Онкоцитарная карцинома щитовидной железы

Онкоцитарная карцинома щитовидной железы представляет собой злокачественное эпителиальное новообразование, происходящее из фолликулярных клеток щитовидной железы, состоящее преимущественно из онкоцитарных клеток, исторически называемых клетками Гюртле, и определяемое наличием инвазии капсулы, сосудистой инвазии, метастазов в лимфатические узлы или отдалённых метастазов. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2022 года, её не следует рассматривать как простую морфологическую разновидность обычной фолликулярной карциномы, поскольку она представляет собой самостоятельную категорию карцином щитовидной железы, происходящих из фолликулярных клеток. Её самостоятельность определяется сочетанием онкоцитарного фенотипа, накопления митохондрий, характерного геномного профиля, потенциально меньшей чувствительности к радиоактивному йоду и более вариабельного клинического течения по сравнению с минимально инвазивными фолликулярными формами.

Это редкая опухоль по сравнению с папиллярной карциномой, встречающаяся также реже обычной фолликулярной карциномы, однако её клиническое значение непропорционально велико, поскольку она может сопровождаться сосудистой инвазией, отдалёнными метастазами и поздними рецидивами. Она поражает преимущественно взрослых и пожилых людей, чаще женщин, и может выявляться в виде цитологически онкоцитарного узла щитовидной железы, подозрительного объёмного образования, метастаза в лимфатическом узле или отдалённого метастатического очага. Диагноз нельзя достоверно установить только на основании цитологии при отсутствии признаков инвазии или метастазирования, поскольку онкоцитарная аденома и онкоцитарная карцинома могут иметь одинаковый клеточный вид. Основная клиническая задача заключается в том, чтобы отличить неопределённую онкоцитарную неоплазию от инвазивной онкоцитарной карциномы, а затем стратифицировать риск с учётом капсулы, сосудов, местного распространения, метастазов и ответа на лечение.

Онкоцитарная карцинома состоит из трансформированных фолликулярных клеток, приобретающих обильную, зернистую и эозинофильную цитоплазму вследствие выраженного накопления митохондрий. Термин «онкоцитарный» описывает клеточный фенотип и сам по себе не означает злокачественность. Онкоцитарные клетки могут выявляться при хроническом аутоиммунном тиреоидите, гиперпластических узлах, аденомах, папиллярных карциномах с онкоцитарными признаками, онкоцитарных фолликулярных карциномах, исторически называемых карциномами из клеток Гюртле, и более агрессивных опухолях. Для диагностики онкоцитарной карциномы необходимо наличие инвазивной онкоцитарной фолликулярной неоплазии, обычно состоящей не менее чем на 75 % из онкоцитарных клеток, не имеющей диагностических ядерных признаков папиллярной карциномы и не классифицируемой как высокозлокачественная или низкодифференцированная карцинома щитовидной железы. Диагноз требует сочетания клеточной морфологии и доказательства инвазивности.

Дифференциация от онкоцитарной папиллярной карциномы имеет принципиальное значение. Опухоль может содержать онкоцитарные клетки, но демонстрировать оптически светлые ядра, ядерные борозды, псевдовключения, наложение ядер и другие признаки, типичные для папиллярной карциномы. В таком случае диагноз остаётся папиллярной карциномой с онкоцитарной дифференцировкой, а не собственно онкоцитарной карциномой. Аналогичным образом карцинома щитовидной железы с опухолевым некрозом и высокой митотической активностью может быть отнесена к категории высокозлокачественных карцином, происходящих из фолликулярных клеток, если она соответствует необходимым критериям, поскольку её биологическое поведение отличается. Истинная онкоцитарная карцинома представляет собой чётко очерченный диагноз, основанный на наличии онкоцитарных клеток, отсутствии диагностических папиллярных ядерных признаков и доказательстве злокачественности.

Диагностика злокачественности основывается на том же общем принципе, что и при инкапсулированных фолликулярных неоплазиях: тонкоигольная аспирационная биопсия может указывать на онкоцитарную неоплазию, но сама по себе не доказывает инвазию капсулы или сосудов. Цитологический материал, богатый онкоцитарными клетками с зернистой цитоплазмой, округлыми ядрами, заметными ядрышками и небольшим количеством коллоида, может соответствовать онкоцитарной неоплазии, однако не позволяет отличить онкоцитарную аденому от онкоцитарной карциномы при отсутствии метастазов или макроскопической инвазии. Окончательный диагноз требует гистологического исследования удалённого узла с тщательным исследованием капсулы и сосудов. Это ограничение онкоцитарной цитологии необходимо чётко разъяснять, поскольку оно позволяет избежать как ложного успокоения, так и преждевременного онкологического диагноза.

Онкоцитарная карцинома может быть минимально инвазивной, инкапсулированной ангиоинвазивной или широко инвазивной. При минимально инвазивных формах злокачественность подтверждается очаговым проникновением через капсулу или ограниченной инвазией, тогда как при ангиоинвазивных формах опухоль проникает в капсулярные или экстракапсулярные сосуды. При широко инвазивных формах контур капсулы утрачивается или значительно превышается, а неоплазия инфильтрирует паренхиму щитовидной железы или перитиреоидные ткани. Количество очагов сосудистой инвазии, наличие макроскопического экстратиреоидного распространения, состояние краёв резекции, некроз, митотическая активность и метастазы существенно изменяют риск. Простого наличия онкоцитоза недостаточно: прогноз зависит от выраженности капсулярно-сосудистой инвазии.

