Фолликулярная карцинома щитовидной железы

Фолликулярная карцинома щитовидной железы представляет собой злокачественное эпителиальное новообразование, происходящее из фолликулярных клеток щитовидной железы, характеризующееся преимущественно фолликулярной архитектурой и гистологическим диагнозом, основанным на выявлении инвазии капсулы и/или сосудистой инвазии. В отличие от папиллярной карциномы, она не определяется типичными для папиллярной карциномы ядерными изменениями и в большинстве случаев не характеризуется первоначальным лимфогенным распространением в шейные лимфатические узлы. Ее клиническая сущность определяется именно этим различием: цитологически фолликулярная карцинома может быть сходна с фолликулярной аденомой, однако становится карциномой, когда прорастает опухолевую капсулу или инвазирует кровеносные сосуды, приобретая способность к гематогенному распространению в легкие и кости.

Это вторая по частоте дифференцированная карцинома щитовидной железы после папиллярной карциномы, причем ее заболеваемость варьирует в зависимости от возраста, пола, потребления йода, гистологических диагностических критериев и географического распределения. Она чаще встречается у взрослых и пожилых людей по сравнению с классической папиллярной карциномой, преобладает у женщин и относительно чаще выявляется в регионах с дефицитом йода или при длительно существующем узловом зобе. Прогноз крайне неоднороден: минимально инвазивные формы, ограниченные капсулой, часто имеют превосходное течение, тогда как формы с обширной ангиоинвазией, широко инвазивные или метастатические формы требуют более агрессивного лечения и длительного наблюдения. Центральная клиническая задача состоит в том, чтобы отличить неопределенное фолликулярное образование от истинной карциномы и после подтверждения злокачественности определить значение сосудистой инвазии, местного распространения и отдаленных метастазов.

Фолликулярная карцинома развивается из фолликулярного эпителия щитовидной железы, то есть из того же клеточного компартмента, который продуцирует тиреоглобулин, захватывает йод и участвует в синтезе тироксина (T4) и трийодтиронина (T3). Такое происхождение относит ее к дифференцированным карциномам щитовидной железы, однако ее определение не совпадает с определением папиллярной карциномы. При фолликулярной карциноме клетки формируют фолликулы, микрофолликулы, трабекулы или солидные структуры с различным количеством коллоида, не имея диагностических ядерных признаков папиллярной карциномы. Разграничивающим критерием является не только цитологическая атипия, а доказательство того, что опухоль преодолела собственную капсулу или проникла в капсулярные либо экстракапсулярные венозные сосуды. Следовательно, диагноз основывается на гистологической инвазивности, а не исключительно на цитологической картине.

Эта особенность объясняет, почему тонкоигольная аспирационная биопсия щитовидной железы, несмотря на ее ключевое значение на начальном этапе диагностики, не позволяет достоверно отличить фолликулярную аденому от фолликулярной карциномы. Оба образования могут характеризоваться фолликулярной клеточностью, микрофолликулярными структурами, малым количеством коллоида и клеточной монотонностью. Однако цитологический материал не позволяет непрерывно оценить всю капсулу и сосуды. Цитологическое заключение может указывать на «фолликулярную неоплазию» или «подозрение на фолликулярную неоплазию», но термин «карцинома» требует исследования хирургически удаленного узла с тщательным отбором образцов капсулы. Это ограничение имеет решающее значение для диагностики заболеваний щитовидной железы, поскольку не позволяет рассматривать каждый неопределенный фолликулярный узел как подтвержденную карциному.

Современная классификация выделяет минимально инвазивные, инкапсулированные ангиоинвазивные и широко инвазивные формы. При минимально инвазивной фолликулярной карциноме инфильтрация ограничена и может представлять собой инвазию капсулы при отсутствии или минимальной сосудистой инвазии. При инкапсулированной ангиоинвазивной фолликулярной карциноме опухоль сохраняет экспансивный характер роста и распознаваемую капсулу, но прорастает кровеносные сосуды; риск увеличивается с ростом числа очагов сосудистой инвазии. При широко инвазивной фолликулярной карциноме опухоль диффузно инфильтрирует паренхиму щитовидной железы и окружающие ткани с утратой четкой капсулярной границы. Разделение этих категорий имеет клиническое значение, поскольку прогноз в гораздо большей степени зависит от выраженной ангиоинвазии и обширной инфильтрации, чем от самого факта минимального прорастания капсулы.

Фолликулярную карциному нельзя смешивать с фолликулярным вариантом папиллярной карциномы. Фолликулярный вариант папиллярной карциномы обладает фолликулярной архитектурой, но имеет характерные для папиллярной карциномы ядра; истинная фолликулярная карцинома, напротив, не имеет таких ядерных изменений в качестве основного диагностического критерия. Это различие принципиально важно, поскольку данные новообразования имеют несовпадающие молекулярные профили, пути распространения и стратегии клинического ведения. Аналогичным образом неинвазивная фолликулярная опухоль щитовидной железы с ядерными признаками папиллярного типа (noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features, NIFTP) не должна включаться в группу инвазивных фолликулярных карцином, поскольку при ней отсутствует инвазия капсулы или сосудов и она характеризуется крайне индолентным биологическим поведением. Правильное установление диагностических границ защищает от гипердиагностики и избыточного лечения.

Онкоцитарную карциному, исторически называемую карциномой из клеток Гюртле, следует рассматривать отдельно. Она может разделять с фолликулярной карциномой необходимость доказательства капсулярной или сосудистой инвазии, однако в настоящее время считается самостоятельной категорией в связи с онкоцитарной цитологией, митохондриальной биологией, молекулярным профилем и клиническим поведением. Фолликулярная неоплазия с единичными участками онкоцитарных клеток не становится автоматически онкоцитарной карциномой; аналогично онкоцитарную карциному нельзя приравнивать к обычной фолликулярной карциноме только потому, что она прорастает капсулу или сосуды. Правильная классификация требует оценки преобладающего клеточного компонента, характера инвазии и общего профиля фолликулярной неоплазии.

