LINFOMI DI HODGKIN (LH)

Il linfoma di Hodgkin (abbreviazione LH) è una patologia neoplastica della linea linfoide che può colpire tutte le fasce d’età, ma presenta una curva di incidenza bimodale con un picco iniziale tra i 15 e i 30 anni ed un secondo picco dopo i 50 anni ed ha una predilezione per il sesso maschile (rapporto maschi/femmine 1,5:1).
Il linfoma di Hodgkin è dovuto a trasformazione e proliferazione monoclonale di elementi della linea linfoide, caratterizzata dalla presenza di una massa tumorale immersa in un contesto di tipo infiammatorio.

Fu descritta per la prima volta da Sir Thomas Hodgkin (da cui il nome) nella prima metà dell’ottocento. Inizialmente fu considerata una malattia infiammatoria poiché composta prevalentemente da cellule infiammatorie di tipo reattivo, mentre le cellule neoplastiche (cellule di Reed-Sterling e cellule di Hodgkin) rappresentano una quota marginale. Negli anni novanta, grazie a tecniche di microdissezione è stata dimostrata la presenza e la monoclonalità delle cellule di Reed-Sterling/Hodgkin (RS/H). Le cellule RS/H sono cellule molto grandi che non esprimo antigeni di superficie ne della linea B ne della linea T ma presentano il BCR riarrangiato e sono per tanto ascrivibili alla linea B; tutte le cellule dello stesso tumore presentano lo stesso riarrangiamento e sono per tanto derivate dallo stesso clone (monoclonalità); presentano mutazioni somatiche nei geni IgH e sono per tanto andate incontro a mutazione ipersomatica nei centri germinativi; esprimono intensamente l’antigene di attivazione CD30 e sono per tanto attivate ed in grado di produrre una grande quantità di citochine.

Le principali cellule tumorali sono le cellule di Reed-Sterling: molto grandi con ampio citoplasma acidofilo, voluminosi nucleoli occupanti oltre il 50% dello spazio nucleare, costituito due o più nuclei con evidente membrana. Altre cellule tumorali, considerati delle varianti delle cellule di Reed-Sterling sono le cellule di Hodgkin che sono mononucleate e mantengono il necleolo ben evidente, e le cellule lacunari che sono caratterizzate da citoplasma chiaro.
In base al pabulum citologico infiammatorio in cui sono immerse (necessario per la diagnosi) le cellule tumorali, si distinguono differenti tipi di linfomi di Hodgkin che secondo la classificazione istologica del WHO sono:
Sclerosi nodulare: forma più frequente (65-70%) costituita da noduli tumorali circondati da bande firbrose birifrangenti con prevalenza di cellule tumorali lacunari; interessa prevalentemente linfonodi cervicali, sovraclaveari e mediastinici; colpisce soprattutto giovani adulti senza predilezione di sesso; è moderatamente aggressivo ed ha una prognosi eccellente
Cellularià mista: seconda per frequenza (20-25%); caratterizzata da crescita di tipo diffuso con infiltrato cellulare etereogeneo (linfociti, eosinofili, plasmacellule e macrofagi) con prevalenza di cellule tumorali mononucleate (cellule di Hodgik); nel 70% dei casi è associabile ad infezione da HBV; colpisce fascia d’età più elevata con predilezione per il sesso maschile; presenta spesso manifestazioni sistemiche, è moderatamente aggressivo ed ha una prognosi buona.
A deplezione linfocitaria: frequenza bassa (5%); caratterizzata da scarsa reattività flogistica con presenza di abbondanti cellule tumorali che possono essere prevalenti (sottovariante sarcomatosa) o meno (sottovariante fibrosa) rispetto ai fibroblasti; è associabile ad infezione da HBV, è più frequenti in anziani e in soggetti HIV+, è moderatamente aggressivo con prognosi meno favorevole rispetto ai precedenti.
Prevalenza linfocitaria: frequenza bassa (5%); caratterizzata da presenza di piccoli linfociti T, linfociti B ed istociti con componente cellulare tumorale costituita prevalentemente da cellule linfoistocitiche (a pop corn), rare cellule di Hodgkin e riscontro eccezionale di cellule di Reed-Sterling; interessa prevalentemente linfonodi cervicali ed ascellari; colpisce soprattutto maschi di mezza età, ha una prognosi eccellente.
Ricca in linfociti: frequenza rara, caratterizzata da infiltrato infiammatorio con prevalenza di linfociti T e cellule tumorali RS classiche e mononucleate; nel 40% dei casi è associabile ad infezione da HBV; è più frequente nei maschi e moderatamente aggressivo.

L’eziologia non è chiara; l’integrazione del genoma del virus di EBV nei soggetti affetti e l’osservazione epidemiologica di casi insorgenti in individui della stessa comunità suggerisce una correlazione patogenetica tra infezione ed insorgenza di LH, non sufficiente però da sola allo sviluppo della patologia e necessitante dell’intervento di altri fattori quali iperespressione della proteina blc-2 (apoptosi), attivazione dei meccanismi cellulari NF-kB (apoptosi), iperespressione della proteina p53 (attività proliferativa).