Онкоцитарную карциному необходимо также отличать от онкоцитарной аденомы и гиперпластических онкоцитарных поражений. Онкоцитарная аденома представляет собой доброкачественную инкапсулированную неоплазию без инвазии капсулы или сосудов; онкоцитарные поражения при хроническом тиреоидите могут быть многоочаговыми, неинкапсулированными и располагаться в воспалённой паренхиме. Ошибочный диагноз может иметь серьёзные последствия: классификация неинвазивного поражения как карциномы приводит к избыточному лечению, тогда как недооценка ангиоинвазивной карциномы может задержать завершающую операцию, селективное применение радиоактивного йода, визуализацию метастазов и последующее наблюдение. Дифференциальная диагностика требует оценки архитектуры, капсулы, сосудов, иммунофенотипа при необходимости и клинического контекста.

В гистологическом заключении должны быть указаны размер опухоли, доля онкоцитарного компонента, состояние капсулы, наличие сосудистой инвазии и количество её очагов, экстратиреоидное распространение, края резекции, некроз, митозы, возможная высокозлокачественная трансформация, состояние лимфатических узлов при их исследовании, наличие метастазов и связь с другими поражениями щитовидной железы. Порог не менее 75 % онкоцитарных клеток позволяет избежать ошибочной переклассификации фолликулярных или папиллярных опухолей с ограниченной онкоцитарной метаплазией. Гистологическая оценка должна быть максимально точной, поскольку при онкоцитарной карциноме патологическое заключение не только описывает опухоль, но и определяет объём лечения и интенсивность наблюдения.

У большинства онкоцитарных карцином невозможно выявить единственную доказанную этиологическую причину. Опухоль развивается из фолликулярных клеток щитовидной железы, которые приобретают онкоцитарный фенотип и способность к инвазии вследствие ядерных, митохондриальных и хромосомных изменений. К ассоциированным факторам относятся зрелый и пожилой возраст, женский пол, узловые изменения щитовидной железы, онкоцитарная неоплазия в анамнезе, многоузловой зоб и в некоторых случаях хронический аутоиммунный тиреоидит. Связь с тиреоидитом Хашимото не следует автоматически интерпретировать как причинную, поскольку онкоцитоз может представлять собой метапластическую реакцию на хроническое воспаление. Онкоцитарная карцинома развивается тогда, когда неопластическая трансформация сочетается с инвазией капсулы, сосудов или диссеминацией.

Центральной биологической особенностью является накопление митохондрий. Онкоцитарные клетки имеют обильную зернистую цитоплазму, поскольку содержат многочисленные митохондрии, часто функционально изменённые. Мутации митохондриальной ДНК, особенно в генах, кодирующих субъединицы комплекса I дыхательной цепи, могут снижать эффективность окислительного фосфорилирования и компенсаторно увеличивать массу митохондрий. Онкоцитоз является не просто микроскопическим признаком, а отражением митохондриального перепрограммирования, изменяющего энергетический обмен, окислительный стресс и клеточную адаптацию.

Геномные исследования показали, что онкоцитарная карцинома характеризуется особым хромосомным профилем, отличающимся от классической папиллярной и обычной фолликулярной карциномы. В отдельных подгруппах опухолей описаны распространённые потери хромосом, почти гаплоидные состояния, обширная потеря гетерозиготности с последующим удвоением хромосом или однородительской дисомией. Такая структура может способствовать геномной нестабильности, клональному отбору и агрессивному прогрессированию. Сочетание митохондриальных нарушений и обширных хромосомных потерь подтверждает, что онкоцитарная карцинома представляет собой самостоятельную молекулярную сущность, а не простую морфологическую разновидность фолликулярной карциномы.

Помимо митохондриальных и хромосомных изменений, могут выявляться мутации или перестройки в генах, участвующих в сигнальных путях роста, контроле клеточного цикла и эпигенетическом ремоделировании. С различной частотой описаны изменения rat sarcoma viral oncogene homolog (RAS), phosphatase and tensin homolog (PTEN), tumor protein p53 (TP53), telomerase reverse transcriptase (TERT), DAXX chromatin remodeler (DAXX), AT-rich interaction domain 1A (ARID1A), MEN1 и других генов. Мутация промотора TERT, если она присутствует, имеет неблагоприятное значение, поскольку способствует длительной репликативной способности и может быть связана с более агрессивным поведением, особенно при инвазивных или метастатических опухолях.

Патогенез инвазии соответствует общему принципу других инкапсулированных фолликулярных неоплазий: злокачественность приобретает клиническое значение, когда опухоль преодолевает капсулу или проникает в сосуды. Инвазия капсулы обеспечивает местное распространение; сосудистая инвазия открывает доступ к системному кровотоку и объясняет возникновение лёгочных и костных метастазов. При онкоцитарной карциноме этот процесс может быть особенно значимым, поскольку заболевание чаще метастазирует гематогенно, чем многие папиллярные карциномы низкого риска, и может характеризоваться сниженной йодонакопительной способностью. Ангиоинвазия представляет собой анатомическую связь между гистологическим диагнозом и риском метастазирования.

Онкоцитарный метаболизм может также способствовать снижению эффективности радиоактивного йода у части пациентов. Снижение экспрессии или функции натрий-йодидного симпортера (NIS), утрата тиреоидной дифференцировки, нарушение фолликулярной транскрипционной программы и отбор более глюкозоактивных клонов могут приводить к тому, что некоторые очаги хуже накапливают радиоактивный йод и лучше выявляются при позитронно-эмиссионной томографии с фтордезоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ). Эта связь не является абсолютной, поскольку некоторые онкоцитарные карциномы накапливают йод и отвечают на радиометаболическое лечение, однако риск рефрактерности к радиоактивному йоду следует учитывать раньше, чем при многих классических дифференцированных формах.