Патоморфолог должен указать размер опухоли, состояние капсулы, число и локализацию очагов сосудистой инвазии, степень инвазии капсулы, состояние краев резекции, возможное экстратиреоидное распространение, некроз, митотическую активность, широко инвазивный характер роста, поражение лимфатических узлов, если они исследовались, и наличие метастазов. Сосудистую инвазию необходимо отличать от артефактов ретракции или механического переноса клеток, поскольку гипердиагностика способна превратить опухоль низкого риска в заболевание, кажущееся более агрессивным. Качество отбора образцов хирургического материала является не технической деталью, а неотъемлемой частью диагностики. При фолликулярной карциноме гистологическое заключение непосредственно определяет необходимость завершающей операции, показания к терапии радиоактивным йодом и интенсивность последующего наблюдения.

У большинства пациентов с фолликулярной карциномой невозможно установить единственную причину заболевания. Канцерогенез является результатом накопления генетических и микроокруженческих изменений, которые превращают фолликулярную пролиферацию в автономное новообразование, способное прорастать капсулу и сосуды. К наиболее значимым эпидемиологическим факторам относятся старший взрослый возраст, женский пол, проживание в регионах с недостаточным потреблением йода, длительно существующий узловой зоб и наличие фолликулярных узлов в анамнезе. Воздействие ионизирующего излучения повышает общий риск дифференцированных опухолей щитовидной железы, однако классическая связь выражена сильнее для папиллярной, чем для фолликулярной карциномы. Наиболее типичным фоном для фолликулярной карциномы является клональная фолликулярная пролиферация, приобретающая способность к инвазии.

Дефицит йода изменяет физиологию щитовидной железы, поскольку уменьшает доступность субстрата, необходимого для синтеза гормонов, усиливает стимуляцию тиреотропным гормоном (ТТГ) и способствует развитию зоба, узлообразованию и фолликулярной гиперплазии. Ткань, в течение многих лет подвергающаяся пролиферативной стимуляции и узловому ремоделированию, имеет больше возможностей для клонального отбора, функциональной автономии и накопления генетических изменений. Это не означает, что любой зоб превращается в карциному или что дефицит йода является достаточной прямой причиной. Однако он создает биологическую среду, в которой фолликулярные неоплазии встречаются относительно чаще. Связь между тиреотропной стимуляцией, ростом узлов и опухолевой трансформацией следует понимать как повышение вероятности, а не как обязательную последовательность.

На молекулярном уровне фолликулярная карцинома часто относится к группе опухолей типа «RAS-like». Мутации neuroblastoma RAS viral oncogene homolog (NRAS), Harvey rat sarcoma viral oncogene homolog (HRAS) или Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) активируют пролиферативные и антиапоптотические сигнальные пути с участием mitogen-activated protein kinase (MAPK) и phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT). В отличие от классической папиллярной карциномы, в которой часто доминируют события типа BRAF-like, фолликулярная карцинома нередко сохраняет фолликулярную архитектуру, тиреоидную дифференцировку и первоначально экспансивный характер роста. Мутация RAS сама по себе не доказывает злокачественность, поскольку может обнаруживаться также в аденомах и пограничных образованиях, но указывает на молекулярную программу, характерную для фолликулярных неоплазий.

Другим характерным изменением является слияние paired box gene 8/peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PAX8::PPARG). PAX8 представляет собой транскрипционный фактор, необходимый для дифференцировки щитовидной железы, тогда как PPARG регулирует адипогенные, метаболические и дифференцировочные программы; слияние нарушает транскрипционный контроль и способствует неопластическому росту фолликулярных клеток. Изменения сигнального пути PI3K/AKT, включая нарушения phosphatase and tensin homolog (PTEN), могут способствовать прогрессированию, особенно при сочетании с дополнительными молекулярными событиями. Таким образом, канцерогенез фолликулярной карциномы в меньшей степени определяется одним универсальным драйвером и в большей степени связан с сетью сигналов, поддерживающих клональную экспансию, выживание клеток и инвазивность.

Мутации промотора telomerase reverse transcriptase (TERT) имеют особое прогностическое значение, если выявляются в инвазивных или метастатических фолликулярных опухолях. Активация теломеразы обеспечивает поддержание длины теломер, продолжительную репликативную способность и отбор более агрессивных клонов. Изменения eukaryotic translation initiation factor 1A X-linked (EIF1AX), DICER1 ribonuclease III (DICER1), isocitrate dehydrogenase (IDH), tumor protein p53 (TP53) и других генов также могут встречаться в отдельных подгруппах или при прогрессировании в сторону низкодифференцированных форм. Наличие TERT, особенно в сочетании с другими событиями прогрессирования, должно рассматриваться как признак более высокого биологического риска по сравнению с минимально инвазивной карциномой без неблагоприятных маркеров.

Переход фолликулярной аденомы в фолликулярную карциному не всегда может быть доказан как линейная последовательность у каждого пациента, однако наиболее правдоподобная биологическая модель предполагает, что некоторые первоначально инкапсулированные фолликулярные неоплазии приобретают способность преодолевать капсулу и проникать в сосуды. Инвазия капсулы указывает на преодоление местного анатомического барьера; сосудистая инвазия свидетельствует о прямом доступе к венозному кровотоку и объясняет склонность к гематогенному метастазированию. Таким образом, ангиоинвазия является патофизиологическим связующим звеном между гистологией и клиническим поведением: когда опухоль проникает в сосуды, риск системной диссеминации становится биологически реальным.

Дедифференцировка встречается реже, но имеет важное клиническое значение. Некоторые фолликулярные карциномы накапливают изменения, снижающие экспрессию тиреоглобулина, thyroid peroxidase (TPO), sodium iodide symporter (NIS) и других тиреоидспецифических генов, постепенно утрачивая способность захватывать йод. Это явление снижает эффективность терапии радиоактивным йодом и может сопровождаться более быстрым ростом, некрозом, повышенной митотической активностью и трансформацией в низкодифференцированную или анапластическую карциному. Утрата тиреоидной дифференцировки представляет собой не просто морфологическое изменение, а функциональную трансформацию, влияющую на прогноз и терапевтические возможности.

