialmente relevante en la glándula suprarrenal, donde el estímulo trófico y el estado sistémico pueden remodelar la esteroidogénesis, y en los tejidos periféricos, donde el estrés metabólico, la inflamación y las modificaciones del entorno hormonal influyen en la capacidad de conversión intracrina. Como consecuencia, una misma disponibilidad de precursores puede producir efectos diferentes según el contexto fisiológico, el perfil enzimático y la sensibilidad receptorial del tejido.

Estos conceptos preparan la síntesis final. La fisiología de los andrógenos suprarrenales es el resultado de la producción suprarrenal, la sulfatación, el transporte y la conversión específica de cada tejido, con limitaciones interpretativas de los parámetros bioquímicos cuando se consideran de forma aislada respecto al contexto clínico y a la biología intracelular.

El sistema de los andrógenos suprarrenales demuestra que un eje endocrino puede organizarse alrededor de un reservorio de precursores más que en torno a una única hormona efectora. La glándula suprarrenal, principalmente a través de la zona reticular, produce DHEA y sobre todo DHEAS, mientras que la androstenediona representa un punto intermedio que relaciona los precursores con la generación de testosterona y, mediante aromatasa, de estrógenos. La estabilidad está garantizada por la sulfatación y por la semivida del DHEAS, mientras que la flexibilidad biológica depende de la capacidad de los tejidos para importar, desulfatar y convertir los precursores en esteroides activos de forma específica para cada tejido.

Esta arquitectura explica por qué la interpretación de las determinaciones requiere cautela. El DHEAS suele ser un indicador sólido de la producción suprarrenal de precursores, pero por sí solo no describe la intensidad de la acción androgénica en cada tejido, ya que el efecto depende de la conversión intracrina y de la transducción mediada por receptores. Del mismo modo, las concentraciones de androstenediona pueden reflejar distintas contribuciones, entre ellas las conversiones periféricas y la variabilidad del perfil enzimático, y deben interpretarse dentro del contexto clínico, considerando la edad, el sexo, el estado metabólico, la función hepática y renal y la posible existencia de cuadros de exceso androgénico.

En conclusión, la DHEA y la androstenediona son precursores con un papel biológico central porque permiten una regulación local de la señal esteroidea. Su fisiología integra la biosíntesis suprarrenal, la sulfatación, el transporte y la conversión específica de cada tejido en un marco unitario que explica tanto la potencia del sistema, capaz de responder a necesidades diferentes en distintos tejidos, como las limitaciones de los parámetros sanguíneos cuando se utilizan como sustitutos directos de la actividad biológica.