Прогрессирование в высокозлокачественную, низкодифференцированную или анапластическую карциному щитовидной железы встречается редко, но возможно. При такой эволюции появляются некроз, повышение митотической активности, утрата маркеров дифференцировки, усиление инвазивности, геномная нестабильность и устойчивость к тиреоид-селективной терапии. Наличие опухолевого некроза и высокой митотической активности изменяет классификацию и клиническое поведение, поскольку указывает на более агрессивную биологию по сравнению с хорошо дифференцированной онкоцитарной карциномой. Контроль заболевания зависит от раннего выявления дедифференцировки, структурного прогрессирования и утраты способности накапливать йод.

Онкоцитарная карцинома может проявляться как одиночный инкапсулированный узел, доминирующее объёмное образование в многоузловом зобе или широко инвазивная инфильтративная опухоль. Поверхность разреза часто имеет красновато-коричневый или махагоновый цвет вследствие высокой клеточности и большого количества митохондрий, однако этот макроскопический признак недостаточен для установления злокачественности. Как и при фолликулярных неоплазиях, чётко отграниченный внешний вид может скрывать очаговую инвазию капсулы или сосудов. Хорошо ограниченное, внешне экспансивное образование может быть карциномой, если выявляется преодоление капсулы или проникновение в сосуды.

Наиболее характерным путём распространения является гематогенный. Сосудистая инвазия позволяет опухолевым клеткам достигать лёгких, костей и других системных органов. По сравнению с папиллярной карциномой поражение шейных лимфатических узлов встречается реже, но возможно; при его наличии оно может указывать на более распространённое заболевание, агрессивное поведение или необходимость тщательного пересмотра гистологического диагноза. Онкоцитарную карциному не следует оценивать по той же модели, что и папиллярную карциному, при которой шейные лимфатические узлы определяют естественное течение. При наблюдении необходимо учитывать риск гематогенных метастазов.

Лёгочные метастазы могут быть микронодулярными, множественными узловыми или одиночными, накапливающими или не накапливающими йод. Йодпозитивные очаги могут отвечать на терапию радиоактивным йодом, тогда как ФДГ-позитивные и йоднегативные очаги часто указывают на более низкую дифференцировку и более сложный прогноз. Костные метастазы имеют большое клиническое значение, поскольку могут быть остеолитическими, болезненными, гиперваскулярными и сопровождаться патологическими переломами, нестабильностью позвоночника или компрессией спинного мозга. Значение поражения костей зависит не только от количества очагов, но и от их анатомической локализации, механического и неврологического риска.

Местная инвазия может затрагивать перитиреоидные мягкие ткани, подподъязычные мышцы, трахею, пищевод, возвратный гортанный нерв и сосудистые структуры. Широко инвазивные формы могут проявляться плотным объёмным образованием, фиксацией, дисфонией, дисфагией, одышкой, кашлем или кровохарканьем. Макроскопическая инвазия имеет большее значение, чем минимальное микроскопическое распространение, поскольку влияет на объём хирургической резекции, риск остаточной опухоли и необходимость дополнительного местного лечения. Описание экстратиреоидной инвазии должно быть анатомически точным, с указанием поражённой структуры и возможности полной резекции.

Онкоцитарная карцинома может рецидивировать местно, в лимфатических узлах или в отдалённых органах даже через длительное время. Рецидивы могут быть трудны для выявления, если они не накапливают йод, а тиреоглобулин интерпретируется без учёта антител к тиреоглобулину, остаточной ткани или аналитической вариабельности. Компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и ФДГ-ПЭТ играют более значимую роль при высоком риске, метастатическом заболевании или несоответствии уровня тиреоглобулина данным сцинтиграфии. Клиническая траектория определяется структурным ростом, локализацией очагов и чувствительностью к доступным методам лечения.

Наиболее частым проявлением является одиночный или доминирующий узел щитовидной железы, часто выявляемый при ультразвуковом исследовании, пальпации или обследовании по поводу многоузлового зоба. Пациенты обычно находятся в состоянии эутиреоза, поскольку онкоцитарная карцинома редко вырабатывает достаточное количество тиреоидных гормонов для развития клинического гипертиреоза. При сборе анамнеза необходимо уточнять длительность и темпы роста узла, наличие хронического тиреоидита, семейного анамнеза опухолей щитовидной железы, предшествующего облучения шеи, дисфонии, дисфагии, одышки, местной боли, кашля, костной боли, переломов, неврологических симптомов и снижения массы тела. Прогрессирующий рост онкоцитарного узла требует особого внимания, поскольку может указывать на инвазивную трансформацию или увеличение хирургического риска.

При объективном обследовании может определяться плотный, безболезненный узел щитовидной железы, смещающийся при глотании и иногда достигающий значительных размеров. Фиксация к глубоким тканям, снижение подвижности, дисфония или смещение трахеи указывают на местную инвазию или компрессию. Шейные лимфатические узлы необходимо оценивать систематически, несмотря на то что лимфатический путь распространения менее характерен, чем при папиллярной карциноме. Осмотр должен включать оценку голоса, дыхательных признаков, глотания, провоцируемой костной боли и очаговой неврологической симптоматики. При онкоцитарной карциноме отсутствие лимфаденопатии не исключает системное заболевание, особенно если гистологически выявлена выраженная ангиоинвазия.

У части пациентов диагноз устанавливается после неопределённого онкоцитарного цитологического заключения. В таких случаях клиническая задача состоит не в немедленном подтверждении карциномы, а в выборе хирургического вмешательства, необходимого для получения гистологического диагноза. В заключении тонкоигольной аспирационной биопсии могут использоваться формулировки «неоплазия из клеток Гюртле», «онкоцитарная неоплазия» или категория Bethesda, соответствующая онкоцитарному фолликулярному поражению. Такой результат указывает на риск неоплазии, но не позволяет отличить аденому от карциномы. Информирование пациента должно быть точным: речь идёт о подозрении на онкоцитарное поражение, требующее гистологической оценки, а не о подтверждённой до операции инвазивной карциноме.