Фолликулярная карцинома часто растет в виде солитарного, инкапсулированного или внешне хорошо отграниченного узла, который при ультразвуковом и цитологическом исследовании иногда невозможно отличить от фолликулярной аденомы. Такой упорядоченный внешний вид может вводить в заблуждение, поскольку злокачественное поведение необязательно связано с неровными ультразвуковыми контурами или микрокальцинатами, а определяется гистологической способностью преодолевать капсулу или проникать в сосуды. Поэтому округлый, солидный, изоэхогенный или слегка гипоэхогенный узел может скрывать фолликулярную карциному. Клиническая оценка должна учитывать ограничения морфологических признаков, когда основным биологическим механизмом является капсулярно-сосудистая инвазия.

Наиболее характерный путь распространения является гематогенным. Инвазия капсулярных или перитуморальных венозных сосудов позволяет опухолевым клеткам проникать в системный кровоток, легкие и скелет. Это отличает фолликулярную карциному от папиллярной карциномы, при которой метастазы в шейные лимфатические узлы встречаются значительно чаще. При фолликулярной карциноме лимфатические узлы также могут поражаться, однако лимфогенное метастазирование менее типично и при его наличии необходимо тщательно пересмотреть гистологический тип, исключить низкодифференцированный компонент, фолликулярный вариант папиллярной карциномы или другой диагноз. Основным отличительным признаком остается гематогенная диссеминация.

Метастазы в легких могут проявляться одиночными или множественными узлами, диффузной микронодулярной картиной или прогрессирующими образованиями, не накапливающими йод. При сохранении дифференцировки и функционального NIS они могут отвечать на терапию радиоактивным йодом; при утрате способности к накоплению йода необходимы радиологическое наблюдение, локальные методы лечения или системная терапия в зависимости от темпов роста и симптоматики. Костные метастазы часто имеют остеолитический характер и могут поражать позвонки, таз, ребра, бедренную кость, череп и другие отделы скелета, вызывая боль, патологические переломы, компрессию спинного мозга или неврологический дефицит. Поражение костей имеет существенное значение, поскольку локальный контроль костного метастаза может потребовать лучевой терапии, хирургического вмешательства, ортопедической стабилизации, эмболизации или абляции.

Местная экстратиреоидная инвазия менее характерна для минимально инвазивных форм, но может наблюдаться при широко инвазивных опухолях. Опухоль способна инфильтрировать перитиреоидные мягкие ткани, мышцы, трахею, пищевод, возвратный гортанный нерв или сосудистые структуры, вызывая дисфонию, дисфагию, кашель, кровохарканье, одышку или фиксацию образования шеи. Макроскопическая инвазия изменяет как стадию, так и хирургическую стратегию, поскольку требует более сложных резекций и мультидисциплинарной оценки. Экстратиреоидная инвазия должна быть точно документирована с разграничением хирургической спаянности, минимального микроскопического распространения и истинной макроскопической инфильтрации.

Фолликулярная карцинома может расти медленно в течение многих лет, особенно при инкапсулированных формах с минимальной инвазией, либо быстро прогрессировать при выраженной ангиоинвазии, наличии отдаленных метастазов или утрате дифференцировки. Такая вариабельность объясняет, почему одного размера узла недостаточно: небольшая, но ангиоинвазивная опухоль может метастазировать, тогда как крупная опухоль только с ограниченной инвазией капсулы может иметь благоприятное течение. Поэтому оценка инвазивной биологии фолликулярной карциномы должна учитывать размер, гистологические признаки, поражение сосудов, края резекции, метастазы и ответ на радиоактивный йод.

Наиболее частым проявлением является солитарный узел щитовидной железы или доминирующий узел в составе многоузлового зоба, нередко выявленный при пальпации, ультразвуковом исследовании или визуализации шеи, выполненной по другим причинам. Пациент обычно находится в состоянии эутиреоза, поскольку фолликулярная карцинома редко продуцирует гормоны в количестве, достаточном для развития клинического тиреотоксикоза; однако она может сосуществовать с автономными узлами, многоузловым зобом или функциональными нарушениями, не связанными непосредственно с опухолью. При сборе анамнеза следует оценить длительность существования узла, прогрессирующий рост, наличие зоба, дефицита йода, облучения области шеи, семейного анамнеза, дисфонии, дисфагии, одышки, боли в костях, переломов, стойкого кашля и снижения массы тела. Наличие скелетной боли у пациента с неопределенным фолликулярным узлом должно заставить предположить метастатическое заболевание, даже если симптомы со стороны шеи минимальны.

При осмотре щитовидной железы может определяться узел повышенной плотности, смещающийся при глотании и обычно безболезненный. Фиксация к глубоким тканям, быстрый рост, дисфония, смещение трахеи или появление компрессионных симптомов указывают на возможную местную инвазию или другую агрессивную патологию и требуют ускоренного обследования. Шейные лимфатические узлы необходимо пальпировать во всех случаях, однако их отсутствие при фолликулярной карциноме менее успокаивает, чем при папиллярной карциноме, поскольку системная диссеминация может происходить по венозным сосудам без явной лимфаденопатии. Поэтому физикальное обследование должно сочетать оценку области шеи с поиском признаков отдаленных метастазов.

Метастатические проявления могут предшествовать диагностике опухоли щитовидной железы. Остеолитическое поражение позвонка, патологический перелом, опухолевидное образование черепа, боль в области таза, компрессия спинного мозга или легочные узлы могут стать первым признаком скрытой фолликулярной карциномы. В подобных случаях диагноз может быть установлен на основании биопсии метастатического очага, положительной иммуногистохимической реакции на тиреоглобулин, thyroid transcription factor 1 (TTF-1) или paired box gene 8 (PAX8) с последующим выявлением опухоли щитовидной железы. Дебют с первичного проявления метастазами встречается реже, чем диагностика по узлу, но является клинически характерным для гематогенного профиля заболевания.