Circa la metà dei pazienti si rivolgono dal medico per la presenza di una tumefazione linfonodale in assenza di altri sintomi (varietà A) e l’altra metà manifesta sintomi generici (varietà B) con febbre, sudorazioni, calo ponderale e prurito sine materia.
All’esame obiettivo nella quasi totalità dei casi è presente tumefazione a livello linfonodale, tipicamente a livello sovraclaveare e laterocervicale. Le adenomegalie sono asimmetriche, non dolenti, ipomobili sui piani sottostanti, tendenti a riunirsi in pacchetti e con cute sovrastante sana. Le aree piu colpite si trovano lungo il decorso e le diramazioni del dotto toracico (linfonodi lomboaortici, mediastinici, fosse sopraclaveari), sono rarissimamente coinvolti cute e apparato GI.

La diffusione avviene, per via linfatica per contiguità e da ultimo per via ematogena.
La diffusione per via linfatica porta ad interessamento delle stazioni linfatiche poste lungo il decorso dei linfatici che drenano il linfonodo colpito; in genere la diffusione è dall’alto verso il basso, ma in caso di ostruzione del dotto si può avere diffusione retrograda (inversione di flusso dall’alto verso il basso).
L’interessamento dei linfonodi mediastinici può determinare tosse secca e dispnea e raramente sindrome mediastinica. Più spesso l’interessamento mediastinico è asintomatico e dimostrabile solo radiograficamente. L’interessamento mediastinico viene definito “Bulky” quando la massa mediastinica visibile alla proiezione AP della Rx toracica ha un diametro trasversale massimo maggiore di 7 cm. Dal mediastino si può avere diffusione per contiguità al parenchima polmonare.
Le localizzazioni extralinfatiche piu frequenti sono quelle polmonari epatiche ed ossee.

In relazione all’estensione della malattia vengono identificati, secondo la classificazione di Ann Arbor, 4 stadi:

• Stadio I: interessamento di una singola regione linfonodale (I) o di un signolo organo extralinfatico (I_ε) 
• Stadio II: interessamento di 2 o più regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma (II) con eventuale estensione ad un organo extralinfatico contiguo (II_ε) 
• Stadio III: interessamento di 2 o più regioni linfonodali site sia sopra che sotto al diaframma (III) con eventuale estensione a milza (III_s) o ad un organo extralinfatico contiguo (III_ε) 
• Stadio IV: interessamento diffuso ad uno o più organi extralinfatici con o senza interessamento linfonodale.

Per la valutazione dell’estensione della malattia, la stadiazione e il coinvolgimento degli organi linfatici ed extralinfatici si rende obbligatorio approfondimento diagnostico con Rx torace, TC collo, torace ed addome ed ECO addome. Altro accertamento obbligatorio è la PET che consente oltre alla valutazione quantitativa anche quelle qualitativa ed è indispensabile anche nel follow up e nella valutazione della risposta alla terapia.

Per quanto riguarda le alterazioni laboratoristiche è caratteristica una linfopenia assoluta a cui possono associarsi leucocitosi neutrofila, modesta eosinofilia, modesta anemia normo o ipocromica con sideremia normale o ridotta e trasferritinemia ridotta, incremento della VES nella variante B, incremento di transaminasi, fosfatasi alcalina e γGT in caso di interessamento epatico, LHD (importante fattore prognostico) indice della presenza di masse, incremento dell’ALP che indica interessamento osseo.
Per la tipizzazione istologica (vedi sopra) è necessario prelievo bioptico dell’intero linfonodo (eventualmente TC guidato od ECO guidato a seconda della sede).

La terapia prevede radioterapia nei primi stadi (I e II di Ann Arbor) e polichemioterapia negli stadi avanzati (III e IV di Ann Arbor) con autotrapianto riservato a casi selezionati di forme particolarmente aggressive.
Gli schemi polichemioterapici più utilizzati sono MOPP (mostarda azotata, vincrasina, procarbazina e prednisone) e lo schema ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina e decarbazina). Lo schema ABVD, una volta utilizzato nei non responders allo schema MOPP e nelle recidive, è oggi il più utilizzato ed ha spodestato lo schema MOPP per via dei minori effetti collaterali rispetto al MOPP (minor effetto mutageno ed una minore percentuale di sterilita).
Il 60-70% dei pazienti guarisce completamente in seguito a terapia.
La risposta alla terapia è valutata tramite PET che consente valutazione sia quantitativa che qualitativa e rispetto alla TC è in grado di distinguere aree di necrosi e/o fibrose da residui di linfoma. La negatività PET dopo due cicli di chemioterapia è un fattore prognostico positivo, la persistenza di residuo PET è invece indice di non responsività alla terapia e rende necessaria la rivalutazione ed il cambiamento del piano terapeutico.