Метастатические проявления могут предшествовать обнаружению узла щитовидной железы или сопровождать его. Костные метастазы могут вызывать боль в позвоночнике или тазу, костные припухлости, патологические переломы, неврологический дефицит или компрессию спинного мозга. Лёгочные метастазы могут протекать бессимптомно или сопровождаться кашлем и одышкой. Метастатический очаг может быть биопсирован до установления диагноза опухоли щитовидной железы и демонстрировать иммунореактивность к тиреоглобулину, paired box gene 8 (PAX8) и thyroid transcription factor 1 (TTF-1), что указывает на фолликулярное происхождение из щитовидной железы. Такое проявление с первичным выявлением метастаза встречается реже, но соответствует гематогенной склонности заболевания.

Системные симптомы неспецифичны и возникают преимущественно при распространённых формах. Астения, потеря массы тела, постоянная боль, одышка или снижение физической работоспособности должны оцениваться с учётом опухолевой нагрузки, метастазов и сопутствующих заболеваний. Гипертиреоз не является типичным проявлением онкоцитарной карциномы, однако сниженный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) требует проведения сцинтиграфии для оценки функциональной автономии узла или сопутствующего зоба. Функция щитовидной железы отражает эндокринный контекст, тогда как злокачественность и прогноз зависят от инвазии, гистологии и распространения.

Диагностический процесс начинается со сбора анамнеза, физикального обследования, определения уровня ТТГ и ультразвукового исследования щитовидной железы и шеи. Ультразвуковое исследование оценивает размеры, структуру, эхогенность, контуры, периферический ободок, васкуляризацию, отношение к капсуле щитовидной железы, возможное экстратиреоидное распространение и состояние лимфатических узлов. Онкоцитарные поражения могут быть гипоэхогенными, изоэхогенными, неоднородными, солидными или частично кистозными, с различной васкуляризацией; ни один ультразвуковой признак не позволяет достоверно отличить онкоцитарную аденому от карциномы при отсутствии явной инвазии или метастазов. Ультразвуковое исследование определяет риск, локализацию, размер и показания к аспирационной биопсии, но не заменяет гистологический диагноз.

При сниженном ТТГ сцинтиграфия щитовидной железы помогает отличить гиперфункционирующие узлы от нефункционирующих. Онкоцитарные поражения могут сочетаться с многоузловым зобом или функциональной автономией, однако большинство дифференцированных злокачественных опухолей являются гипофункционирующими или нефункционирующими. При нормальном или повышенном ТТГ тонкоигольная аспирационная биопсия под ультразвуковым контролем назначается в зависимости от размера и ультразвуковых характеристик. Цитология оценивается по системе Bethesda для описания цитопатологии щитовидной железы (TBSRTC) и может классифицироваться как атипия, фолликулярная неоплазия, онкоцитарная неоплазия или подозрение на злокачественность. Ключевым является то, что цитология может распознать онкоцитарный фенотип, но не доказать инвазию капсулы или сосудов.

Достоверный диагноз онкоцитарной карциномы требует гистологического исследования операционного материала. Исследование должно включать капсулу опухоли, подозрительные участки, капсулярные и экстракапсулярные сосуды, края резекции и зоны с более солидным, некротическим или инфильтративным видом. Выявление инвазии капсулы, сосудистой инвазии, метастазов в лимфатические узлы или отдалённых метастазов позволяет классифицировать онкоцитарную неоплазию как онкоцитарную карциному. При отсутствии инвазии инкапсулированная онкоцитарная неоплазия остаётся онкоцитарной аденомой или незлокачественным поражением, даже если цитологически она богата клетками Гюртле. Доказательство инвазивности является основой диагностики.

Согласно классификации ВОЗ и международным рекомендациям, для постановки диагноза онкоцитарной карциномы необходимо подтвердить инвазивную онкоцитарную фолликулярную неоплазию, преимущественно состоящую из онкоцитарных клеток, не имеющую диагностических ядерных признаков папиллярной карциномы и отличающуюся от высокозлокачественных карцином щитовидной железы при наличии специфических критериев высокой степени злокачественности. Диагностическое рассуждение должно быть последовательным:

Диагностика онкоцитарной карциномы

• Клиническое и ультразвуковое подозрение: солидный или доминирующий узел щитовидной железы, чаще у взрослого или пожилого пациента, с различными ультразвуковыми характеристиками и возможной онкоцитарной цитологией.
• Онкоцитарная цитология: аспирационный материал, богатый онкоцитарными клетками и соответствующий онкоцитарной неоплазии или онкоцитарному фолликулярному поражению, без возможности достоверно отличить аденому от карциномы.
• Диагностическая и лечебная операция: лобэктомия или более обширное вмешательство в зависимости от размера, клинического риска, двустороннего поражения, подозрения на инвазию или метастазы.
• Гистологическое подтверждение: выявление инвазии капсулы, сосудистой инвазии, метастазов в лимфатические узлы или отдалённых метастазов в онкоцитарной фолликулярной неоплазии.
• Прогностическая оценка: определение выраженной сосудистой инвазии, макроскопической инвазии, состояния краёв резекции, метастазов, некроза, митозов и возможной высокозлокачественной трансформации.