У пожилых пациентов фолликулярная карцинома с большей вероятностью может быть широко инвазивной, сопровождаться отдаленными метастазами или сочетаться с заболеваниями, осложняющими хирургическое лечение и терапию радиоактивным йодом. У молодых пациентов минимально инвазивные формы часто имеют превосходный прогноз, однако наличие выраженной сосудистой инвазии или метастазов полностью изменяет клиническую картину. Женский пол повышает частоту выявления заболевания, но не заменяет анатомические и гистологические прогностические факторы. Клиническая оценка не должна основываться на упрощенных выводах: возраст, пол и размер помогают оценить риск, но ангиоинвазия остается одним из главных факторов биологического поведения.

Симптомы гипертиреоза или гипотиреоза не являются типичными проявлениями самого новообразования и должны интерпретироваться отдельно. Подавленный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) указывает на функциональную автономию одного или нескольких узлов и требует проведения сцинтиграфии, поскольку вероятность злокачественности горячего узла ниже, чем нефункционирующего; это не исключает риск полностью, но изменяет последовательность диагностических действий. Повышенный ТТГ может отражать сопутствующий хронический тиреоидит или недостаточность функции щитовидной железы. Функциональное состояние железы определяет эндокринный контекст, тогда как онкологический диагноз фолликулярного новообразования остается связанным с морфологией и инвазией.

Диагностический процесс начинается со сбора анамнеза, физикального обследования, определения уровня ТТГ и ультразвукового исследования щитовидной железы и шеи. Ультразвуковое исследование позволяет оценить размеры, структуру, эхогенность, контуры, периферический ободок, васкуляризацию, возможное экстратиреоидное распространение и лимфатические узлы. У фолликулярных узлов ультразвуковой профиль может быть менее специфичным, чем при папиллярной карциноме: могут встречаться микрокальцинаты, неровные контуры и вертикальная ориентация, однако многие фолликулярные карциномы выглядят как солидные, хорошо отграниченные, изоэхогенные или слегка гипоэхогенные узлы. Основные задачи ультразвукового исследования заключаются в определении показаний к тонкоигольной аспирационной биопсии, картировании щитовидной железы и выявлении возможных признаков экстратиреоидного заболевания.

Если уровень ТТГ подавлен, сцинтиграфия щитовидной железы часто предшествует тонкоигольной аспирационной биопсии доминирующего узла, поскольку позволяет выявить гиперфункционирующие, изофункционирующие или гипофункционирующие узлы. Большинство фолликулярных карцином являются нефункционирующими, однако сосуществование с узловой автономией возможно, особенно при многоузловом зобе. Если уровень ТТГ нормальный или повышенный, показания к ультразвуково-контролируемой тонкоигольной аспирационной биопсии определяются размером узла и ультразвуковым риском. Согласно The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (TBSRTC), цитологический результат может соответствовать атипии неопределенного значения, фолликулярной неоплазии или подозрению на фолликулярную неоплазию, подозрению на злокачественность или, реже, злокачественному процессу. Принципиально важно, что категория фолликулярная неоплазия не равнозначна достоверному диагнозу фолликулярной карциномы.

Тонкоигольная аспирационная биопсия описывает клетки, но не позволяет надежно оценить всю капсулу и сосуды. Поэтому достоверная предоперационная диагностика фолликулярной карциномы обычно невозможна, если у опухоли еще не выявлены документированные метастазы или явная макроскопическая инвазия. Трепанобиопсия в отдельных случаях может предоставить больше сведений о тканевой архитектуре, чем цитология, но систематически не решает проблему капсулярно-сосудистой инвазии. Срочное интраоперационное гистологическое исследование также имеет ограниченную ценность при фолликулярных узлах, поскольку инвазия может быть очаговой и требовать обширного отбора материала. Окончательный диагноз требует гистологического исследования удаленного узла.

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и подходу международных рекомендаций, для диагностики фолликулярной карциномы необходимо доказать наличие инвазивной фолликулярной неоплазии щитовидной железы без диагностических ядерных признаков папиллярной карциномы. Логическая последовательность постановки диагноза должна разграничивать предоперационное подозрение, гистологическое подтверждение и послеоперационную прогностическую стратификацию:

Диагностика фолликулярной карциномы

• Клинико-ультразвуковое подозрение: солидный или доминирующий узел щитовидной железы, часто с неопределенной фолликулярной цитологией, оцениваемый с учетом ТТГ, ультразвуковой картины и факторов риска.
• Фолликулярная цитология: результат тонкоигольной аспирационной биопсии, соответствующий фолликулярному образованию, атипии или фолликулярной неоплазии, без возможности достоверно доказать капсулярную или сосудистую инвазию.
• Диагностическая и лечебная операция: лобэктомия или вмешательство, объем которого соответствует уровню риска и позволяет получить хирургический материал для оценки капсулы и сосудов.
• Гистологическое подтверждение: выявление инвазии капсулы и/или сосудов в фолликулярной неоплазии без ядерных критериев папиллярной карциномы.
• Определение прогноза: классификация как минимально инвазивной, инкапсулированной ангиоинвазивной или широко инвазивной формы с оценкой краев резекции, экстратиреоидного распространения, метастазов и выраженной сосудистой инвазии.

Дифференциальная диагностика включает фолликулярную аденому, гиперпластический узел при многоузловом зобе, фолликулярную опухоль неопределенного злокачественного потенциала, NIFTP, фолликулярный вариант папиллярной карциномы, онкоцитарную карциному, низкодифференцированную карциному, медуллярную карциному с редкой фолликулярной архитектурой, внутритиреоидные метастазы и образования паращитовидных желез. Иммуногистохимическое исследование может быть полезно в сложных случаях: тиреоглобулин, TTF-1 и PAX8 подтверждают фолликулярное тиреоидное происхождение, тогда как кальцитонин указывает на медуллярную карциному, а паратгормон на ткань паращитовидной железы. Однако ни один иммуногистохимический маркер не заменяет выявление инвазии, когда необходимо отличить фолликулярную аденому от фолликулярной карциномы.

