Neoplasie delle cellule T e NK

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

Le neoplasie delle cellule T e NK comprendono un insieme eterogeneo di tumori linfoidi che originano da linfociti T maturi a diversi stadi differenziativi o da cellule natural killer. Sono entità rare rispetto alle controparti a cellule B, ma caratterizzate da notevole complessità biologica e clinica: si va da forme indolenti e cutanee a neoplasie sistemiche altamente aggressive. Le alterazioni genetiche e molecolari coinvolgono vie di segnalazione come JAK/STAT, TCR, NF-κB e geni regolatori dell’epigenoma, riflettendo la varietà dei meccanismi patogenetici.

Dal punto di vista epidemiologico, le neoplasie T/NK rappresentano circa il 10–15% dei linfomi non-Hodgkin nell’adulto, con distribuzione geografica variabile. Alcune entità sono endemiche in aree asiatiche e dell’America Latina (come i linfomi NK/T EBV-associati e il linfoma/leucemia T dell’adulto legato a HTLV-1), mentre in Europa e Nord America prevalgono i linfomi cutanei T e i linfomi periferici T nodali. Nel complesso, la prognosi è spesso meno favorevole rispetto ai linfomi B, con tassi di sopravvivenza globale inferiori, soprattutto per le forme sistemiche aggressive.

Un aspetto fondamentale delle neoplasie T/NK è la classificazione nosologica, oggi regolata dalla WHO-HAEM5 (World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours, 5th edition), che integra criteri morfologici, immunofenotipici, citogenetici e molecolari. Marcatori come CD2, CD3, CD4, CD8, CD30, CD56 e l’espressione di TCR αβ o γδ sono determinanti diagnostici, mentre riarrangiamenti di geni come ALK, DUSP22, TP63, mutazioni di TET2, DNMT3A, RHOA e infezioni da EBV o HTLV-1 rappresentano firme biologiche cruciali.

La WHO-HAEM5 si basa su un approccio integrato che comprende:

• morfologia istologica dei linfonodi, midollo osseo e organi extranodali;
• immunofenotipo mediante citofluorimetria e immunoistochimica;
• citogenetica convenzionale e FISH per anomalie strutturali ricorrenti;
• biologia molecolare (mutazioni, riarrangiamenti, profili di espressione);
• dati clinici e modalità di presentazione (leucemica, cutanea, nodale o extranodale).

Questa integrazione consente di distinguere entità che in passato erano considerate omogenee, migliorando la precisione diagnostica e guidando le decisioni terapeutiche. In tal modo, la classificazione non è soltanto tassonomica ma rappresenta la base per la gestione clinica.

La classificazione WHO-HAEM5 suddivide le neoplasie T e NK in più grandi categorie:

• Neoplasie dei precursori T: leucemia/linfoma linfoblastico T, entità dei precursori timici e midollari, definite anche dall’entità dell’infiltrato midollare.
• Neoplasie a presentazione leucemica cronica: leucemia T prolinfocitica, leucemie a grandi linfociti granulari T e NK, leucemia NK aggressiva.
• Neoplasie T/NK cutanee primitive: micosi fungoide, sindrome di Sézary, linfoma anaplastico a grandi cellule cutaneo, papulosi linfomatoide, linfoma sottocutaneo panniculite-like, linfoma T γ/δ cutaneo.
• Neoplasie T/NK extranodali intestinali: linfoma enteropatia-associato (EATL), linfoma intestinale monomorfo epitelio-tropico (MEITL), disordine/linfoma T indolente del tratto gastrointestinale (ITLPD-GI), enteropatia a cellule NK, linfomi intestinali T NOS.
• Neoplasie T/NK extranodali EBV-associate: linfoma extranodale NK/T di tipo nasale e varianti, con spiccata associazione ad EBV.
• Linfomi T periferici nodali e sistemici: linfoma periferico T, non specificato; linfomi a cellule T follicolari helper (incluso l’angioimmunoblastico); linfoma anaplastico a grandi cellule (ALK-positivo e ALK-negativo); linfoma T epatosplenico.

Negli ultimi anni le terapie innovative hanno arricchito il panorama terapeutico: anticorpi anti-CD30 coniugati, anti-CCR4, inibitori di HDAC e JAK/STAT, oltre a immunoterapie cellulari in sviluppo. Nelle forme refrattarie e ad alto rischio rimane centrale il trapianto allogenico di cellule staminali, mentre nei linfomi cutanei T avanzati trovano spazio approcci come la fotochemioterapia extracorporea e la radioterapia selettiva. La definizione di malattia minima residua è in fase di sviluppo, soprattutto nei precursori T, e potrà guidare in futuro strategie personalizzate.

Questa sezione del sito guida il lettore attraverso tutte le entità delle neoplasie T e NK secondo la logica WHO-HAEM5. Ogni pagina dedicata segue una struttura sistematica (eziologia, manifestazioni cliniche, diagnostica, trattamento, complicanze e prognosi) ed è corredata da una bibliografia scientifica aggiornata.

Bibliografia
1. Campo E et al. The 5th edition of the World Health Organization classification of haematolymphoid tumours: lymphoid neoplasms. Leukemia. 36(7), 2022, 1720-1748.
2. Alaggio R et al. The 2022 International Consensus Classification of mature lymphoid neoplasms. Leukemia. 36(7), 2022, 1729-1748.
3. Khoury JD et al. WHO Classification of Haematolymphoid Tumours: 5th Edition, 2022. International Agency for Research on Cancer. Lyon, 2022.
4. Savage KJ et al. Peripheral T-cell lymphomas: epidemiology, classification and management. Haematologica. 104(12), 2019, 2363-2374.
5. Horwitz SM et al. Management of peripheral T-cell lymphomas. Blood. 131(3), 2018, 310-318.
6. O’Connor OA et al. Novel agents in T-cell lymphoma: HDAC inhibitors and beyond. Clin Cancer Res. 27(22), 2021, 5969-5981.
7. Ishida T et al. CCR4-targeted therapy in adult T-cell leukemia/lymphoma. Blood. 129(7), 2017, 817-824.
8. Yamaguchi M et al. Current management of extranodal NK/T-cell lymphoma. Br J Haematol. 182(5), 2018, 581-590.
9. Willemze R et al. Primary cutaneous T-cell lymphomas: EORTC/ISCL update. Blood. 133(16), 2019, 1703-1714.
10. Ferreri AJM et al. Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type: advances in diagnosis and treatment. Lancet Haematol. 8(9), 2021, e677-e690.
11. Belhadj K et al. Hepatosplenic T-cell lymphoma: clinical features and outcome. Blood. 102(13), 2003, 4261-4269.