Молекулярные исследования могут быть полезны при неопределённых узлах, однако их эффективность при онкоцитарных поражениях следует интерпретировать осторожно. Некоторые молекулярные классификаторы могут повышать или снижать вероятность злокачественности, но наличие митохондриальных мутаций, хромосомных нарушений или ядерных мутаций не доказывает автоматически гистологическую инвазию. При распространённых, метастатических или рефрактерных к радиоактивному йоду формах молекулярное профилирование становится более значимым, поскольку может выявлять прогностические изменения, мутации промотора TERT, изменения TP53, редкие слияния генов или терапевтические мишени. Клиническая ценность молекулярного профиля определяется тем, может ли он изменить лечебное решение.

Дифференциальная диагностика включает онкоцитарную аденому, хронический тиреоидит с онкоцитарной метаплазией, гиперпластический онкоцитарный узел, онкоцитарную папиллярную карциному, обычную фолликулярную карциному с онкоцитарными участками, высокозлокачественную карциному щитовидной железы, низкодифференцированную карциному, медуллярную карциному с эозинофильной цитоплазмой, оксифильные опухоли паращитовидных желёз и внутритиреоидные метастазы. Иммуногистохимия может подтверждать фолликулярное тиреоидное происхождение по экспрессии тиреоглобулина, PAX8 и TTF-1, тогда как кальцитонин указывает на медуллярную карциному, а паратиреоидный гормон на происхождение из паращитовидной железы. Однако различие между онкоцитарной аденомой и карциномой по-прежнему определяется состоянием капсулы и сосудов.

Обследования второго уровня показаны при крупной, инвазивной, ангиоинвазивной или метастатической опухоли, а также при подозрительных послеоперационных маркерах. КТ шеи и грудной клетки оценивает местное распространение, средостение и лёгочные метастазы; МРТ полезна при инфильтрации мягких тканей, позвоночника, спинного и головного мозга; сцинтиграфия с радиоактивным йодом оценивает способность накапливать йод; ФДГ-ПЭТ особенно полезна при повышенном тиреоглобулине, отрицательной сцинтиграфии или подозрении на дедифференцированное заболевание. Выбор визуализации должен соответствовать конкретному клиническому вопросу о локализации опухоли, её распространённости или прогрессировании.

Для анатомического стадирования онкоцитарной карциномы щитовидной железы используется восьмая редакция системы Американского объединённого комитета по раку (AJCC), применяемая к дифференцированным карциномам щитовидной железы, происходящим из фолликулярных клеток. Однако стадирование AJCC само по себе не полностью отражает клинический риск, поскольку поведение опухоли также зависит от сосудистой инвазии, экстракапсулярного распространения, краёв резекции, способности накапливать радиоактивный йод, метастазов и возможной высокозлокачественной трансформации. Поэтому необходимо различать три уровня: категорию TNM, стадию AJCC и стратификацию риска персистенции или рецидива. При онкоцитарной карциноме особое значение имеет ангиоинвазия.

Категория T описывает размер и местное распространение первичной опухоли. Размер опухоли имеет значение, но не заменяет гистологическую оценку капсулы и сосудов. Небольшая опухоль с сосудистой инвазией может иметь иной риск, чем более крупная, но хорошо ограниченная и полностью удалённая опухоль. Категория T должна быть указана явно:

Категория T при онкоцитарной карциноме щитовидной железы

• TX: первичная опухоль не может быть оценена.
• T0: признаки первичной опухоли в щитовидной железе отсутствуют.
• T1: опухоль не более 2 см в наибольшем измерении, ограниченная щитовидной железой; T1a, если размер не превышает 1 см, T1b, если размер превышает 1 см, но не превышает 2 см.
• T2: опухоль более 2 см, но не более 4 см, ограниченная щитовидной железой.
• T3a: опухоль более 4 см, ограниченная щитовидной железой.
• T3b: опухоль любого размера с макроскопическим экстратиреоидным распространением, ограниченным подподъязычными мышцами.
• T4a: опухоль любого размера с макроскопической инвазией подкожных мягких тканей, гортани, трахеи, пищевода или возвратного гортанного нерва.
• T4b: опухоль любого размера с инвазией предпозвоночной фасции или охватом сонной артерии либо сосудов средостения.

Категория N описывает поражение регионарных лимфатических узлов. При онкоцитарной карциноме метастазы в лимфатические узлы менее типичны, чем при папиллярной карциноме, но возможны и должны быть документированы. Наличие метастатических лимфатических узлов повышает риск локорегионарной персистенции и может указывать на более агрессивное заболевание. Категория N определяется следующим образом:

Категория N при онкоцитарной карциноме щитовидной железы

• NX: регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены.
• N0: регионарные метастазы в лимфатические узлы отсутствуют.
• N1a: метастазы в лимфатические узлы центрального отдела шеи, то есть уровней VI и VII.
• N1b: метастазы в ипсилатеральные, контралатеральные или двусторонние латеральные шейные лимфатические узлы либо в заглоточные лимфатические узлы.

Категория M имеет центральное значение, поскольку онкоцитарная карцинома может распространяться гематогенно в лёгкие и кости. Наличие отдалённых метастазов изменяет стадию и определяет выбор визуализации, радиоактивного йода, лучевой терапии, локальной хирургии, ФДГ-ПЭТ и системного лечения. Категория M должна указываться всегда:

Категория M при онкоцитарной карциноме щитовидной железы

• M0: документированные отдалённые метастазы отсутствуют.
• M1: имеются отдалённые метастазы.