Молекулярные исследования могут быть полезны при цитологически неопределенных узлах, однако их нельзя интерпретировать как абсолютное доказательство фолликулярной карциномы. Мутации RAS, слияние PAX8::PPARG, изменения DICER1, EIF1AX и другие события могут повышать или изменять вероятность неоплазии, но сами по себе не доказывают капсулярную или сосудистую инвазию. При уже диагностированных опухолях, особенно метастатических или рефрактерных к радиоактивному йоду формах, молекулярное профилирование приобретает большее значение, поскольку позволяет выявить прогностические изменения или терапевтические мишени. Значение молекулярного тестирования зависит от клинической задачи: оценки предоперационного риска или выбора расширенной терапии прогрессирующего заболевания.

Дополнительные исследования выбираются с учетом анатомического риска. Компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) шеи и средостения показаны при подозрении на экстратиреоидную инвазию, загрудинное образование, поражение трахеи, пищевода или сосудов. КТ грудной клетки используется для выявления легочных метастазов при высоком риске или повышенном уровне тиреоглобулина. Исследование костей, прицельная МРТ или позитронно-эмиссионная томография с фтордезоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ) применяются при болях в костях, повышенном тиреоглобулине и отрицательной сцинтиграфии, распространенном заболевании или подозрении на дедифференцировку. Обследования должны быть направлены на выявление клинически значимого распространения, а не на создание каскада случайных находок.

При фолликулярной карциноме щитовидной железы необходимо разграничивать анатомическое стадирование, риск смертности и риск персистенции или рецидива. Восьмое издание системы American Joint Committee on Cancer (AJCC) использует классификацию tumor-node-metastasis (TNM) и предназначено прежде всего для оценки специфической выживаемости. Стратификация American Thyroid Association (ATA), напротив, учитывает такие факторы, как ангиоинвазия, макроскопическая инвазия, полнота резекции, отдаленные метастазы и ответ на лечение. При фолликулярной карциноме это различие особенно важно, поскольку внешне локализованная опухоль может иметь разный риск в зависимости от выраженности сосудистой инвазии.

Категория T описывает размер и местное распространение первичной опухоли. При фолликулярной карциноме размер имеет значение, но не заменяет гистологическую оценку капсулярно-сосудистой инвазии. Анатомическая классификация должна быть указана однозначно, поскольку она влияет на прогноз, показания к завершающей операции, применение радиоактивного йода и последующее наблюдение. Категория T определяется следующим образом:

Категория T при фолликулярной карциноме щитовидной железы

• TX: первичная опухоль не может быть оценена.
• T0: отсутствуют признаки первичной опухоли в щитовидной железе.
• T1: опухоль не более 2 см в наибольшем измерении, ограниченная щитовидной железой; T1a, если размер не превышает 1 см, T1b, если размер более 1 см, но не более 2 см.
• T2: опухоль более 2 см, но не более 4 см, ограниченная щитовидной железой.
• T3a: опухоль более 4 см, ограниченная щитовидной железой.
• T3b: опухоль любого размера с макроскопическим экстратиреоидным распространением, ограниченным подподъязычными мышцами.
• T4a: опухоль любого размера с макроскопическим прорастанием подкожных мягких тканей, гортани, трахеи, пищевода или возвратного гортанного нерва.
• T4b: опухоль любого размера с прорастанием предпозвоночной фасции или охватом сонной артерии либо сосудов средостения.

Категория N описывает поражение регионарных лимфатических узлов. При фолликулярной карциноме метастазы в лимфатические узлы встречаются реже, чем при папиллярной карциноме, однако при наличии они должны быть выявлены и документированы. Метастатическое поражение лимфатических узлов может указывать на более распространенное заболевание, неблагоприятный биологический компонент или необходимость пересмотра дифференциального диагноза с фолликулярным вариантом папиллярной карциномы. Категория N определяется следующим образом:

Категория N при фолликулярной карциноме щитовидной железы

• NX: регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены.
• N0: регионарные лимфатические метастазы отсутствуют.
• N1a: метастазы в лимфатических узлах центрального компартмента шеи, соответствующих уровням VI и VII.
• N1b: метастазы в ипсилатеральных, контралатеральных или двусторонних латеральных шейных лимфатических узлах либо в заглоточных лимфатических узлах.

Категория M имеет решающее значение при фолликулярной карциноме, поскольку гематогенное распространение в легкие и кости является одной из наиболее характерных клинических особенностей. Наличие отдаленных метастазов изменяет стадию, прогноз и терапевтический подход, особенно если очаги не накапливают радиоактивный йод или прогрессируют со временем. Категория M всегда должна быть указана:

Категория M при фолликулярной карциноме щитовидной железы

• M0: документированные отдаленные метастазы отсутствуют.
• M1: имеются отдаленные метастазы.

После определения T, N и M стадия AJCC устанавливается с учетом возраста пациента, при этом пороговым значением является 55 лет. У пациентов моложе 55 лет система разграничивает только отсутствие и наличие отдаленных метастазов, поскольку специфическая смертность обычно остается низкой при M0. Это не означает, что сосудистая инвазия, размер или хирургическое лечение не имеют значения; однако для стадирования AJCC в данной возрастной группе основным прогностическим фактором является M1:

Стадирование AJCC у пациентов моложе 55 лет

• Стадия I: любая распространенность первичной опухоли (любая T), любой статус лимфатических узлов (любая N), отсутствие отдаленных метастазов (M0).
• Стадия II: любая распространенность первичной опухоли (любая T), любой статус лимфатических узлов (любая N), наличие отдаленных метастазов (M1).