После определения T, N и M стадия AJCC устанавливается с учётом возраста, порог составляет 55 лет. У пациентов младше 55 лет стадирование AJCC прежде всего различает отсутствие или наличие отдалённых метастазов. Это не означает, что местная инвазия, ангиоинвазия или поражение лимфатических узлов не имеют значения для лечения и наблюдения, а лишь отражает упрощённую структуру системы AJCC для прогнозирования специфической смертности. Стадирование AJCC у пациентов младше 55 лет выглядит следующим образом:

Стадирование AJCC у пациентов младше 55 лет

• Стадия I: любое распространение первичной опухоли (любая T), любое состояние лимфатических узлов (любая N), отсутствие отдалённых метастазов (M0).
• Стадия II: любое распространение первичной опухоли (любая T), любое состояние лимфатических узлов (любая N), наличие отдалённых метастазов (M1).

У пациентов в возрасте 55 лет и старше стадирование AJCC является более детализированным, поскольку размер, макроскопическая инвазия, поражение лимфатических узлов и отдалённые метастазы имеют большее прогностическое значение. При онкоцитарной карциноме эта система должна дополняться патологической оценкой сосудистой инвазии и ответа на радиоактивный йод. Для пациентов в возрасте не менее 55 лет стадирование AJCC выглядит следующим образом:

Стадирование AJCC у пациентов в возрасте не менее 55 лет

• Стадия I: опухоль до 4 см, ограниченная щитовидной железой (T1 или T2), отсутствие документированных метастазов в лимфатические узлы или невозможность их оценки (N0 или NX), отсутствие отдалённых метастазов (M0).
• Стадия II: опухоль до 4 см, ограниченная щитовидной железой, с регионарными метастазами в лимфатические узлы (T1 или T2, N1), либо опухоль более 4 см, ограниченная щитовидной железой или с макроскопическим распространением только на подподъязычные мышцы (T3a или T3b), любое состояние лимфатических узлов (любая N), отсутствие отдалённых метастазов (M0).
• Стадия III: опухоль с макроскопической инвазией подкожных тканей, гортани, трахеи, пищевода или возвратного гортанного нерва (T4a), любое состояние лимфатических узлов (любая N), отсутствие отдалённых метастазов (M0).
• Стадия IVA: опухоль с инвазией предпозвоночной фасции или охватом сонной артерии либо сосудов средостения (T4b), любое состояние лимфатических узлов (любая N), отсутствие отдалённых метастазов (M0).
• Стадия IVB: любое распространение первичной опухоли (любая T), любое состояние лимфатических узлов (любая N), наличие отдалённых метастазов (M1).

Стратификация риска рецидива учитывает биологические и терапевтические переменные, не полностью отражённые в стадии AJCC. При онкоцитарной карциноме особое значение имеют сосудистая инвазия, её распространённость, полнота резекции, отдалённые метастазы, способность накапливать йод, некроз, митотическая активность и высокозлокачественная трансформация. Стратификацию риска можно представить следующим образом:

Клинический риск при онкоцитарной карциноме щитовидной железы

• Низкий риск: полностью удалённая интратиреоидная опухоль без отдалённых метастазов, макроскопической инвазии, некроза или высокозлокачественных признаков, с отсутствующей или минимальной инвазией капсулы и без значимой ангиоинвазии.
• Промежуточный риск: опухоль с ограниченной сосудистой инвазией, значительным размером, микроскопическим экстратиреоидным распространением, документированными регионарными лимфатическими узлами или гистологическими признаками, повышающими вероятность персистенции или рецидива.
• Высокий риск: широко инвазивная опухоль, выраженная ангиоинвазия, макроскопическая инвазия, положительные края резекции, которые невозможно устранить, отдалённые метастазы, заболевание без накопления йода, послеоперационный тиреоглобулин, указывающий на персистенцию, или высокозлокачественная трансформация.

Первоначальная стратификация риска должна обновляться в процессе наблюдения. После операции, возможной терапии радиоактивным йодом и первых контрольных обследований ответ может классифицироваться как отличный, неопределённый, неполный биохимический или неполный структурный. При онкоцитарной карциноме неполный биохимический ответ требует особого внимания, поскольку заболевание может плохо накапливать йод и требовать КТ, МРТ или ФДГ-ПЭТ. Динамическая стратификация позволяет уменьшить интенсивность лечения у пациентов, действительно свободных от заболевания, и усилить наблюдение или терапию при персистирующей или прогрессирующей опухоли.

Лечение часто начинается с диагностической и лечебной операции по поводу неопределённой онкоцитарной неоплазии. Лобэктомия может быть оптимальным первым вмешательством при онкоцитарных узлах без предоперационных признаков инвазии, метастазов или двустороннего поражения, поскольку позволяет установить окончательный гистологический диагноз и может быть достаточной при минимально инвазивных опухолях низкого риска. После получения окончательного заключения необходимость завершающей тиреоидэктомии зависит от размера, сосудистой инвазии, макроскопической инвазии, состояния краёв резекции, метастазов, двустороннего поражения и необходимости применения радиоактивного йода или более чувствительного биохимического наблюдения. Хирургическое лечение должно определяться гистологическим риском, а не только термином «онкоцитарный».

Тотальная тиреоидэктомия обычно показана или настоятельно рассматривается при широко инвазивных формах, крупных опухолях, выраженной ангиоинвазии, местно-распространённом заболевании, отдалённых метастазах, положительных краях резекции или планируемом лечении радиоактивным йодом. Её преимуществами являются удаление всей ткани щитовидной железы, облегчение интерпретации тиреоглобулина и возможность радиометаболического лечения при йоднакапливающей опухоли. Риски включают повышение вероятности гипопаратиреоза, повреждения возвратного гортанного нерва и пожизненной зависимости от заместительной терапии. Тотальная тиреоидэктомия является инструментом онкологического контроля, а не автоматическим этапом лечения каждой онкоцитарной неоплазии.