У пациентов в возрасте 55 лет и старше стадирование AJCC более детализировано, поскольку размер, макроскопическая инвазия, поражение лимфатических узлов и отдаленные метастазы сильнее влияют на специфическую выживаемость. Классификация должна быть указана без двусмысленности, поскольку опухоль, ограниченная щитовидной железой, заболевание с поражением регионарных лимфатических узлов и заболевание с костными метастазами имеют разное клиническое значение. У пациентов в возрасте не менее 55 лет стадирование AJCC выглядит следующим образом:

Стадирование AJCC у пациентов в возрасте не менее 55 лет

• Стадия I: опухоль до 4 см, ограниченная щитовидной железой (T1 или T2), отсутствие документированных метастазов в лимфатических узлах или невозможность их оценки (N0 или NX), отсутствие отдаленных метастазов (M0).
• Стадия II: опухоль до 4 см, ограниченная щитовидной железой, с метастазами в регионарных лимфатических узлах (T1 или T2, N1), либо опухоль более 4 см, ограниченная щитовидной железой или имеющая макроскопическое распространение только на подподъязычные мышцы (T3a или T3b), любой статус лимфатических узлов (любая N), отсутствие отдаленных метастазов (M0).
• Стадия III: опухоль с макроскопическим прорастанием подкожных мягких тканей, гортани, трахеи, пищевода или возвратного гортанного нерва (T4a), любой статус лимфатических узлов (любая N), отсутствие отдаленных метастазов (M0).
• Стадия IVA: опухоль с прорастанием предпозвоночной фасции или охватом сонной артерии либо сосудов средостения (T4b), любой статус лимфатических узлов (любая N), отсутствие отдаленных метастазов (M0).
• Стадия IVB: любая распространенность первичной опухоли (любая T), любой статус лимфатических узлов (любая N), наличие отдаленных метастазов (M1).

Стратификация ATA по риску рецидива дополняет сведения, которые стадирование AJCC описывает недостаточно. При фолликулярной карциноме наиболее важной характеристикой является степень сосудистой инвазии, поскольку доступ к кровеносным сосудам служит анатомической предпосылкой гематогенного метастазирования. Минимально инвазивная форма только с инвазией капсулы имеет совершенно иной риск по сравнению с инкапсулированной карциномой с выраженной ангиоинвазией или широко инвазивной формой. Поэтому стратификация ATA должна проводиться после полного гистологического исследования:

Риск ATA при фолликулярной карциноме щитовидной железы

• Низкий риск: полностью удаленная интратиреоидная опухоль без отдаленных метастазов, макроскопической инвазии, агрессивной гистологии и значимой ангиоинвазии, при отсутствии или минимальной инвазии капсулы.
• Промежуточный риск: опухоль с ограниченной сосудистой инвазией, микроскопическим экстратиреоидным распространением, размерами или гистологическими особенностями, увеличивающими вероятность персистенции или рецидива, но без макроскопической остаточной опухоли и документированных отдаленных метастазов.
• Высокий риск: широко инвазивная опухоль, выраженная ангиоинвазия, макроскопическая инвазия, неполная резекция, отдаленные метастазы, послеоперационный тиреоглобулин, соответствующий персистирующему заболеванию, или остаточные структурные очаги.

В дальнейшем исходная стратификация корректируется на основании ответа на лечение. После операции, возможной терапии радиоактивным йодом и мониторинга тиреоглобулина, антител к тиреоглобулину и данных визуализации пациент может быть отнесен к категории превосходного ответа, неопределенного ответа, неполного биохимического ответа или неполного структурного ответа. Такая переоценка особенно важна при фолликулярной карциноме, поскольку метастазы в легких или костях могут появляться спустя длительное время, тогда как многие минимально инвазивные формы остаются излеченными после адекватной операции. Динамическая стратификация риска предотвращает как недостаточное лечение ангиоинвазивных форм, так и чрезмерную терапию заболеваний очень низкого риска.

Лечение фолликулярной карциномы часто начинается с хирургического вмешательства, выполненного по поводу неопределенного фолликулярного узла. У многих пациентов первым этапом является диагностическая и лечебная лобэктомия, поскольку она позволяет удалить узел, исследовать капсулу и сосуды и определить, является ли образование аденомой, пограничной опухолью или карциномой. Если гистологическое исследование выявляет полностью удаленную минимально инвазивную карциному без значимой ангиоинвазии и других неблагоприятных факторов, лобэктомии может быть достаточно. При выраженной ангиоинвазии, крупной опухоли, положительных краях резекции, экстратиреоидном распространении, двустороннем заболевании, метастазах или необходимости более чувствительного наблюдения по тиреоглобулину рассматривается завершающая тотальная тиреоидэктомия. Объем операции должен определяться гистологическим риском.

Тотальная тиреоидэктомия показана или настоятельно рассматривается при широко инвазивных формах, опухолях с выраженной сосудистой инвазией, крупных новообразованиях промежуточного или высокого риска, местно-распространенном заболевании, отдаленных метастазах и в случаях, когда планируется терапия радиоактивным йодом. Целью является удаление всей ткани щитовидной железы, облегчение радиометаболической терапии, повышение информативности тиреоглобулина и снижение риска остаточной опухоли. Однако объем хирургического вмешательства должен сопоставляться с риском гипопаратиреоза, повреждения возвратного гортанного нерва и необходимости пожизненной заместительной терапии. Тотальная тиреоидэктомия не должна автоматически выполняться при каждой минимально инвазивной микрокарциноме, но становится оправданной, когда этого требует биологический профиль.

Профилактическая лимфодиссекция не играет такой же роли, как при некоторых формах папиллярной карциномы, поскольку фолликулярная карцинома чаще распространяется гематогенно и реже метастазирует в шейные лимфатические узлы. Однако клинически или ультразвуково подозрительные лимфатические узлы необходимо исследовать и при подтверждении метастазов выполнять лечебную диссекцию пораженного компартмента. Центральная или латеральная диссекция при отсутствии признаков поражения лимфатических узлов не оправдана при фолликулярных карциномах низкого риска, поскольку увеличивает заболеваемость без доказанной пользы. Хирургическое вмешательство на лимфатических узлах должно оставаться лечебным и основываться на клинических, ультразвуковых, цитологических или интраоперационных данных.

Радиоактивный йод-131 применяется избирательно. Он имеет строгие показания при йоднакапливающих метастазах, формах высокого риска, широко инвазивных опухолях, выраженной ангиоинвазии и в случаях, когда абляция остаточной ткани улучшает стадирование, лечение или наблюдение. Его можно не применять при минимально инвазивных, интратиреоидных, полностью удаленных карциномах без неблагоприятных факторов. Фолликулярная карцинома часто сохраняет дифференцировку и способность накапливать йод, однако это не гарантировано, особенно при дедифференцированных или прогрессирующих метастатических формах. Польза радиоактивного йода зависит от наличия йоднакапливающей опухолевой ткани и соотношения между онкологическим риском и токсичностью.

Терапия левотироксином необходима после тотальной тиреоидэктомии и может потребоваться после лобэктомии, если остаточная функция щитовидной железы недостаточна. У пациентов промежуточного или высокого риска левотироксин также используется для снижения ТТГ, поскольку ТТГ может стимулировать рост и выживание остаточных дифференцированных тиреоидных клеток. Степень супрессии должна соответствовать риску: быть более выраженной при персистирующем заболевании или высоком риске, умеренной при промежуточном риске и менее агрессивной у пациентов низкого риска с превосходным ответом. Чрезмерная супрессия может вызвать фибрилляцию предсердий, потерю костной массы, тахикардию и ухудшение сердечно-сосудистого состояния. Целевой уровень ТТГ должен подбираться индивидуально с учетом риска, возраста, состояния сердца, костной ткани и ответа на лечение.

При метастатическом заболевании необходимо сочетать системную терапию и локальные методы лечения. Йоднакапливающие легочные метастазы могут отвечать на радиоактивный йод, особенно при микронодулярном характере и у молодых пациентов. Костные метастазы часто требуют мультимодального подхода, включающего хирургическое вмешательство, наружную лучевую терапию, стабилизацию, вертебропластику, термическую абляцию, эмболизацию или радиометаболическую терапию при наличии накопления йода. Приоритетными задачами являются профилактика переломов, компрессии спинного мозга, неконтролируемой боли и утраты функции. Лечение костного поражения нельзя основывать только на радиоактивном йоде при наличии непосредственных механических рисков.

При рефрактерном к радиоактивному йоду, прогрессирующем и клинически значимом заболевании рассматривается системная терапия. Антиангиогенные мультикиназные ингибиторы, в частности ленватиниб и сорафениб, продемонстрировали увеличение выживаемости без прогрессирования при дифференцированных карциномах щитовидной железы, рефрактерных к радиоактивному йоду. При наличии редких терапевтически значимых изменений, таких как слияния neurotrophic tyrosine receptor kinase (NTRK) или изменения rearranged during transfection (RET), по показаниям могут использоваться селективные ингибиторы. Системную терапию не следует начинать только из-за наличия стабильного метастаза: необходимы радиологическое прогрессирование, симптомы, анатомический риск или значительная опухолевая нагрузка. Решение должно учитывать прогрессирование, токсичность, сопутствующие заболевания и клиническую цель.

Прогноз зависит от возраста, размера опухоли, полноты резекции, сосудистой инвазии, экстратиреоидного распространения, отдаленных метастазов, накопления йода и гистологической дифференцировки. Минимально инвазивные формы только с инвазией капсулы имеют превосходную выживаемость и низкий риск рецидива; инкапсулированные формы с выраженной ангиоинвазией и широко инвазивные формы характеризуются более высоким риском метастазов и специфической смертности. Костные метастазы, отсутствие накопления йода, мутации TERT, быстрое прогрессирование или низкодифференцированная трансформация ухудшают прогноз. Поэтому фолликулярную карциному нельзя считать однозначно благоприятной или однозначно агрессивной: это заболевание со стратифицированным прогнозом.

Наблюдение зависит от объема операции и уровня риска. После тотальной тиреоидэктомии сывороточный тиреоглобулин является основным маркером персистенции или рецидива при условии его интерпретации совместно с антителами к тиреоглобулину, уровнем ТТГ, используемым аналитическим методом и количеством остаточной тиреоидной ткани. После лобэктомии тиреоглобулин менее специфичен, поскольку оставшаяся доля физиологически продуцирует тиреоглобулин; в этом случае особенно важна динамика показателя в сочетании с ультразвуковой и клинической картиной. При фолликулярной карциноме прогрессирующее повышение тиреоглобулина должно стать основанием для поиска легочного, костного или местного поражения даже при отсутствии изменений в области шеи.

Ультразвуковое исследование шеи сохраняет значение для оценки ложа щитовидной железы, оставшейся доли после лобэктомии, лимфатических узлов и местных рецидивов. Однако при фолликулярной карциноме наблюдение не может ограничиваться областью шеи, поскольку системный рецидив может предшествовать лимфогенной форме или полностью заменять ее. У пациентов высокого риска, при выраженной ангиоинвазии, повышенном тиреоглобулине или известных метастазах в зависимости от профиля заболевания следует использовать КТ грудной клетки, исследование костей, прицельную МРТ, сцинтиграфию с радиоактивным йодом или ФДГ-ПЭТ. Наблюдение должно быть направлено на выявление гематогенного рецидива, а не только узлов в области шеи.

Сцинтиграфия всего тела с радиоактивным йодом полезна при подозрении на йоднакапливающее заболевание или после радиометаболической терапии. Очаг, накапливающий йод, может быть подвергнут терапии йодом-131, если ожидаемая польза превышает риски; растущий очаг, не накапливающий йод, должен оцениваться с помощью КТ, МРТ или ФДГ-ПЭТ. ФДГ-ПЭТ особенно информативна при повышенном тиреоглобулине и отрицательной сцинтиграфии с йодом, поскольку утрата йоднакопления часто сочетается с более интенсивным метаболизмом глюкозы и меньшей степенью дифференцировки. Такое расхождение между тиреоглобулином и сцинтиграфией является важным клиническим признаком.