Диссекция лимфатических узлов должна носить лечебный характер. Онкоцитарная карцинома может метастазировать в лимфатические узлы, однако лимфогенное распространение не является её преобладающим паттерном. Клинически или ультразвуково подозрительные лимфатические узлы должны быть обследованы, а при подтверждении метастазов требуется компартментальная диссекция соответствующего уровня. Систематическая профилактическая диссекция при отсутствии подозрительных лимфатических узлов не оправдана при низком риске, поскольку увеличивает заболеваемость без доказанной пользы. Хирургия лимфатических узлов должна быть направлена на документированное заболевание, а не на общий страх рецидива.

Радиоактивный йод в форме йода-131 играет селективную роль. Некоторые онкоцитарные карциномы накапливают йод и могут отвечать на радиометаболическое лечение, особенно при остаточной опухоли, промежуточном или высоком риске либо йоднакапливающих метастазах. Однако по сравнению с другими дифференцированными карциномами щитовидной железы онкоцитарная карцинома чаще характеризуется сниженной йодонакопительной способностью или рефрактерностью к радиоактивному йоду. Показания должны быть индивидуализированы с учётом гистологического риска, послеоперационного тиреоглобулина, сцинтиграфии, анатомической визуализации и вероятности пользы. Радиометаболическое лечение обосновано при наличии йоднакапливающего заболевания или риска, достаточного для проведения абляции либо адъювантной терапии.

Левотироксин применяется для заместительной терапии после тотальной тиреоидэктомии и для регулирования уровня ТТГ у пациентов группы риска. Степень супрессии должна соответствовать риску: более выраженная при персистирующем заболевании или высоком риске, умеренная при промежуточном риске и менее агрессивная у пациентов низкого риска с отличным ответом. Необоснованная хроническая супрессия повышает риск фибрилляции предсердий, тахикардии, потери костной массы и ухудшения сердечно-сосудистого состояния. При онкоцитарной карциноме целевой уровень ТТГ должен учитывать онкологический риск, возраст, состояние костей, сердца и ответ на лечение.

Метастатическое заболевание требует мультимодального подхода. Йоднакапливающие лёгочные метастазы могут лечиться радиоактивным йодом, тогда как йоднегативные или прогрессирующие очаги требуют радиологического наблюдения, ФДГ-ПЭТ, локального лечения или системной терапии. Костные метастазы могут потребовать ортопедического или нейрохирургического вмешательства, дистанционной лучевой терапии, стабилизации, вертебропластики, термической абляции, эмболизации и обезболивания. Цель лечения костного метастаза заключается не только в уменьшении опухолевой массы, но и в профилактике перелома, компрессии спинного мозга и утраты функции.

При прогрессирующем заболевании, рефрактерном к радиоактивному йоду, рассматривается системная терапия. Антиангиогенные мультикиназные ингибиторы, такие как ленватиниб и сорафениб, являются валидированными вариантами при местно-распространённых или метастатических дифференцированных карциномах щитовидной железы, которые прогрессируют и не отвечают на радиоактивный йод. При наличии терапевтически значимых молекулярных изменений, например слияний neurotrophic tyrosine receptor kinase (NTRK) или изменений rearranged during transfection (RET), могут применяться селективные ингибиторы при соответствующих показаниях. Системную терапию не следует начинать при стабильных бессимптомных очагах, она показана при документированном прогрессировании, симптомах, анатомической угрозе или клинически значимой опухолевой нагрузке.

Прогноз значительно варьирует. Минимально инвазивные формы, полностью удалённые, без значимой ангиоинвазии и метастазов, могут иметь благоприятное течение. Широко инвазивные, выраженно ангиоинвазивные, метастатические, йоднегативные, ФДГ-позитивные формы или опухоли с неблагоприятными мутациями характеризуются более высоким риском рецидива, прогрессирования и специфической смертности. Пожилой возраст, большой размер опухоли, положительные края резекции, костные метастазы, высокозлокачественная трансформация и рефрактерность к радиоактивному йоду ухудшают исход. Онкоцитарную карциному следует рассматривать как заболевание со стратифицированным прогнозом, а не как простую фолликулярную карциному «с крупными клетками».

Наблюдение зависит от первоначального хирургического вмешательства и гистологического риска. После тотальной тиреоидэктомии тиреоглобулин является основным биохимическим маркером, однако его необходимо интерпретировать совместно с антителами к тиреоглобулину, уровнем ТТГ, используемым лабораторным методом, возможной остаточной тканью щитовидной железы и данными визуализации. После лобэктомии тиреоглобулин менее специфичен, поскольку сохранённая доля физиологически вырабатывает тиреоглобулин. При онкоцитарной карциноме прогрессирующее повышение тиреоглобулина требует поиска шейного, лёгочного, костного или йоднегативного заболевания.

Ультразвуковое исследование шеи оценивает ложе щитовидной железы, сохранённую долю и центральные и латеральные лимфатические узлы. Оно полезно для выявления местного или лимфогенного рецидива, но недостаточно у пациентов с высоким риском гематогенного распространения. При выраженной ангиоинвазии, метастазах, повышении тиреоглобулина или отрицательной сцинтиграфии следует рассматривать КТ грудной клетки, прицельную МРТ, визуализацию костей и ФДГ-ПЭТ. Наблюдение должно соответствовать пути распространения онкоцитарной карциномы, который может быть системным даже при отсутствии шейной лимфаденопатии.

Сцинтиграфия с радиоактивным йодом сохраняет значение при йоднакапливающем заболевании или при планировании радиометаболического лечения. Однако ФДГ-ПЭТ особенно важна при онкоцитарной карциноме, поскольку многие очаги обладают высокой метаболической активностью и сниженной способностью накапливать йод. Сочетание повышенного тиреоглобулина, отрицательной радиойодной сцинтиграфии и положительной ФДГ-ПЭТ указывает на дедифференцированное или рефрактерное к радиоактивному йоду заболевание. Так называемый метаболический феномен flip-flop, то есть снижение накопления йода при увеличении гликолитической активности, имеет прогностическое и терапевтическое значение.