Ответ на лечение классифицируется как превосходный, неопределенный, неполный биохимический или неполный структурный. Превосходный ответ после адекватного лечения позволяет уменьшить интенсивность наблюдения и степень супрессии ТТГ. Неполный биохимический ответ требует анализа динамики, исключения влияния антител и проведения прицельной визуализации. Неполный структурный ответ требует оценки конкретной локализации: нестабильный костный метастаз лечится иначе, чем небольшие стабильные легочные узлы. Структурный ответ в большей степени определяет реальные лечебные действия, чем отдельное числовое значение тиреоглобулина.

Наблюдение должно быть длительным, поскольку фолликулярная карцинома может рецидивировать поздно, особенно при ангиоинвазивных или метастатических формах. Продолжительность и интенсивность контроля не должны быть одинаковыми для всех пациентов: полностью удаленная минимально инвазивная карцинома может требовать менее обременительного наблюдения, тогда как карцинома с выраженной сосудистой инвазией или метастазами нуждается в длительном контроле. Риск позднего рецидива не оправдывает постоянную диагностическую тревогу при низком риске, но требует непрерывного наблюдения у пациентов с инвазивным профилем.

Наиболее характерным онкологическим осложнением фолликулярной карциномы является отдаленное метастазирование. Механизм связан с сосудистой инвазией: после проникновения опухолевых клонов в венозные сосуды они могут достигать легких и скелета. Метастазы в легких могут оставаться бессимптомными или вызывать кашель, одышку, снижение дыхательной функции и радиологическое прогрессирование. Костные метастазы вызывают боль, патологические переломы, компрессию спинного мозга, неврологический дефицит и при распространенном процессе гиперкальциемию. Таким образом, гематогенное метастазирование является осложнением, наиболее отчетливо отличающим фолликулярную карциному от классической папиллярной карциномы.

Персистирующее или рецидивирующее местное заболевание может возникать при неполной резекции, положительных краях, широко инвазивной опухоли или экстратиреоидном распространении. Рецидив в ложе щитовидной железы может поражать трахею, пищевод, мышцы, возвратный гортанный нерв или сосудистые структуры, затрудняя повторные операции и локальные методы лечения. Опухоль, прорастающая возвратный гортанный нерв, вызывает дисфонию, голосовую утомляемость и риск аспирации; инфильтрация трахеи или пищевода может приводить к одышке, кровохарканью или дисфагии. Утрата местного контроля реже встречается при минимальных формах, но имеет большое значение при широко инвазивных опухолях.

Дедифференцировка и рефрактерность к радиоактивному йоду являются биологическими осложнениями. При снижении экспрессии NIS и тиреоидспецифических генов йод-131 становится менее эффективным или полностью неэффективным. Заболевание может прогрессировать, несмотря на радиометаболическую терапию, требуя локальных методов, наружной лучевой терапии или системного лечения. Рефрактерность особенно проблематична в сочетании с радиологическим прогрессированием, симптомами, костными метастазами или очагами, представляющими анатомический риск. Истинное осложнение заключается не только в отсутствии накопления йода, а в сочетании резистентности к радиоактивному йоду с клинически значимым ростом.

К хирургическим осложнениям относятся временная или постоянная гипокальциемия вследствие гипопаратиреоза, повреждение возвратного гортанного нерва, повреждение верхнего гортанного нерва, компрессионная гематома шеи, серома, инфекция, патологическое рубцевание и необходимость гормональной заместительной терапии. Риск возрастает при обширных операциях, повторных вмешательствах, лимфодиссекциях и инвазивных опухолях. Хронический гипопаратиреоз может вызывать парестезии, судороги, тетанию, обусловленный лечением нефролитиаз и снижение качества жизни; повреждение возвратного нерва может нарушать голос и глотание. Хирургическая заболеваемость требует избегать ненужных тотальных тиреоидэктомий при минимально инвазивных опухолях очень низкого риска.

Радиоактивный йод может вызывать сиалоаденит, ксеростомию, нарушения вкуса, тошноту, боль в области шеи, дисфункцию слезных желез, временное снижение фертильности, токсическое воздействие на костный мозг при высоких дозах и небольшое повышение риска вторичных злокачественных новообразований в отдельных ситуациях. При диффузных легочных метастазах повторные дозы требуют внимания к риску легочной токсичности. Эти эффекты не являются противопоказанием к радиоактивному йоду при заболевании высокого риска или йоднакапливающем метастатическом процессе, но делают неправильным его неизбирательное применение. Лечение должно быть соразмерно ожидаемой пользе при йоднакапливающем заболевании.

Хроническая супрессия ТТГ может приводить к ятрогенному субклиническому тиреотоксикозу, фибрилляции предсердий, тахикардии, ухудшению стенокардии, снижению костной массы и повышению риска переломов, особенно у женщин в постменопаузе и пожилых пациентов. При персистирующем заболевании онкологическая польза может оправдывать более выраженную супрессию; у излеченных пациентов низкого риска такая же интенсивность может стать вредной. Осложнение возникает при непересмотренной супрессии после достижения превосходного ответа или снижения риска.

Наконец, существует диагностическое осложнение, связанное с избыточным лечением неопределенных фолликулярных образований. Поскольку многие фолликулярные цитологические заключения не соответствуют карциноме, автоматическое выполнение тотальной тиреоидэктомии при каждом неопределенном результате подвергает пациента ненужным рискам. Напротив, недооценка ангиоинвазивной фолликулярной карциномы может отсрочить завершающую операцию, терапию радиоактивным йодом или поиск метастазов. Правильное ведение должно сохранять баланс между онкологической осторожностью и ограничением ятрогении, используя первичную операцию, окончательное гистологическое исследование и стратификацию риска как последовательные этапы.