Ответ на лечение классифицируется как отличный, неопределённый, неполный биохимический или неполный структурный. Отличный ответ позволяет уменьшить интенсивность контроля и супрессии ТТГ. Неполный биохимический ответ требует последовательной оценки динамики и соответствующей визуализации. Неполный структурный ответ должен оцениваться с учётом локализации, роста, симптомов, накопления йода и ФДГ-активности. При онкоцитарной карциноме структурные данные имеют решающее значение, поскольку нестабильный костный очаг, прогрессирующий лёгочный метастаз или инфильтративный шейный рецидив требуют различных решений. Структурный ответ определяет лечение в большей степени, чем единичное значение маркера.

Наблюдение должно быть длительным у пациентов с сосудистой инвазией, широко инвазивными опухолями, метастазами или рефрактерным к радиоактивному йоду заболеванием. Рецидивы могут возникать спустя продолжительное время и иногда в нешeйных локализациях. У пациентов с полностью удалённой минимально инвазивной опухолью наблюдение может быть менее интенсивным, чтобы избежать повторных обследований без реального влияния на лечение. Качественное наблюдение заключается в соответствии контроля и визуализации остаточному риску, с предотвращением как диагностических задержек, так и гипердиагностики.

Наиболее характерным онкологическим осложнением является отдалённое метастазирование. Сосудистая инвазия позволяет опухолевым клеткам распространяться гематогенно в лёгкие, кости и реже в головной мозг, печень или другие органы. Лёгочные метастазы могут протекать бессимптомно или вызывать кашель, одышку и прогрессирующее нарушение дыхания. Костные метастазы могут приводить к боли, патологическим переломам, компрессии спинного мозга, неврологическому дефициту и гиперкальциемии при распространённом заболевании. Гематогенное метастазирование является осложнением, наиболее существенно влияющим на прогноз и планирование лечения.

Локорегионарный рецидив может поражать ложе щитовидной железы, мягкие ткани шеи или лимфатические узлы. При широко инвазивных опухолях рецидив может вовлекать трахею, пищевод, возвратный гортанный нерв или крупные сосуды, усложняя повторные операции и местное лечение. Дисфония может быть следствием опухолевой инвазии или хирургического повреждения; дисфагия и одышка могут указывать на компримирующее образование или инфильтрацию дыхательных и пищеварительных путей. Утрата локального контроля в области шеи может существенно ухудшать качество жизни даже при отсутствии непосредственной угрозы со стороны системного заболевания.

Рефрактерность к радиоактивному йоду является особенно важным биологическим осложнением. Когда опухолевые клетки снижают захват или органификацию йода, лечение йодом-131 теряет эффективность. Заболевание может становиться видимым при ФДГ-ПЭТ, прогрессировать несмотря на радиометаболическую терапию или требовать системного лечения. Рефрактерность не всегда означает необходимость немедленного лечения, поскольку некоторые очаги остаются стабильными, но становится клинически значимой при сочетании с прогрессированием, симптомами или критической локализацией. Реальное осложнение заключается в сочетании утраты накопления йода и опухолевого роста.

К хирургическим осложнениям относятся временный или постоянный гипопаратиреоз, гипокальциемия, повреждение возвратного или верхнего гортанного нерва, компримирующая гематома шеи, инфекция, серома, патологическое рубцевание и лимфорея после латеральной шейной диссекции. Хронический гипопаратиреоз может вызывать парестезии, судороги, тетанию, нефрокальциноз или необходимость постоянного лечения кальцием и активным витамином D. Повреждение возвратного нерва может приводить к стойкой дисфонии, голосовой утомляемости и риску аспирации. Хирургическая заболеваемость требует соотносить объём вмешательства с реальным риском.

Радиоактивный йод может вызывать сиалоаденит, ксеростомию, изменение вкуса, тошноту, боль в области шеи, нарушение функции слёзных желёз, токсическое воздействие на костный мозг при высоких суммарных дозах, временное снижение фертильности и небольшое повышение риска вторичных новообразований в отдельных клинических ситуациях. При онкоцитарной карциноме, для которой вероятность сниженного накопления йода может быть выше, особенно важно избегать повторных курсов без доказанной пользы. Радиоактивный йод следует применять при наличии ожидаемой пользы, а не автоматически после каждого диагноза онкоцитарной карциномы.

Хроническая супрессия ТТГ левотироксином может вызывать ятрогенный субклинический тиреотоксикоз, сердцебиение, фибрилляцию предсердий, потерю костной массы, переломы и ухудшение существующих сердечно-сосудистых заболеваний. У пациентов с персистирующим заболеванием или высоким риском более выраженная супрессия может быть оправдана; у пациентов без признаков заболевания или с низким риском такая же интенсивность может стать вредной. Осложнение возникает, если эндокринная терапия не корректируется с учётом динамического ответа.

Частым организационным осложнением является избыточное лечение неопределённых онкоцитарных неоплазий. Многие онкоцитарные узлы не являются карциномами, а некоторые минимально инвазивные карциномы имеют благоприятное течение после адекватной операции. С другой стороны, недооценка ангиоинвазивной или широко инвазивной онкоцитарной карциномы может привести к невыявленным метастазам, недостаточному наблюдению и задержке лечения. Правильное ведение требует баланса между онкологической осторожностью и ограничением ятрогении, с обязательным использованием полноценного гистологического исследования, прицельной визуализации и динамической переоценки.